ويُعد هذا الداء السكري من النوع الأول حالة مزمنة من حيث القدرة الذاتية، حيث يدمر النظام المناعي خلايا الصنع في إطار الكسور المكشوفة، ويُعتبر العلاج الجيني للاختلاط الجيني للخلايا الجامدة، ويُحتمل أن يكون هذا العلاج من الاختلالات الجامدة، مع أن تحقيق أقصى قدر من السيطرة على الجليد لا يزال بعيد المنال بالنسبة للكثيرين، مع مخاطر الاختلال.

ما هو زرع "بانكراسيتيك آيزلت"؟

وزرع الأنابيب البكريتية هو علاج بديل للزنزانات يشمل عزل خلايا الزلازل من سراويل المتبرع المتوفى وبثها في وريد البوابة الذي يسكنونه في الكبد ويبدأون في إنتاج الأنسولين، وهذا الإجراء هو الحد الأدنى من الغزو، الذي يُجرى عادة تحت التخدير المحلي أو التخدير الخفيف، وكثيرا ما يتطلب المرضى بقاء مستشفى قصيرا.

وقد أثبت بروتوكول إدمونتون، الذي بدأ في عام 2000، أن نظاماً صارماً للقمع، مقترناً بكتلة نظيفة كافية، يمكن أن يحقق استقلال الأنسولين في أغلبية المستفيدين، غير أن النتائج الطويلة الأجل كانت متغيرة: فالعديد من المرضى يحتاجون في نهاية المطاف إلى إنسولين إضافي، والحاجة إلى قمع الإصابة بمرض السكري مدى الحياة تنطوي على مخاطر الإصابة، والتشويه، وسمية المخدرات.

وعلى الرغم من هذه العقبات، تركز البحوث التي أجريت خلال العقد الماضي على التغلب على القيود الأساسية التي يفرضها الإجراء، فالحدود الجديدة المبينة أدناه تعد بتوسيع مصادر المانحين، وحماية الخلايا التي زرعت من هجوم مناعي، والحد من الحاجة إلى قمع النسيج أو القضاء عليه، مما قد يجعل عملية زرع الأعضاء في الفضاء متاحة لسكان أوسع بكثير.

التحديات في مجال زراعة الجزر الحالية

وقبل استكشاف الابتكارات، من الضروري فهم المشاكل المستمرة التي ظلت تزرع الخيوط من أن تصبح معالجة رئيسية للدواء.

سكارة الجهاز المانح

كما أن عدد البيانات المالية للمانحين المتوفين التي تناسب عزلة الجزر غير كاف بشكل كبير مقارنة بالطلب، ففي الولايات المتحدة، يتم استرداد أقل من 000 2 من سراويل المانحين سنويا، بينما يعيش ما يقدر بـ 1.5 مليون شخص مع T1D. وعلاوة على ذلك، لا تنتج جميع الأراضي التي يزرعها المانحون كميات كافية من المواد الغذائية القابلة للاستمرار؛ ويعتبر كثيرون غير مناسب بسبب سن المانحين أو السمنة أو طول فترة البحث في الخلايا الباردة.

Immune Rejection and Need for Immunosuppression

إن رفض الجائزة (الضرب بواسطة نظام المناعة للمستفيد ضد الجزر المتبرعة) وتكرار الهجوم على السيارات (مرض الـ T1D الأصلي) يمكن أن يدمرا أيسر زرعية، وتتطلب البروتوكولات الحالية أدوية قوية كغطاء، وغالبا ما تشمل العلاج بالتهاب الكبد، والبوليموس، والستيرويدات التي لها آثار ضارة كبيرة، بما في ذلك الازدياد الرئوي)().

هضبة الجزيرة والبقاء على طول الطرم

وحتى مع الاكتئاب الكافي للذخائر، فإن نسبة كبيرة من الجزر التي يزرع فيها الخرسان يموتون في غضون أسابيع بسبب الناقص، أو التهاب (الرد الفوري على الالتهاب المخفف للدم، أو IBMIR)، وعدم كفاية إعادة التعميم، وقد لا يوفر الكبد، الموقع الحالي للزرع، توتر الأوكسجين أو الدعم المصفوع الذي يتلقاه السكان الأصليون في مجال تعزيز وظيفة البحث الدائم.

