Table of Contents

ويمثل نقل الخلايا المضغوطة علاجاً تحويلياً للمرضى المصابين بمرض السكري من النوع الأول وعدم وعي شديد بالتهاب الكبد، كما أن هذه الخلايا التي تقوم على تحليل الاختلالات التي تنتجها الجهات المانحة في مرحلة مبكرة هي التي تُسهم في عملية الاختلال في إنتاج الخلايا الوبائية، وهي تشكل أكثر الخلايا التي تُعد بالاختلالات الواعدة في الكبد، يمكن أن تُعيد إلى وضع حد كبير من الحواجز التي تحولها في هذا النوع من الاختلالات.

مشكلة رفض: لماذا فشل (إسليت غرافتز)

ومن أجل تقدير الابتكارات، يجب أولاً فهم التحديات غير الأخلاقية، حيث أن الخلايا الخرسانية من أحد المانحين المتوفين تعبر عن مضادات الجلوكوت البشرية الأجنبية التي يعترف بها على الفور نظام المناعة لدى المتلقي، وكلها من خلايا الرفض المتأصلة والمكيفة، هي ردود عدوانية، كما أن الخنازير والخلايا الدخيلية التي تولد الأنفولف، وتدمر مضادات المانحين الحالية في الخلايا التي تُنتجها الخلايا ذات اللميحات.

وبالإضافة إلى النشاط التغذوي، فإن المرضى الذين لديهم من النوع 1 من المرفأ الدوار الذي كان موجوداً سابقاً في خلايا ذات تأثير آلي متجهة إلى مضادات الخلايا من نوع بيتا - الخلايا يمكن إعادة تشغيلها بعد زرعها، مما يسهم في تدمير الرسام حتى عندما يكون مطابقاً لمعدلات الإصابة بالمرض، كما أن موقع بث الوريد في البواب يشكل ضغوطاً ميكانيكية ومستبدعة على الفور (20-40 ملم).

إن الاكتئاب التقليدي - الذي يشكل مزيجاً من مسببات الكالسينورين، وشعارات الترميز، والكولدات الكورتيكية - يتحكم جزئياً في هذه الاستجابات ولكن بتكلفة، وسموم النيفروت، وازدياد خطر الإصابة، والآثار الجانبية الأيضية، علاوة على ذلك، فإن هذه النظم غير كافية لمنع الرفض في كثير من المرضى، ولا سيما عندما يكون الكم الهائل من الأمور هامشية.

أجهزة إطفاء مبتكرة

وتركز العوامل الحديثة الارتداد على الانتقائية والحد من السمية، ومن أكثر التطورات تأثيراً استخدام حصار تقدير تكاليف الخلايا، ودليل الدمج الذي يحجب التفاعلات بين CD80/CD86 وCD28، قد أظهر وعداً في عمليات زرع الكلى ويجري حالياً التحقيق فيه من أجل زرع النسيج، وذلك بالتداخل مع الإشارة الثانية اللازمة للفعل المانع للإصابة بالمرض.

العلاج المستهدف في مجال علم الأحياء والإرشاد

وتُستخدم مضادات الأورام الموجهة ضد خلايا محصنة محددة على نحو متزايد كعلاج توجيهي، وتُستنفد خلايا التكتل (T-CD52) التي توفر قائمة نظيفة لسرقة الخيوط.

Janus Kinase Inhibitors

وتمثل موانع الاختراق مثل التفاسيتينيب حدودا أخرى، وهذه العوامل الشفوية تحجب مسارات الإشارة الحيوية لتنشيط الخلايا وخليط النسيج الوطني، وقد أظهرت الدراسات السريرية في نماذج زرع الأنوار غير البشري بقاءا طويلا مع انخفاض الآثار الجانبية، وتقترح النتائج الأولية أن يحل محل هذين الوكلاء أو يقللوا الحاجة إلى تقييم العجلتين.

المسببات الاستفزازية والعلاج المضاد للمركبات

ولا يزال الرفض المخفف من جانب الأطراف المنضدة يشكل تحديا كبيرا غير معزول، ويظهر بورتسيومب، وهو مسبب للثديث الرئوي، ويستنفد خلايا البلازما ويقلل من المدات المضادة للجهات المانحة، وتظهر التقارير المتعلقة بزرع الخيوط عكسا للرفض الحاد الذي يصيب الجسد المضاد عندما يقترن باختلال البلاستيكي(5).

تكنولوجيات الكفاءات: كتيبات الدرع من الهجوم

ولعل أكثر الاستراتيجيات اناقة لتجنب الرفض هي فصل أيزوارات المانحين عن النظام المناعي، ويشمل الكبسولات المحيطة بالهيارات ذات النسيج شبه القابل للاشتعال التي تسمح بالكشف الحر عن الغلوك والإسولين مع استبعاد الخلايا المناعية والأجسام المضادة، ويمكن لهذا النهج أن يزيل الحاجة إلى الاكتئاب النظامي.

