التفاهم تدمير خلية بيتا المتمتعة بالحكم الذاتي (أ) علامة تشخيصية

ما هي خلايا بيتا؟

وتقيم خلايا بيتا في أكراس لانغيرانس، وتتكون مجموعات من خلايا الغدد الصماء مبعثرة في جميع أنحاء البنكرياس، وفي حين أن أفضل ما يعرف عن وظيفة الحرق الأولي التي تستهلكها الأغذية - الجزء الخاص بالمحيطات، الذي لا يشمل سوى 1-2 في المائة من العضو، ينظم الأيض من خلال الهرمونات، فإن خلايا البيتا هي أكثر خلايا الغدد برودة 60 في المائة.

إنتاج الأنسولين وسرهم

(أ) إنسولين هو هرمون من البلازميد يتألف من سلسلتين (ألف وباء) مستخرجتين من سلائف ما قبل التلقيح، وفي داخل الخلايا البيرنزية، يتم حزم البرونسيين إلى غرانيوم سرية، حيث يتحول إلى سلاسل من الفول السوداني وCpeptide، وعندما يكون الجليد محسوساً عن طريق جهاز نقل GLUT2، وخلاياً من الكبريت

Beta Cell Mass and Homeostasis

وفي زنزانات صحية للبالغين، يحافظ على كتلة الخياطة بالبيتا بالتوازن بين التلقيم، والنيوجين (الشكل من خلايا البرجين)، والسكري (الوفاة في الخلايا البرمجية)، ويمكن أيضا أن تعوض الخلايا التشخيصية عن زيادة الطلب على النسيان أثناء الحمل أو السمنة عن طريق التوسع في العدد والمهمة، غير أن الهجوم على السيارات يعطل هذا التوازن.

مقارنة بالنوع 2 من السكري

ومن المهم موازنة الدمار المسيّر من غير المحصّن مع الفشل الوظيفي في خلايا الخياطة الذي يُشاهد في الفئة 2 من مرض السكري، وفي T2D، كثيرا ما تُخفّض الكتلة الخلوية البيتا، ولكن عن طريق الإجهاد الأيضي والتشوه الرئوي بدلا من التعرض لهجوم من العيون، وتغيب عن ذلك، وتهيمن المقاومة على الصورة، وهذا التمييز يرتكز على الدور الحاسم لاختبار الجسم الآلي في تصنيف مرض السكري.

The Autoimmune Process: How the Body Attacks It themselves

إن تدمير خلايا البيتا الآلية عملية معقدة ومتعددة العوامل تبدأ عادة قبل سنوات من التشخيص، ويقودها انهيار في التسامح المناعي، مما يؤدي إلى تجنيد وتشغيل خلايا مناعة ذاتية النشاط تستهدف تحديداً مضادات الصواريخ.

التحلل الوراثي

(أ) عوامل الخطر الوراثي الأقوى في منطقة معاداة اللوكتيكيين، ولا سيما المادة 3 من القانون الإنساني الدولي (HLA-DQ2) و(HLADR4) المجازفة في المستقبل، وهي: (FLT)

المثلثات البيئية

(ب) احتمال حدوث زيادة في مخاطر الإصابة بالفيروسات الوراثية (مثل فيروس كوكساكي B)، والعوامل الغذائية المبكرة (حليب البقر، الغلوتين)، ونقص الفيتامين دال، وتكوين الخلايا المجهرية، في حين أن الاختلالات غير واضحة

الآليات الخلوية والمنهجية

ويشمل الهجوم على السيارات كلا من نظم المناعة المتأصلة والمكيفة، والخلايا الددرية والمكروفات في عملية العقدة اللمفاوية البنكية، والهيدروجينات الحالية إلى خلايا الساذجة، مما يؤدي إلى ما يلي:

• CD4+ helper T cells] that secrete pro-inflammatory cytokines such as interferon —- - Gambia and tumor necrosis factor Alpha, promoting cytotoxic responses.
• CD8+ cytotoxic T cells] that directly kill beta cells after recognizing peptides presented by HLA class I molecules on the beta cell surface. These cells dominate the insulitic infiltrate.
• B cells] that produce autoantibodies and can also act as antigen —presenting cells, amplifying T cell responses. Their role is confirmed by the partial success of rituximab, an antiCD-20 B cell ple antibody.
• Regulatory T cells (Tregs)] whose function or number is often defective in T1D, failing to suppress the autoimmune response. Treg —based therapies are under investigation.

وهذه الخلايا المناعية تتسلل إلى حالة الجزر التي تسمى نسيج النسيج ] - حيث يمكن أن يؤدي إطلاق السيتوكينات، والبرفور، والجمجمجم إلى خلية بيتا من السود والزرق، وهذه العملية مدمرة وتدريجية، وإن كانت قد تحدث في موجات من الهجوم وإعادة الانبعاث.

علامات تدمير خلية بيتا المتمتعة بالحكم الذاتي

لأن عملية المناعة الذاتية تترك أثرا جزائيا، يمكن اكتشاف عدة علامات قبل ظهور الجليسيوميا بوقت طويل، وهذه تستخدم كأدوات تشخيصية وتنبؤية.

