فهم العوامل الجينية التي تربط السرطان والسكري

فهم التجاوز الوراثي بين سرطان البروستات ومرض السكري

إن سرطان البروستات والنوع 2 من مرض السكري هما من أكثر الظروف المزمنة شيوعاً التي تؤثر على السكان المسنين في العالم، وتشير الأدلة الناشئة إلى أنهما يتقاسمان أكثر من مجرد عوامل الخطر الديمغرافي، وقد لاحظت عقود من المراقبة الوبائية أن الرجال المصابين بمرض السكر كثيراً ما يظهرون بيانات متغيرة عن مخاطر الإصابة بالسرطان، وأن بعض الدراسات تبين حدوث مرض أكثر عدوانية عند التشخيص، وقد دفعت هذه الرابطات المتناقضة على ما يبدو إلى إجراء بحث في إطار الآثار المترتبة على الظواهر الوراثية.

وقد أتاح ظهور دراسات واسعة النطاق للارتباطات على نطاق جيني وأدوات متقدمة للمعلومات البيولوجية للعلماء تحديد مكان وراثي محدد يؤثر على إمكانية التعرض للسرطان والسكري في البروستات، كما أن هذه الاكتشافات تعيد تشكيل الطريقة التي يقترب بها المستوصفون من المرضى الذين لديهم تاريخ أسري من المرض، حيث أن الهيكل الجيني الذي يقوم عليه كل حالة يبدو أنه يظهر تداخلا كبيرا على مستويات بيولوجية متعددة.

الهيكل الوراثي لمقاومة الأمراض

وتظهر سرطان البروستات والنوع 2 من السكري عناصر وراثية قوية، حيث تتراوح تقديرات القابلية للإصابة بين 40 و 60 في المائة لكل حالة حسب السكان الذين تم دراستهم، وقد كانت الدراسات التوأم مفيدة بشكل خاص في تحديد المساهمة الجينية في مخاطر الأمراض، حيث تبين التوأم المحسوبة ارتفاعا كبيرا في معدلات التواؤم مقارنة بالتواؤم الديزيئي لكل من السرطان الاختلاط والسكري.

وقد اتسمت المشهد الجيني لكلا المرضين بخلط بين المتغيرات المشتركة ذات أحجام متواضعة وفوارق نادرة ذات تأثيرات فردية أكبر، وفيما يتعلق بسرطان البروستات، تم تحديد أكثر من 170 موقعا مشتركا للقابلية للتأثر من خلال النظام العالمي للمياه، مما يفسر حوالي 30 في المائة من المخاطر الأسرية، وبالمثل، ربطت عوامل الوصل بين نوعين وبين أكثر من 100 متغير وراثي، يوجد الكثير منها في الخلايا الخريوم أو بالقرب منها.

رابطة جينوم ويد الدراسات المشتركة

وقد حددت التحليلات الأكثر شمولاً حتى الآن عدة مناطق جينومية تأوي متغيرات مسببة للسرطان البروستات والسكري من النوع 2، وتمثل منطقة الكروموز 824 من أكثر الأمثلة انحرافاً، تتضمن متغيرات متعددة مستقلة للمخاطر تؤثر على قابلية الإصابة بالسرطان البروسي، بينما تظهر في الوقت نفسه رابطات ذات سمات متصلة بالسكر مثل سرعة التفاعل بين الغدد الصماء والأعباء الوظيفية في هذه المنطقة.

وهناك مكان آخر بارز في الكريسماس 9p21، يحتوي على جينات CDKN2A و CDKN2B التي تزين دورة الاختبارات التنظيمية، وقد ارتبطت الخلايا في هذه المنطقة ارتباطاً وثيقاً بمخاطر الإصابة بمرض السكر من النوع 2 في مجموعات متعددة، كما أظهرت الرابطات السكانية التي لها تأثير على السرطان البروستاتي، وقد كانت قابلية هذا التأثر البيولوجي قوية، حيث تؤدي هذه الجيلات أدواراً حرجة في الخلايا.