وقد كانت التطورات في المواد الحيوية حرجة، إذ أن الكبسولات المهجنة التقليدية تولد استجابة من جانب الأجنة الأجنبية تتسم بتراكم الكبريتات والنسيج، وتخلق مواد جديدة، مثل المجين من ثاني أكسيد ثلاثي الإيثانول والهيدروغلات الزويتية، مقاومة لاستيعاب البروتين وارتفاع الخلايا المناعية.

أجهزة الكفاءات الكلية

ويُظهر الكبسولة الكلية عدداً كبيراً من الجزر داخل غرفة واحدة، أما الجهاز الأكثر تقدماً، وهو نظام بيتا - أو - أو -2 للتكتلات الكلية، فهو يستخدم مصباحاً مُعدّلاً مع ميناء لتوريد الأكسجين، وقد أظهرت التجارب السريرية أن أيسرة بشرية مُعدّلة يمكن أن تنجو وتُؤدّي أداءها منذ أشهر، حتى في حالة المرضى الذين لا يُضلعون على الكبريت.

الكفاءات الدقيقة والنانويات

(ب) إن القدرة على التحكم في المواد الصغيرة تنطوي على صبغات فردية أو مجموعات صغيرة ذات مهابط هيدروجل، وهي عادة مستخرجة من الأعشاب البحرية، ويمكن تعديلها كيميائياً للحد من ردود الفعل الأجنبية على الجسم، وتشمل التطورات الأخيرة خامات ثاني أكسيد ثلاثي الإيثانول، التي تقاوم الإفراط في الإفراط في النسيان في الظواهر غير البشرية.

التدوين الموحّد

وهناك طريقة جديدة، وهي التصفيق المطابق، تستخدم الميكرويفات المحتوية على قطرات، لتطبيق معاطف متعددة البوليمرات رقيقة وموحدة مباشرة حول كل جزيرة، مما يقلل من حجم الكبسولة ويحسن تبادل الأوكسجين مقارنة بالكميات الدقيقة التقليدية، وتشير البيانات السريرية إلى أن أيسراسير مجهزة بطريقة متطابقة يمكن أن تحافظ على الفئران الوبائية الوبائية السائلة في البوليستريوم لمدة تزيد على 200 يوم دون نماذج النسيج.

تعديل خلايا المانحين جينيا

فبدلا من إخفاء الجزر من النظام المناعي، يمكن للهندسة الوراثية أن تجعلها غير مرئية أو قمعية نشطة، وهناك عدة استراتيجيات قيد التحقيق، مما يساعد على تسخير تكنولوجيات CRISPR/Cas9 وناقلات الفيروسات.

Immune-Inhibitory Molecule Express

وقد برهنت الخلايا المتبرعة التي تبثها خلايا التلقيح غير المتجانس على أنها تُستخدم محلياً في إبطال مفعول التلقيم المغنطيسي (الناموسية) التي تُعرض في الآونة الأخيرة على الناموسيات غير المُعدية من نوع (البولي) والتي تُعدّ من خلال الناموسيات الفوقية (CTLA4-Ig) والتي تُعثبّت على مسارها المادة (CD28).

دقّة Xenoantigens

For xenotransplantation-using pig islets to overcome donor shortages-genetic editing of pigs is critical. CRISPR/Cas9 technology allows precise knockout of the Á-galactosyltransferase gene that encodes the major xenobigen targeted by human preformed antibodies. Further edits can add human complement regulatory proteins (CD46,55

:: تشجيع التسامح المحلي

بعض الباحثين هم من الكتيبات الهندسية التي تُعنى بتأمين الكيسات التنظيمية مثل الإيلينوكين 10 أو تحويل معامل النمو إلى بيتا، وهذه الجزيئات تشجع التوسع في الخلية التنظيمية (Treg) وتحوّل التوازن من المفاعل إلى الاستجابات التنظيمية في البيئة المجهرية، وفي نماذج القوارض، فإن هذه الجزر المصممة تحرض على كشفها من جانب الجهات المانحة، مما يتيح ظهور قاذفات غير مرخصة من نفس الجهة المانحة إلى أخرى.

HLA Engineering and Immune Evasion

ويقضي الدق على البيتا-2 على جميع أشكال التعبير عن درجة جيش تحرير الهكسان الأول، ولكنه يجعل من الجولات عرضة للتحليل الخلوي في خلايا NK، ويستعاض عن استراتيجية أكثر صقلاً بـ " HLA-E " أو HLA-G، التي تُعيق خلايا الكبريت الوطنية مع الحفاظ على بعض الاعتراف غير المحصن، ويُقلل من الاعتراف " المسبب للهجوم " .