Islet Autoantibodies

والآفات الآلية هي أكثر العلامات التي تم تحديدها واستخدامها على نطاق واسع، وهي تظهر قبل مرور أشهر على بدء العمل السريري وتستمر من خلال التشخيص، والأهداف الرئيسية هي:

• ]Glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) antibodies] - present in 60-80% of new‐onset T1D patients. They are the most consistently measured autoantibody and are used in the GAD65 — Alum vaccine trials.
• Insulinoma — Togetherted antigen —2 (IA —2) antibodies] — found in about 60-70% of cases; more common in younger onset.
• Zinc transporter 8 (ZnT8) antibodies - identified in 60-80% of patients; especially useful in younger children and sometimes the first to appear.
• Islet cell antibodies (ICA)] - a traditional but less specific immunofluorescence assay detecting multiple targets. ICA —positivity was the original screening tool.

:: عدد الأشخاص الذين لديهم اثنتان أو أكثر من آباد الأيتام الذين يواجهون خطر الإصابة بالمرض، حيث يشكلون نسبة 80 في المائة من خطر تطوير مادة T1D السريرية في غضون 10-15 سنة، ويتيح الرصد المائي للأشعة فوق البنفسجية للتشخيصات المسبقة - 1D: المرحلة 1 (التكوينات الفوقية، المعيارية) المرحلة 2 (الدرجة الثانية من العمرانية)

العلامات الوراثية

وكما لوحظ، يمكن أن يحدد متغيرات جينات الهليوكولوجي وغير الهجينية الأفراد المعرضين لخطر مرتفع، وفي حين أن العلامات الجينية وحدها لا تُظهر تشخيصاً للوحدة الذاتية الجارية، فإنها تستخدم في البحث والفرز لاختيار النوايا الشديدة الخطورة والأسر التي يمكن رصدها، فإن الجمع بين الـ (HLADR3/DR4) بالإضافة إلى تاريخ الأسرة يوفر استراتيجية قوية للتخصيب في برامج الكشف المبكر.

Immune Cell —Based Markers

ومن بين النُهج الحديثة الأخرى التي تهدف إلى الكشف مباشرة عن خلايا التمرين ذات التفاعل الآلي، حيث يمكن أن يُحدد كمياً باستخدام ميغاهيدروك الميثان أو خلايا مدمجة مدمجة محددة من نوع GAD65+T في الدم، وهذه الاستجابات القائمة على أساس الترسبات، غالباً ما تكون مقترنة بحالة الجسم الآلي ونشاط مرض، غير أنها تتطلب تقنياً وليس روتيناً في الممارسة السريرية.

التصوير والمعالم الوظيفية

ويظل التصوير غير الشامل لمجموعات الخلايا البيتا تحدياً، إذ إن رسم خرائط انبعاثات البوليترونية باستخدام أجهزة الاستخلاص المزودة بعلامات لاسلكية(4) (تستهدف أجهزة الاستلام بالأشعة GLP - 1) يمكن أن يتصور خلايا ال بيتا، ولكن التحليل والتقدير الكمي لا يزالان يتطوران.

المعالم الحيوية الناشئة

وتشمل علامات النوافذ في مجال التنمية تعميم عمليات الناموسيات البالغة الصغر التي تعكس ضغط خلايا الخيوط، والطردات التي تحمل بروتينات خلايا بيتا، وتوقيعات ميثيل الحمض النووي، مثلاً، يمكن اكتشاف الحمض النووي غير المثيل (INS ) في الدم بعد وفاة خلية بيتا، مما يتيح إجراء اختبار مباشر للدمار المستمر.

التشخيص والتطبيقات التشخيصية

وقد أدى اكتشاف السيارات المزروعة إلى تحويل قدرتنا على تشخيص الـ T1D قبل ظهور الأعراض، إلى برامج فحص واسعة النطاق، مثل TrialNet ] في الولايات المتحدة و]Fr1da في ألمانيا، وهي الآن تختبر الأقارب المعرضين للخطر بل الأهداف العامة.

• تحديد مراحل ما قبل العملية من مادة T1D (1 و 2) للتدخل المبكر.
• الوقاية من الاضطرابات النفسية عند التشخيص.
• إتاحة الفرص لإجراء التجارب السريرية في العلاجات الوقائية.
• :: توعية الأسر بشأن الرصد والإدارة.

وبالنسبة للمرضى الذين يقدمون بـ فرط النسيج، فإن قياس المؤتمتات (على الأقل GAD65، و IA-2, و ZnT8) جزء من عملية التشخيص، إذ أن وجود واحد أو أكثر من الأبطال الأيتام يؤكد وجود إيثانومون أو أكثر، ويميز T1D عن النوع 2 من الديابيك، أو مرض السكري اللاحق في البالغين، أو أشكال العلاج الأحادي.