المسارات البيولوجية المشتركة والآليات المتعددة المناهج

وفيما عدا الفص الجيني الفردي، يبدو أن الصلة بين سرطان البروستات والسكري تعمل من خلال عدة مسارات بيولوجية متداخلة، إذ أن مؤشر النمو غير المتحكم به في الأنسولين والإندولين يمثل أحد أكثر الروابط دراسة، حيث أن هذه الممرات تنظم النمو الخلوي وتركيب الغدد الصماء، وتنشط النسيج التكليلي في نفس الوقت.

كما أن الإشارة إلى أندروجين توفر صلة قاهرة بين المرضين، إذ أن سرطان البروستات هو السبب الأساسي في نشاط استرجاع الروسجين، ويلعب الديوكسين دوراً هاماً في تنظيم الأيضية والحساسية من الأنسولين، إذ أن المتغيرات الجينية التي تغير تعبير أو وظيفة التلقيح يمكن أن تؤثر على كل من التسبب في السرطاني البروستاتي والسكري.

التهاب وضبط العينات

وقد برزت التهاب خافت من الدرجة المنخفضة كقاسم مشترك يربط بين سرطان البروستات ومرض السكري من النوع 2، كما أن العوامل الوراثية التي تنظم الاستجابات الإلتهابية تسهم في قابلية التعرّض لكلا الشرطين للإصابة، كما أن المتغيرات في الجينات التي تُعدّد الإلتهابات الاصطناعية مثل التداخل بين الأورام والإصابة بالسرطان.

ويمكن أن يكون مسار الإشارة إلى العوامل النووية باء بمثابة منظم رئيسي للردود التهازية، كما أن المتغيرات الجينية التي تعزز نشاط الجبهة الوطنية للمرض ترتبط بسرطان السكري والسرطان البروسي، مما يؤدي إلى إنتاج مستمر من الوسطاء الاصطناعيين، والإجهاد الأكسجيني، والضرر الرئوي الذي يمكن أن ينجم عن الاضطرابات الوبائية.

Mitochondrial Function and Oxidative Stress

كما أن خلل الغدة الدرقية المسببة للسرطان والسكري يمثل حلقة وصل ميكانيكية أخرى بين سرطان البروستات والسكري، مع وجود متغيرات جينية تؤثر على الجيني الديموقراطية، والديناميات، والقوى الرئوية الحيوية التي تؤدي دورا في كلا المرضين، كما أن الازدواجية المغناطيسية هي محورية في استقلاب الطاقة الخلوية وتوليد أنواع الأكسجين الارتجية

وقد تم التحقيق في الجيلين اللذين ينخرطان في نظام الدفاع المضاد للأكسدة، مثل المادة الثانية (التشويش فوق أكسيد المنغنيز) و GPX1 (التكديس 1) من أجل ارتباطهما بكلا الشرطين، وقد تتضمن المادة 2 تعددية البوليمورفية الوظيفية (العام 4880) التي تغير استهداف الانزيم إلى مصفوفة الدوديكانية، مما يؤثر على قدرة الزوابق الإجهادية على إحداث زيادة

جينات رئيسية مُخلّصة في كل من سرطان البروستات ومرض السكري

وقد حدد المدون الآخذ في الاتساع في الرابطات الوراثية عدة جينات محددة يبدو أنها تؤدي أدوارا هامة في كل من سرطان البروستات ومرض السكري، وهذه الجينات تشمل فئات وظيفية متنوعة، بما في ذلك الإشارة الهرمونية، والداء الأيضوي، وتنظيم دورة الخلايا، وإصلاح الحمض النووي، وفهم كيف يمكن للتغيرات في هذه الجينات أن تؤثر على كلا الشرطين، هو أمر أساسي لوضع نماذج متكاملة لتنبؤات وتحديد الأفراد.

GPRC6A and Metabolic-Cancer Axis

وقد برزت خلايا التلقيح المسببة للمرض في غروسين، وهي خلايا مسببة للإصابة بالسرطان والسكري، وذلك بسبب دوره المزدوج في تنظيم سر الأنسولين ونمو الخلايا البروستية، حيث تنشط هذه المستودعات بواسطة أديان متعددة، بما في ذلك الكالسيوم، والأحماض الأمنية، والآلام النباتية، وتبث إشارات عن السرطان الوراثي().

