Table of Contents

إعادة تحديد النوع 1 من العلاج من مرض السكري من خلال العلاج الطبيعي

لا تزال الاضطرابات التي يعاني منها مرض السكري من النوع الأول، التي تتسم بالدمار الذي لا يطاق لخلايا البلازما المنتجة في الأفران، والتي تصيبه الخلايا غير المسببة للمرض في الكواكب، وقد تركزت الإدارة على مدى عقود على إدارة الأنسولين الخارجية، والرصد المستمر للغلوكوز، وتعديلات أسلوب الحياة.

إن الانقطاعات الأخيرة في العلاج الجينات تحول النموذج من إدارة الأعراض إلى تعديل الأمراض، وذلك عن طريق إعادة برمجة الخلايا المناعية المسؤولة عن تدمير الخلايا ذات الخلايا ذات التأثير الآلي، والزنزانات التنظيمية (الحواجز) التي يضع العلماء استراتيجيات لحفز التسامح الدائم، وتستكشف هذه المادة كيف يتم تسخير العلاج الجيني لإعادة صياغة نظام العلاجات العيادية الحالي.

The Fundamentals of Gene Therapy and Immune Reprogramming

العلاج الجيني يشمل مجموعة من التقنيات التي تغير المواد الجينية داخل خلايا المريض لتحقيق تأثير علاجي في سياق T1D، الهدف هو إعادة برمجة المكونات من نظام المناعة التكييفي - الخلايا السائلة - خاصة - حتى لا يعترفون بالانتقام الذاتي من خلايا البلازما البنكية كتهديدات، وهذا النهج يتجاوز التصلب المتعمد الذي ينطوي على مخاطر الاستعادة

لماذا تُستهدف خلايا "إيمون" في "تي1 دي"؟

وينشأ الـ T1D من انهيار في التسامح المركزي والظاهري، حيث تفلت خلايا CD4+ و CD8+ T من اختيار الغدة الدرقية، وعند مواجهة مضادات الخلايا الخماسية في الطرف، تصبح مفعمة بالتشغيل وتُشغِّل هجوماً مُبَوِّلاً، وفي الوقت نفسه، فإن الخلايا التنظيمية (التريغز) التي تُكب عادة هذه الردود، إما غير كافية أو مُعانِلة وظيفياً.

Key Gene Editing Tools

بالإضافة إلى ذلك، فإن أكثر الأدوات استخداماً للتعديلات الوراثية تحديداً هي نظام CRISPR-Cas9[FLT:]، الذي يوصف في كثير من الأحيان بأنه مقصات جزيئية، أو يُمكن الباحثين من إدخال فصائل مزدوجة على الفص الجينومي، ويمكن إصلاحه عن طريق التتابع غير المتجانس (الاختلال الجين) أو

طرائق تسليم الخلايا

(أ) إنَّ الخلايا المناعية المُعادَدة يمكن أن تُؤدَّى في الفيفو أو في المختبرات، ثمّ إعادة دمجها في المريض، وهذه الطريقة تتيح مراقبة الجودة الصارمة، وتُعتمد بالفعل في التأثيرات غير الضارة للسرطان.

استراتيجيات إعادة برمجة خلايا المناعة في T1D

ويتبع الباحثون عدة استراتيجيات تكميلية للعلاج الجينات لإعادة التسامح المناعي وحماية وظيفة الخلايا الخماسية ويمكن تصنيف هذه النُهج على نطاق واسع في تعزيز الآليات التنظيمية، وتعطل الخلايا الآلية، وإنشاء خلايا محمية.

خلايا التنظيم الهندسي (الحواجز) للقمع المستدام

ومن أكثر الطرق واعدة أن تكون هذه الوسائل هي العلاج بالتعديل الوراثي لتكثيف عدد سكانها وتعزيز قدرتها على قمعها، وتعبر هذه الخنادق بطبيعة الحال عن عامل التكرار في إنتاجها ووظائفها، ويمكن أن يوفر العلاج الوراثي أهدافاً FOXP3 في إطار مروج مصمم خصيصاً لجرائم، ويحول خلايا تقليدية

(ب) أظهرت الدراسات السريرية في الفئران غير البغيضة (NOD) أن القذف الوحيد من طراز CAR-Tregs هندس للاعتراف بأجهزة الإيضاح التي تستخدم في الأنسولين B-chain يمكن أن تعكس الداء السكري الذي حدث مؤخراً وأن تحافظ على نظام النسيج لمدة أشهر.