التكاليف العالية والتعقيد

والعزلة المزروعة هي إجراء حساس وكثيف العمالة يتطلب مرافق متخصصة في برنامج إدارة الأعمال، وموظفين مهرة، ومراقبة دقيقة للجودة، ويمكن أن تتجاوز التكلفة لكل عملية زرع 000 100 دولار، مما يحد من توافرها إلى عدد قليل من المراكز في جميع أنحاء العالم، كما أن توسيع الإنتاج مع الحفاظ على السلامة والفعالية يشكل تحديا هندسيا واقتصاديا رئيسيا.

التطورات والابتكارات الأخيرة

وعلى خلفية ذلك، تقوم عدة حدود علمية بإعادة فتح الباب أمام علاج بديل أكثر أماناً ووفرة وأكثر فعالية للهيدروك، وندرس الابتكارات الرئيسية.

تقنيات الكفاءات: كتيبات الدرع من هجوم إيمون

ويشمل الكبسولة خلايا منصات في داخل ممر نصف قابل للاختراق، مما يسمح بمرور الغلوكوز والإنسولين والأكسجين، مع سد خلايا مناعة أكبر وأجسام مضادة، وإذا نجح هذا النهج، فإنه يمكن أن يزيل الحاجة إلى الاكتئاب المناعي، مما يقلل بشكل كبير من ملامح خطر زرع العزل.

وهناك استراتيجيتان أساسيتان للاختلاء: الكبائن الكلية والتكتل الجزئي، وأجهزة التعبئة الكلية، مثل " فياكيت بي - إنف " (السابق في التجارب السريرية مع أيزوات خلايا الجذع) وهي خلايا منزلية في كيس مسطح ومخطط مجهز تحت الجلد، وهذه الأجهزة قابلة للانتعاش، مما يضيف هامش أمان.

(ب) التجارب السريرية للهيدروكربونات المكبسولة مستمرة، والتحديات الرئيسية هي استمرار الناقص داخل الجهاز (تتطلب الخلايا الأكسجين)، والنسيج (ترسيب الأنسجة السائلة حول الكبسولة)، وتحقيق الكتلة الخلوية الكافية لتوفير الاستقلالية في الأنسولين، ويعالج الباحثون مشكلة الأكسجين من خلال التشارك في إنتاج المواد البيولوجية المولدة للأكسجين أو إدماج ناقلات الأكسجينية الاصطناعية.

وثمة نهج واعد آخر هو " ربط " أيزوارات ذات بروتينات تنظيمية تخفيها عن النظام المناعي، وعلى سبيل المثال، فإن تعديل سطح الكابسول مع جزيئات مضادة للالتهاب (مثلاً، مُستقبِلة العدائيين - 1) أو التعبير عن الكبريتات المناعية (مثل PD-L1) يمكن أن يكبح الرفض المحلي دون أن تشير بيانات عامة عن بقاء الجاذبية " .

ستيم سيل - درليفد إليست: إمدادات غير محدودة

ولعل أكثر الحدود تحولاً هو إنتاج الخلايا المنتجة للإندولين من خلايا جذعية ملوثة بالإنسان، أو خلايا جذعية الجنين أو خلايا جذعية مسببة للإصابة، والوعد بتوفير خلايا بديلة غير قابل للتنبؤ من شأنه أن يحل مشكلة ندرة المانحين مرة وإلى الأبد.

وقد تحققت معالم رئيسية: ففي عام 2014، بدأت فياتسيتي (وهو الآن جزء من شركة فيرتكس للصيدلة) أول تجربة سريرية لزنزانات إنتاجية من الخلايا الجذعية المولدة للسكري في الخلايا الجذعية (Pe-P-01) التي تم زرعها في جهاز للاختراق الجذعي، وأظهرت النتائج أن الخلايا التي تنتج الإنسولين(21) لم تتحقق في الآونة الأخيرة.

وتؤكد هذه النتائج أن أيسر الخلايا الجذعية يمكن أن تعمل مثل أيزوارات الإنسان الأصلية، والخطوة التالية هي الجمع بينها وبين الكبسولة لتجنب الاكتئاب، وبرنامج فيرتكس VX-264 هو اختبار جهاز يحمي الخلايا من هجوم مناعي بينما يسمح بالتدفق من الغلوكوس والإندولين، وإذا نجح هذا المنتج، فإنه يمكن أن يكون " حضانة " للمخدرات المضادة للد.