HNF1A and Transcriptional Regulation

وينطوي عامل التسخين النووي الأول على عامل تناثري يقوم بأدوار أساسية في تطوير الخلايا الخلوية المحتوية على الاختلالات الفوقية و الارتفاع في الخلايا الوبائية

TP53 وGenome Stability

ومن ثم فإن الكيمياء التي لوحظت في عام 2003 والتي تسمى عادة وصي الجينوم، ترمز إلى البروتين الـ53 الذي يُعدّ استجابات خلوية للضرر الذي يلحق بالحمض النووي والإجهاد والإشارات المسببة للمرض، بينما تُعزى إلى تداخل الازدواج في مادة الديوكسين الفلوري في هذه المادة إلى وجود عوامل أخرى.

الهندسة المعمارية الجينية السريعة

ولا توزع العوامل الوراثية التي تربط بين سرطان البروستات والسكري بصورة موحدة بين السكان، مع وجود اختلافات هامة في ترددات العشب، وأنماط عدم التوازن، وأحجام التأثير الملاحظة فيما بين المجموعات الإثنية، ويعتبر فهم هذا الهيكل الوراثي الخاص بالسكان أمرا بالغ الأهمية لتطوير أدوات التنبؤ بالمخاطر تكون دقيقة ومنصفة عبر مختلف الأجداد، وكذلك لتحديد المتغيرات التي قد تكون قد فاتت في الدراسات التي تركز أساسا على السكان الأوروبيين.

المخاطر الأفريقية الناشئة عن الأسلاف والمرتفعات

ويعاني الرجال المنحدرون من أصل أفريقي من ارتفاع غير متناسب في معدلات الإصابة بالسرطان البروسي والسكري من النوع 2 مقارنة بغيرهم من السكان، ويُعتقد أن العوامل الوراثية تسهم إسهاما كبيرا في هذا التفاوت، وقد حددت الدراسات وجود تفاوتات في المخاطر في مجموعات الأسلاف الأفريقية التي تنذر أو تغيب عن السكان الأوروبيين، بما في ذلك عدة أماكن أخرى تظهر آثاراً على البليوتروبية على كلا الحالتين، كما أن المنطقة الـ 824 تبرز مرة أخرى آثاراً أكبر من حيث حجمها.

ألف - موجزات المخاطر في آسيا

وقد كشفت الدراسات الوراثية في سكان شرق آسيا عن وجود موقع مخاطر مشترك وفردي للسرطان البروستاتي والسكري مقارنة بالسكان الأوروبيين، كما أن جينات النفثالينات KCNQ1، التي ترمز إلى قناة البوتاسيوم التي تنطوي على سر الأنسولين، قد تم تحديدها أولاً على أنها سمة من الحساسية للسكري لدى سكان يابانيين وصينيين، وقد تأكدت منذ ذلك الحين في مجموعات إثنية متعددة.

الآثار السريرية على تقويم المخاطر والوقاية منها

ويتزايد فهم العوامل الجينية المشتركة بين سرطان البروستات ومرض السكري، ويوجه تطبيقات سريرية لتحديد الأفراد المعرضين لخطر كبير، وينفذ استراتيجيات وقائية محددة الهدف، ويمكن أن يتيح إدماج المعلومات المتعلقة بالمخاطر الجينية في الرعاية السريرية العادية تقديم توصيات أكثر شخصية للفحص، وتدخلات سابقة لمن هم في أشد المخاطر بالنسبة لكلا الحالتين، غير أن ترجمة هذه الاكتشافات الوراثية إلى ممارسة سريرية يتطلب النظر بعناية في القيمة المتوقعة للاختبار الوراثي، وإمكانية حدوث تفاوتات الصحية، ومدى توافرها الفعلي.

Polygenic Risk Scores for Dual Disease Prediction

وسجلات المخاطر البوليجينية تُجمع بين آثار المتغيرات الوراثية المتعددة عبر الجينوم لتقدير مدى قابلية الفرد للتأثر بالجينات إلى مرض معين، ومن ثم فإن الجهود الأخيرة قد وسعت نطاق هذا النهج لتطوير نظام الحد من الفقر مجتمعة بحيث يُحتمل أن يكون هناك خطر وراثي لكل من السرطان البروستاتي والسكري في آن واحد، باستخدام المتغيرات التي تظهر آثاراً على كلا الشرطين.