خلايا المفاعل الآلي

وتتمثل إحدى الاستراتيجيات البديلة في القضاء المباشر على خلايا التكتل المسببة للأمراض أو إزالتها، التي تؤدي إلى تدمير الخلايا الخردة، ويمكن استخدام التحرير الوراثي لتعطيل الجينات التي تدمج مصدّق الخلايا التي تعترف بمضادات الميول الفوقية المحددة، ويمكن للباحثين أن يُثبتوا أن المؤثرات غير ذاتية في السلسلة الألفية الدقيقة من التر.

وهناك طريقة أخرى تستخدم [(FLT:0)] أجهزة نقل محميّة بالسكان [(FLT:1]) يمكن تفعيلها مشروطاً فقط في زنزانات تحمل جهازاً محدداً من أجهزة الترميز، وعلى سبيل المثال، يمكن إدخال جين يزين إنزيماً انتحارياً تحت سيطرة مروج مضاد للدمغة، وعندما تواجه الخلية التقنية معدّاتها التراكمية، فإنّ الدافعين يُظهرون تعبيراً عن الإدمان.

Inducing Antigen-Specific Immune Tolerance via Gene Transfer

وبدلاً من تعديل الخلايا المناعية مباشرة، تهدف بعض نُهج العلاج الجيني إلى تغيير البيئة التي تحدث فيها الاستجابات المناعية، ومن الأمثلة البارزة على ذلك تسليم أو مغايري الاختناق إلى الكبد باستخدام ناقلات مضادة للمركبات، حيث يُعبر الكبد عن مستويات عالية من الاختلالات المضادة للإصابة(36).

حماية خلايا بيتا من خلال جين إديتنغ

ولا يمكن للأخصائيين العلميين أن يحموا خلايا البيوت من هجوم من النسيج، كما أن الخلايا المحتوية على مادة الأشعة السيبرية - الأشعة المميتة لا يمكن أن تُحمّل هذه الخلايا المحتوية على الأشعة المميتة (القابلية للإصابة، مثل تلك التي تُعرف بالحصانة ) من النوع المكون المكون (MHC-I)

ومن المحتمل أن تكون حماية الخيوط الاصطناعية من التكاثر من الخيوط المناعية ضرورية لتحقيق الكفاءة الطويلة الأجل، مثلاً إذا تم قمع خلايا الترقيم ذاتية الارتفاع، ولكن إعادة تنشيطها لاحقاً، قد تظل خلايا بيتا محمية قائمة، وعلى العكس من ذلك، إذا كانت الخلايا المحمية ولكن بعض من قمع الهروب، فإن الهجوم على السيارات يمكن أن يستمر ضد خلايا غير مرخصة.

المحاكمات الحالية في مجال البحوث والعيادات

ويتسارع الانتقال من مقعد إلى سرير العلاج بالجينات في T1D، وهناك عدة محاكمات سريرية تُسجل بنشاط مشاركين، وتُوفِّر النتائج المبكرة بيانات قيمة عن السلامة والفعالية.

علاج السرطان - النقل: من علم الأورام إلى نظام الحكم الذاتي

وبناء على نجاح هذه الدراسة في معالجة الخيوط من الخلايا، تقوم شركات مثل Sonoma Biotherapeutics و] GentiBio بتطوير منتجات آلية من طراز CAR-Treg تستهدف مضادات المركبات من طراز Francisco-Sta-78T.

AAV-Mediated Liver Tolerance

برنامج Precision Immune Tolerance (PIT)]، بقيادة باحثين في جامعة كولومبيا البريطانية، يستخدم حقنة واحدة في حقن عابر للفيروسات المحتوية على مبيدات الآفات (AV8)

خلايا المناعة المُقدَّمة من طراز CRISPR-Edited

وقد استكشفت العلاجات التي أجريت على نظام " CRISPR " ، إلى جانب فياتسيتي (وهو الآن جزء من شركة فيرتكس للصيدلة)، تركيب خلايا مناعية محررة من جينات، مع خلايا من الخلايا الجذعية المستنبطة من الخانات، وفي دراسة للإثبات، استخدمت هذه الخلايا كبسولة لحذف CD52 .

الجهود السريرية الملحوظة الأخرى

التحديات التي تواجه مسار العمل

ورغم التقدم الملحوظ، لا تزال هناك عقبات كبيرة قبل أن يصبح العلاج بالجينات من أجل الـ T1D علاجاً موحداً، وهذه التحديات تشمل السلامة، والفعالية، والقدرة على الاستمرار، وإمكانية الوصول.