غير أنه لا تزال هناك تحديات، إذ يجب أن تنتج بروتوكولات التفريق بين الخلايا الخرسانية عددا ثابتا نقيا من خلايا بيتا (دون خلايا غير متفاوتة من الأورام)، وأن يكون التصنيع على نطاق واسع، وخدمات حفظ السفن، والسوقيات للنقل البحري، وخفض التكاليف، كلها مجالات هندسية نشطة، وبالإضافة إلى ذلك، إذا ما كانت أجهزة تحديد المواقع المستمدة من خلايا المريض الخاصة تستخدم، فإن الهجوم على المناعة التي تسببت في الحصول على الحماية الأصلية قد تكون.

التحصين: التمتُّع بنظام المناعة

وبدلاً من حماية الجزر من نظام المناعة، يهدف بعض الباحثين إلى إعادة تثقيف النظام المناعي للتسامح مع نهج الزنزانات المزروعة الذي يسمى التلقيح أو التهاب التسامح المناعي، ويمكن تحقيق ذلك عن طريق العلاج بالزنزانات (النقل) التنظيمية، أو تعديل نقاط التفتيش، أو التسامح ضد المسببات الخاصة.

() العلاج بالزنزانات التنظيمية: () تشكل الخنازير مجموعة فرعية من الخلايا التي تحجب الاستجابات المناعية، وقد تبين أن الفحوصات التي أجريت مؤخراً في جامعة كاليفورنيا والتي تتضمن أعداداً كبيرة من الخنازير غير الآلية في وقت زرع الخنازير، قد ظهرت في محاكمات مبكرة للحفاظ على الرعي والحد من الحاجة إلى الإكتئاب المتجانس(22).

]Antigen-specific tolerance:] Another strategy is to expose the immune system to insulin or other beta cell antigens in a tolerogenic context-for example, via nanoparticles coated with peptide-MHCC complexes or by using liposomes that deliver immunosuppressive signals.

يمكن أن تقوم خلايا الحماية من الخلايا الجامدة (PD-1/PD-L.1)، كما تبين أن خلايا النظافة الهندسية للتعبير عن PD-L1 تحميها من قتل الخلايا الخلوية، في حين أن هناك تقارير قابلة للاختبار تكون قابلة للنجاة([FLT):

Gene Editing: Enhancing Islet Resilience

ويتيح نظام CRISPR-Cas9 وغيره من أدوات تحرير الجينات إجراء تعديلات دقيقة على الحمض النووي لخلايا الجزر قبل زرعها، ويقوم الباحثون بتحرير هذه الخلايا لتحسين مقاومتها للهجوم المناعي وتعزيز وظيفتها، بل وجعلها تنجو في بيئات منافقة.

Immune evasion:] Deleting or modifying major histocompatibility molecules (MHC) on the islet cell surface can prevent recognition by the recipient’s T cells. Sana Biotechnology has engineered “hypoimune” stem cell-derived islets that lack MHC class I and class II molecu

Metabolic optimization:] Gene editing can also improve the insulin production and glucose sensitivity of islets. Overexpressing genes involved insulin synthesis (e.g., ]INS,

Protection against hypoxia:] As mentioned, oxygen tension is a major barrier. Gene editing can be used to upregulate hypoxia-inducible factors (HIF-1A) or to express anti-apoptotic proteins under hypoxic conditions. Early work suggests that HIF-1A-overexrfts have better

فجمع بين عدة مبيدات من الجينات - التهرب من المهارة، والتحسينات الأيضية، وقلة التسامح - يمكن أن ينتج " عن طريق القناع " مقاومة للبيئة القاسية بعد الانتقال، وهذا المنتج سيكون عالمياً (خط خلايا لجميع المرضى) ويمكن أن يُستجمع بدون ضغط من الباطن.

الاتجاهات المستقبلية: إدماج الحدود

ومن المرجح أن تدمج العلاجات المستقبلية الأقوى عددا من التقدمات المذكورة أعلاه، مثلا، خط هوائي من نوع الجذع الخلايا المستخرج من الخلايا، يُعتبر منافيا، ويُستخرج في مهبط مائي يُطلق من الأكسجين، ويُشارك في إدارة الخيوط أو التغليف الخلوي يمكن أن يوفر علاجا دائما وخارجيا من أجل التكنولوجيا الأحيائية.