وتتوقف الفائدة السريرية لثنائيي الأبعاد في استراتيجية الحد من الفقر على قدرتها على تحسين التنبؤ بالمخاطر إلى ما بعد العوامل السريرية التقليدية مثل العمر، وتاريخ الأسرة، ومؤشر الكتلة الجسمية، ومتغيرات نمط الحياة، وتشير الدراسات حتى الآن إلى أن استراتيجية الحد من الفقر توفر معلومات تنبؤية مستقلة ويمكن أن تعيد تصنيف الأفراد إلى فئات مختلفة من المخاطر، ويمكن أن تسترشد بها القرارات المتعلقة بالعمر الذي يبدأ فيه فحص السرطان بالبروستايسات مع اختبار PSA وتواتر فحص معدل الإصابة بالسكري مع التركيزات (Glubin A).

فرص الاستفادة من الاستحقاقات المزدوجة

وقد يؤدي تحديد مسارات جينية مشتركة بين سرطان البروستات والسكري إلى إتاحة إمكانيات لنهج الإدمان التي تستهدف هذه الآليات المشتركة، كما أن الأدوية التي تحد من الإشارة إلى الأنسولين أو التهاب أو نشاط استقبال الأندروجين يمكن أن تفيد المرضى الذين لديهم ظروف مسترشدة بالمعلومات الوراثية، ومن ذلك مثلاً أن التكييف، وهو أدوية مصابة بالسكري تعمل على إحداث تأثيرات السرطان المحتملة.

وبالمثل، فإن الإحصائيات التي تستخدم على نطاق واسع في إدارة الكولسترول والتي لها خصائص مضادة للتهاب، ترتبط بخطر الإصابة بسرطان البروستات في بعض الدراسات المراقبة، ولا سيما بين الرجال المصابين بمرض السكر، ويمكن للمتغيرات الجينية التي تؤثر على الأيض أو المسارات المستهدفة أن تخفف هذه الآثار وتساعد على تحديد المرضى الذين قد يجنيون أكبر قدر من الفوائد العلاجية من الإصابة بالسرطان.

أسلوب الحياة والتعديلات البيئية للمخاطر الوراثية

ولا تعمل العوامل الوراثية التي تربط بين سرطان البروستات والسكري بمعزل عن بعضها بل تتفاعل مع أنماط الحياة والتعرض البيئي لتحديد إمكانية التعرض العام للأمراض، ففهم هذه التفاعلات البيئية الجينية أمر أساسي لوضع استراتيجيات وقائية فعالة يمكن أن تخفف من المخاطر الموروثة، وتحديد الأفراد الذين يرجح أن يستفيدوا من التدخلات السلوكية أو الصيدلانية المحددة، ويبرز التفاعل بين عوامل الافتراض الوراثي وأسلوب الحياة المتحركة إمكانية تقديم توصيات شخصية.

الوجبات الغذائية والتفاعلات التغذوية

أنماط التغذوية التي تؤثر على الإشارة والإلتهاب والإجهاد الأكسجيني قد تكون لها آثار مختلفة على خطر المرض حسب الخلفية الوراثية للفرد، على سبيل المثال، فإن وجود حمولة عالية من الجيليات التي تشجع على الأشعة الفائقة للأشعة الرئوية وفوق النسيجية قد يضاعف من آثار الاختلافات الجينية التي تعطل الإشارات أو تعزز مسارات الانتشار الخلوي.

النشاط البدني وتوازن الطاقة

وتشكل النتائج المادية والتوازن في الطاقة عوامل تحول قوية لكل من السرطان البروستات والسكري، وقد تكون هناك إمكانية تصاعد التعرض للإصابة الوراثية من خلال آليات متعددة، منها تحسين الحساسية في الأنسولين، وانخفاض التهاب، وتعزيز القدرة على الازدحام، والوصفات الهرمونية المواتية، وقد تبين من الدراسات أن العلاقة بين درجات المخاطر الجينية بالنسبة للسكري والإصابة بالأمراض المعدية هي أضعف بكثير من حيث الإرث المادي.