الآثار غير المستهدفة والسمية الجينية

ويمكن أن يؤدي نظام " CRISPR-Cas9 " إلى تطهيرات من الحمض النووي غير المستهدفة التي قد تعطل الجينات الحرجة أو تعزز الولائية، وفي حين أن تحسين تصميم نظام تقييم المخاطر النووية والزيادات العالية القيمة قد قلل من معدلات الكسر المستهدفة إلى مستويات أقل من مستويات الكشف في معظم الدراسات، فإن النتائج الطويلة الأجل للأحداث النادرة غير معروفة، إذ إن النُهج اليقظة والفحص الدقيق ومراقبة الجودة يمكن أن تخفف من المخاطر، ولكن في حالات التسليم البديلة(و).

الاستجابة المحصَّنة لمحركات العلاج الوراثي

أما ناقلات فيروسات الأمفيتامينات واللافيات فهي في حد ذاتها غير متجانسة، إذ يوجد العديد من الأفراد في السابق أجهزة محايدة ضد الأنواع الهرمونية من الأشعة فوق البنفسجية، التي يمكن أن تحجب عملية التحويل، فبعد الإدارة، يمكن أن تؤدي الأصفاد الفيروسية إلى استجابات من الخلايا المسببة للاختلالات التي تزيل الخلايا.

طول المدة واستمرارية إعادة البرمجة

لكي يكون العلاج الجينى علاجاً لـ "الطلقة الوحيدة" يجب أن تستمر التعديلات الوراثية لعمر المريض، الخناق لها فترة محدودة من العمر وتتطلب انتشاراً متعمداً، إذا تم تدوين عقد "كار-تريكس" بمرور الوقت، قد يهتز التسامح، واستراتيجيات مثل الأخذ بنُهج البقاء غير المُستفحلة

تفاوت المريض والطب الشخصي

(ب) إن العلاج بالدموع هو مادة متجانسة من حيث العمر عند البزوغ، وكتلة الخلايا المتبقية من الخيوط، ونموذج الهرم الجيني، وصورة الجسم الآلي المحددة، وقد لا يفيد أحد البالغين الذين يعانون من مرض السكري الذي طال أمده ويحد من خلايا البلازما المتبقية، كما أن التحلل القائم على عوامل حيوية مثل نسب الترميز/الترميزات الصناعية الحسنة أو وجود مستنسخات المحددة.

الاتجاهات المستقبلية والرأس البري

ويتجه هذا المجال نحو نهج مشتركة تعالج في آن واحد عيوب متعددة مناعة، وتشمل رؤية المستقبل بروتوكولا متتابعا: أولا، إدارة عامل تكييف لاستنفاد خلايا آلية قائمة؛ ثانيا، استخدام خلايا آلية من طراز CAR-Tregs التي تعود إلى البنك المركزي؛ ثالثا، تسليم ناقلات من طراز AAV تعرب عن مؤثِّرات للارتقاء بالكتلة من أجل الحفاظ على التسامح المركزي.

Emerging technologies like in vivo CAR-T cell generation]-using nanoparticles that deliver mRNA to T cells inside the body-could eliminate the need for ex vivo manufacturing. Researchers at the University of Pennsylvania have demonstrated this in a mouse model of cardiac fibrosis, and similar constructs for Tregs in T.1

وتتطور الأطر التنظيمية لاستيعاب هذه العلاجات المبتكرة، وقد منحت المؤسسة العلاج المتطور الطبي الإبداعي ] عدداً من برامج العلاج الجيني من مادة T1D، مما أدى إلى التعجيل بتطويرها، ومع ظهور بيانات سريرية أكثر، يمكن أن يصل المنتج الأول المعتمد لإعادة برمجة العينات في T1D إلى السوق في غضون العقد القادم.

وباختصار، لم يعد العلاج الجيني أملا بعيد المنال، بل استراتيجية ملموسة لإعادة برمجة النظام المناعي في النوع 1 من مرض السكري، ومن خلال تسخير دقة تحرير الجينات وقوى الخلايا المصممة، يرسي الباحثون الأساس للعلاجات التي قد توقف المرض أو تتراجع عنه أو حتى تمنعه، وفي حين أن التحديات لا تزال قائمة، فإن المسار لا يمكن قياسه: إننا ندخل في عصر العلاج المحصن.