المحاكمات السريرية لمشاهدة

اختيار المرضى ونُهج شخصية

ولا يُعتبر جميع المرضى من الفئة " T1D " مرشحين لعملية زرع الخيوط، حتى مع تحسين العلاج، وقد يكون من الممكن التدخل قبل تطور المضاعفات، كما أن الدراسات المستقبلية ستحتاج إلى تحديد العمر الأمثل ومدة الإصابة بالأمراض، وما إذا كان ذلك مناسباً للأطفال، وما إذا كانت المنتجات المستحضرة من الخلايا الجذعية متاحة.

العقبات الاقتصادية والتنظيمية

وسيتطلب إدخال هذه العلاجات المتقدمة إلى الأسواق استثمارا كبيرا ومسارات تنظيمية واضحة، وقد عينت المؤسسة عدة برامج من برامج إصدارية كعملية علاجية متقدمة متجددة أو المسار السريع، مما سييسر التنمية، غير أن التسعير سيكون تحديا: إذ يمكن أن يكلف العلاج الخلوي مرة واحدة مئات الآلاف من الدولارات، وإن كان من الممكن أن يكون فعالا من حيث التكلفة إذا ألغى تكاليف التكاثر والتراكم في نماذج الدفن.

الأثر المحتمل على إدارة السكري

وإذا نجحت الابتكارات مجتمعة، فإن الأثر على الرعاية المتعلقة بمرض السكري يمكن أن يكون هائلا، إذ أن العلاج الآمن والمتذبذب والمستمر للاستبدال بالزنزانات سيحرر المرضى من العبء اليومي لرصد الجلوكوز، والحقن الانسولين، والخوف من التخلف، وسيحول دون حدوث مضاعفات طويلة الأجل مثل الاضطرابات العصبية، والمرض العصبي، والإصابة بالمرض القلبي.

وحتى النجاح الجزئي - مثل العلاج الذي يزيل الناقصات الشديدة ويقلل من متطلبات الانسولين بنسبة ٧٠ في المائة - يمكن أن يكون تقدما كبيرا، ويحسن نوعية الحياة ويقلل من تكاليف الرعاية الصحية، غير أن الهدف النهائي يظل إكراه على الاستقلال مع السيطرة الطبيعية على الجليد، التي تحقق بأمان ودوام.

ما هو المستقبل القريب

ويتوقع العديد من الخبراء أن تصل هذه التكنولوجيات إلى السوق في غضون السنوات الخمس إلى العشر القادمة، وأن تتوقف السرعة على نتائج الاختبارات السريرية، وتوسيع نطاق التصنيع، والموافقة التنظيمية، وينبغي للمرضى أن يحافظوا على التفاؤل الحذر: فالبيانات المبكرة من فيرتكس وغيرها مشجعة، ولكن بيانات القابلية للدوام والسلامة الطويلة الأجل لا تزال تترنح، وفي الوقت نفسه، تستمر البحوث الجارية في مجال التكديس والحصينات، والحدود الجينية.

وفي الختام، فإن عملية زرع الخيوط في الغلاف الجوي للنوع 1 من السكري تدخل مرحلة جديدة، حيث إن تقارب بيولوجيا الخلايا الجذعية، وعلم المواد، والآلام، والهندسة الوراثية، يزيل الحواجز التي اقتصرت على العلاج لفترة طويلة، وفي حين أن التحديات لا تزال قائمة، فإن الطريق نحو معالجة مأمونة ومعالجة علاجية يسهل الوصول إليها بشكل عام، قد لا يوفر لها ملايين الذين يعيشون في المستقبل مع العلم أن يكون لديهم أملا حقيقيا.

] " نحن الآن في نقطة انطلاق حيث تنتقل العلوم من الجدوى إلى البقاء، وفي غضون عقد من الزمن، يمكننا أن نرى أول منتج معتمد يعالج بالفعل مرض السكر من النوع 1 دون أن يتطلب ذلك ضغطاً على الأمونوس مدى الحياة " - الدكتور جيمس شابيرو، جامعة ألبرتا، رائدة في بروتوكول إدمونت.

المزيد من القراءة والموارد