توجيهات البحوث المقبلة والتكنولوجيات الناشئة

ويتواصل التطور السريع في التحقيق في العوامل الوراثية التي تربط بين سرطان البروستات والسكري، وذلك بسبب التقدم المحرز في التكنولوجيات الجينية، والمعلوماتية الحيوية، والجينومات الوظيفية، والوعود الناشئة بتغطية المزيد من الأماكن الجينية المشتركة، وتوضيح الآليات التي يمكن أن يخلفها المتغيرات الطوبوغرافية، وترجمة هذه الاكتشافات إلى أدوات سريرية تحسن نتائج المرضى.

النهج الجيني الوحيدة الاختبار والنواتج المكانية

ويمكن للباحثين أن يدرسوا أنماط التعبير الجيني في إطار الأنسجة البروتية والجزرية، ويمكن لهذه النهج أن تحدد أنواع الخلايا المحددة التي يتم التعبير فيها عن جينات المخاطر المشتركة، وأن تحدد مدى تغير المتغيرات الجينية في الخلايا بطريقة محددة، مثلاً، يمكن أن تكشف عن آثار السرطانات الفوقية في منطقة التركات المتعددة السنوات.

التقييم الوظيفي باستخدام نموذج " CRISPR " ونموذج " Organoid "

وتوفر تكنولوجيات تحرير الجينوم القائمة على أساس النتائج المتحققة من النتائج التقنية أدوات قوية للتحقق من الآثار الوظيفية لمتغيرات المخاطر المحددة، وتوضيح الآليات الجزيئية التي تربط السرطان البروستاتي والسكري، ويمكن للباحثين إدخال متغيرات جينية محددة في خطوط الخلايا، أو الكاويات العضوية، أو نماذج الحيوانات، وتقييم النتائج المترتبة على انتشار الخلايا، وسرية الأنسول، والتعبير عن الجيني، والتفعيل المتغيري للسرطان.

التكامل مع السجلات الصحية الإلكترونية للبحوث المتعلقة بالترجمة

ويمكن أن تتيح زيادة توافر السجلات الصحية الإلكترونية المرتبطة بالبيانات الوراثية من خلال المصارف البيولوجية فرصا غير مسبوقة لدراسة التداخل الوراثي بين سرطان البروستات والسكري في أوساط السكان السريريين في العالم الحقيقي، وهذه الموارد الكبيرة تمكن الباحثين من فحص الروابط بين المتغيرات الجينية ومجموعة واسعة من النماذج السريرية السريرية، بما في ذلك الإصابة بالأمراض، والعمر في البداية، والعدوية المرضية، والاستجابة للمصابات، والأوبئة.

خاتمة

وتمثل العوامل الوراثية التي تربط بين سرطان البروستات وخطر السكري مجالاً رائعاً وهاماً سريرياً من مجالات البحوث الطبية البيولوجية التي حققت تقدماً كبيراً في السنوات الأخيرة، ومن خلال الدراسات الجيولوجية الواسعة النطاق، حدد الباحثون مواقع وراثية محددة، ومسارات بيولوجية، وآليات جزائية تربط بين هذين المرضين المشتركين، مع ما يترتب على ذلك من آثار بالنسبة للتنبؤ بالمخاطر والوقاية والعلاج.

وسيتطلب ترجمة هذه الاكتشافات الوراثية إلى ممارسة سريرية مواصلة البحث للتحقق من النتائج عبر مختلف السكان، وتوضيح الآليات السببية من خلال الدراسات الوظيفية، واستحداث أدوات عملية لتقييم المخاطر والتدخل الشخصي، وبما أن فهمنا للهيكل الوراثي الذي يربط السرطان الوبائي والسكري لا يزال يعمق، فإن إمكانية اتباع نهج الطب الدقيق التي تعالج في آن واحد كلا الشرطين يمكن تحقيقها بصورة متزايدة بالنسبة للأفراد الذين لديهم أساليب حياة مرثة ويعودة على المعلومات،