Induction of Immune Tolerance: Teaching the Body to accept

فالتسامح الحقيقي من حيث الكسب - حيث لا يهاجم نظام المناعة الذي يتبعه المتلقي على وجه التحديد الرذاذ بينما يظل يعمل بكامل طاقته ضد المسببات المرضية - هو الخريج المقدس لعملية زرع الأعضاء، ويجري اختبار عدة استراتيجيات لتسامح في سياق زرع الجزر.

العلاج في خلية التنظيم

ويمكن أن يؤدي نقل الأتجار إلى قمع خلايا الترقيم اللوغاري، كما أن الأشجار ذاتية تتسع في وقت زرعها، وتُنقَف في إطارها مجموعة الدراسات الواحدة بروتوكولات أمان لعلاج الترميز في زرع الكلى، كما أن التجارب الخاصة بالسلخ قد تجري حالياً.

مسيحية مختلطة

ومن خلال قذف خلايا النخاع العظمي لدى المانحين إلى جانب الجزر المتبرعة، يمكن للمرء أن يخلق حالة من التكتل المختلط، بينما تتقاسم الخلايا الجذعية الهضمية للمانحين في نخاع العظم، مما يؤدي إلى إزالة مركزية من الخلايا التي تعمل بالمانحين والتي تتفاعل مع هذه الخلايا، وقد أدى هذا النهج إلى تحقيق التسامح في عمليات الهيمنة غير البشرية وفي عدد صغير من المرضى الذين يخضعون لعملية زرع الأعضاء.

خلايا ددرية تسامحية وعلاج مضادات الإدمان

ويمكن للحصار التراكمي على التكاليف (مثلاً، الخيول الخبيثة) الذي يُستخدم في الزنزانات الدهرية المتسامحة أن يعزز الاستجابات التنظيمية، وتعالج الخلايا المشحونة بالتشهير من خلال التعبير عن مستويات منخفضة من الجزيئات الكلفة وارتفاع مستويات الدي بي دي - لي 1، وعند القذف، تهاجر إلى ندوات دنيئة وأجهزة مانحة مضادة للمركبات بطريقة غير مثمرة.

التحديات والحدود

ورغم هذه التطورات المثيرة، لا تزال هناك عقبات عديدة قبل أن يتسنى لأي نهج واحد أن يحقق اعتمادا سريريا واسع النطاق.

بقاء طويل الأجل

وحتى مع أفضل البروتوكولات الحالية، فإن بقاء الخيوط الوسيطة للغطاء هو ٥-٧ سنوات فقط، وفقدان الوظيفة هو تعدد العوامل، مما ينطوي على التهاب مزمن، واستنفاد خلايا بيتا من الأيض، وتعددية السمات في المرضى من الفئة ١، ولا تزال هناك حاجة ملحة إلى العديد من الاستراتيجيات المبتكرة إلا في نماذج الحيوانات القصيرة الأجل أو ذات نهج محدودة في مجال المتابعة في البشر)٢(.

التناغم البيولوجي والنسيج

ويمكن أن تُستشف أجهزة التعبئة، حتى تلك التي تم صنعها من البوليمرات المتقدمة، استجابة من جانب الأجساد الأجنبية تغطي النسيج الأليفي، وتمنع هذه الحواجز من نشر وتضخيم الأيسريات في غضون أسابيع إلى أشهر، وتُعد أجهزة مُعدة بمواد مضادة للتوتر مثل البوليمرات الزويتية أو تُستخدم فيها عوامل مضادة للإصابة بالألواح، نماذج بحثية.

إمدادات الأوكسجين

وتُعدّ الخيوط نشطة من الناحية الأيكولوجية وتحتاج إلى أكسجين كبير، ففي الكبد، تتلقى الجزر الأكسجين من دورة البواب، ولكن توتر الأوكسجين لا يتجاوز 20 إلى 40 مم من الزئبق دون ما هو مطلوب لأداء وظيفته المثلى، كما أن أجهزة التلقيح تزيد من تقييد انتشار الأوكسجين، وتشمل الحلول المبتكرة المواد الحيوية المولدة للأوكسجين (مثلاً، إعادة تركيب أجهزة التجميل التي تستخدم في إنتاج السائل المحتوية)

التكلفة والقابلية للتسويق

ويعتمد الكثير من هذه الابتكارات على تقنيات إنتاج المواد البيولوجية أو تقنيات تحرير الجينات أو الأجهزة المصممة حسب الطلب، ومن أجل أن يصبح زرع الخيوط علاجاً قياسياً لملايين المرضى، يجب أن تخفض التكاليف، ويجري مؤخراً تطوير السائل الآلي المجهري لمعالجة التركيب المطابق، وصناعة الترميز المغلقة، وخطوط الخلايا غير المصفوفة (مثلاً، الخانات الخفيفة) لمعالجة السعة.