وقد توصي الرابطة الأمريكية لسكري السكري، والجمعية الدولية لطب الأطفال وداء المراهقة، ومنظمة الصحة العالمية جميعا بإجراء اختبارات للأعضاء التناسلية في الأفراد الذين شُوهِلوا حديثاً والذين يشتبه في أنهم مصابون بمرض السكري، ولا سيما الأطفال والبالغون غير البغيضين، والذين لهم تاريخ عائلي، كما أن العثور على العديد من السمات الآلية في التشخيص يشير إلى احتمال أكبر لفقد الخلايا البنفسجية السريعة، بالإضافة إلى وجودهم السابق.

وتحسن فعالية التكلفة في ضوء ما يقال عن ظهور الكائنات الحية من أنسب وأعنف، وقد أفادت دراسة فرايدة بأن فحص السكان عموما في سن ٢-٥ سنوات هو أمر فعال من حيث التكلفة عند النظر في خفض معدل الإصابة بمرض الإدمان وتحسين نوعية الحياة من التشخيص المبكر.

الآثار المترتبة على العلاج والاتجاهات المستقبلية

ويؤدي فهم تدمير الخلايا الآلية إلى إيجاد أساس منطقي للعلاجات الرامية إلى وقف العملية أو إبطاءها، وقد شهد العقد الماضي تقدما كبيرا.

العلاجات المتنقلة

العلاج الوحيد المعتمد لتأخير بدء تشغيل T1D هو teplizumab]، وهو مضاد للدماغات الاحتكارية المضادة للدبابات في المرحلة الثالثة عشرة، وفي محاكمة TN -10، تأخر مسار واحد من التبليزومب لمدة 14 يوماً الانتقال من المرحلة 2 إلى المرحلة 3 T1D بواسطة وسيط يتراوح بين سنتين وثلاث سنوات، وهو يعمل بتعبئة خلايا تطوير تنظيمية

• Abatacept] (CTLA‐4-Ig) - blocks co — blocks co-stimulation of T cells; has shown modest preservation of C‐peptide in newly diagnosed patients.
• Rituximab] (anti‐CD20) - depletes B cells; transiently slowed beta cell decline.
• Alefacept] (LFA - -3-Ig) - targets memory T cells; no longer available but proofof - -concept successful.
• Low —dose interleukin —2] - يهدف إلى تعزيز خلايا T التنظيمية؛ وتبين التجارب على المرحلة الثانية تغيرات في المؤشرات الحيوية.
• Antigenspecific therapies] such as oral insulin or GAD−65alum, designed to induce tolerance. A large Phase III trial of oral insulin for prevention recently failed to meet its endpoint, but subgroup analyses guide future studies.
• Baricitinib] — a JAK —inhibitor that blocks interferongamma signaling; Phase II trials in newly diagnosed T1D demonstrated C —peptide preservation.

وكل هذه التدخلات فعالة للغاية عندما تستخدم في وقت مبكر، في النافذة المسبقة عن علم أو التي تم تشخيصها حديثا، قبل أن يفقد الكثير من كتل الخلايا، مما يؤكد الحاجة الماسة إلى الكشف عن الأجسام الآلية وكشفها.

تجديد خلية بيتا واستبدالها

أما بالنسبة للمرضى الذين فقدوا بالفعل معظم الخلايا البيتا، فإن الجهود تركز على التجديد (مثلاً، التمييز بين الخلايا الجذعية والخلايا المشابهة للخلايا) أو زرعها، وفي حين أن عملية زرع الخيوط البشرية يمكن أن تحقق استقلال الإنسولين، والاكتئاب الجذعي ونقص المانحين تحد من استخدامها، فإن الخلايا الجامدة الجذعية المولدة هي في اختبارات السريرية، مما يوفر الأمل في الحصول على مصدر متجدد دون وجود مصدر من مصادر غير متجددة(80).

العلاجات المشتركة وطب الدقة

ولا يوجد أي مخدر منيع واحد يدمج مادة الإدمان في فترة طويلة، كما أن البحوث الجارية تستكشف العلاجات المركبة التي تستهدف مسارات متعددة مثل مكافحة التصحُّر المضادة 3 مع إي إل إي إل - 2 أو مع عوامل إيضائية مثل الحشرة (التي تقلل من الضغط الخلوي) بالإضافة إلى أن التضخيم القائم على التخصيص الأحيائي (مثلاً عن طريق العلاج بالأشعة السينية أو نماذج جينية) قد يسمح بالتقدم في المستقبل.

الخلاصة: رأس الطريق

إن تدمير الخلايا الآلية هو السمة المحددة للسكري من النوع الأول، وعلامة تشخيص قوية يمكن اكتشافها قبل المرض، ومن بيولوجيا الخلايا الأساسية إلى التابوت المناعي، والآلام التي تتركها خلفها، كل خطوة من مراحل العملية تتيح فرصاً للتشخيص المبكر، وتقسيم المخاطر، والتدخل المستهدف، وتُعد برامج الفحص الواسعة النطاق الآن العلاج الأولي من نوع T1D.

For further reading, the Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) provides excellent resources on screening and research. American Diabetes Association]] include autoantibody testing recommendations, and TrialNet[FLT relatives:5]