برنامج الكبد

ولا يزال اختيار الموقع غير مكتمل، إذ يستخدم الوريد الشبكي لأسباب تاريخية وعملية، ولكنه يعرض الأيسرية للأكسجين المنخفض والضغط العالي والأكسجين المستخرج من أحشاء، والمواقع البديلة، والحيز شبه المداري، والكبسولة الكلية، وحتى الغرفة الداخلية لدائرة العين التي يجري تقييمها، ويوفر النسيج الأول، على وجه الخصوص، إمدادات من الدم الغنية، ويسهل الوصول إليها.

الاتجاهات المستقبلية: استراتيجيات الجمع بين التآزر

ومن أكثر الطرق الممكنة لتحقيق النجاح الجمع بين الابتكارات المتعددة بدلا من الاعتماد على رصاصة فضية واحدة، مثلا، يمكن للمرء أن يتصور بروتوكولا حيث:

  • وتُحرر خلايا الخلايا الصلبة (مثلاً من الخلايا الجذعية المستحثة) جينياً للتعبير عن PD-L1، HLA-E، أو CTLA4-Ig، وتُسقط الدرجة الأولى من درجة HLA.
  • وتُعدّل الجزر المصغرة في متغير مقاوم للنسيج، مع الاكتفاء بالقطعة المصغرة من طراز IL-10 أو الجسيم الميكروبي المحتوي على ميكروبات من طراز JAK من أجل الإكتئاب المحلي.
  • ويتلقى المتلقي مسارا قصيرا من الحصار الكلفة (العلامات الوبائية) وضخا لمجموعات من طراز CAR-Tregs التي تخص جهات مانحة محددة والمصممة إلى البيت في الرصيف.
  • وموقع زرع الأعضاء هو النسيج الذي تم تعميمه بغطاء قابل للتحلل البيولوجي يزود الأكسجين لأول أربعة أسابيع حتى يتم التعميم.

ويمكن أن يقلل هذا النهج المتعدد المستويات من الهجوم المناعي إلى ما يقرب من الصفر مع التقليل إلى أدنى حد من الآثار غير المستهدفة.() ويسلط استعراض التحقيق في مرض السكري على العلاجات المركبة الضوء على عدة دراسات سابقة على مراحل جارية تجمع بين الكبسولة وبين العزلة المحلية.

دور خلية ستيم - الجزر

ويتحول هذا المجال ببطء من الاعتماد على أزواد المانحين من الكوادر إلى مصادر متجددة توفرها تكنولوجيا الخلايا الجذعية، إذ يمكن لشركات مثل فيرتكس وفياتكيت أن تُنفذ برامج سريرية باستخدام أجهزة الرفض الجذعية السائلة التي تستخدمها الخلايا الجذعية السائلة أو الخلايا شبه المحتوية على البلازمين، ويمكن أن تُعد هذه الخلايا جينيا قبل زرعها، مما يفتح الباب أمام خطوط المانحين العالمية الثمانية.

رصد المناعة المتقدم

(ب) وجود منطقة [متزايد الأهمية] لرصد الرفض في الوقت الحقيقي قبل أن يتسبب في ضرر لا رجعة فيه، إذ أن العلامات الأحيائية مثل الحمض النووي الخالي من الخلايا الخاصة بالمانحين، والاختناق في دم البواب، وتوقيعات نظام تقييم الاحتياجات في مجال الطاقة المتجددة يجري التحقق منها، ويمكن أن تسمح يوماً ما بالرصد الذاتي للمرضى، مما يؤدي إلى تدخل مبكر مثل عوامل التخريب المكثفة أو التسليم المحلي

الاستخبارات الفنية والاكتئاب الشخصي للحصانات

ويجري تطوير خوارزميات التعلم من الآلات للتنبؤ بمخاطر الرفض القائمة على أساس عدم التوافق بين الجهات المانحة وتعدد المقاييس الجينية، وبيانات الرصد المأهولة في وقت مبكر، ويمكن أن تصمم هذه الأدوات كثافة وطول فترة التلقي من الإدمان على كل مريض، مما يقلل من الإفراط في الحدة من التلقينات وما يرتبط به من سميات.

خاتمة

إن خفض الرفض في زرع الخلايا الخاليــة ليس مجرد هدف تقني - بل هو مفتاح فتح كامل إمكانيات العلاج الخلوي للسكري - فالابتكارات التي تم وصفها هنا - التي تستهدف الاضطرابات غير المتوقعة، والاختناق، والتعديلات الوراثية، والحث على التسامح المناعي، والارتقاء في الرصد إلى حد بعيد باختلاف الظواهر النسيجية، وعلم المواد، والضعف المنهجي المستمر، والبيانات المبتكرة.