استكشاف إمكانية 3d Bioprinting in T1d Treatment Supported by Jdrf

الحدود الحالية في القضايا البكتريولوجية البصمة

إنتاج الجزر المرجانية والإنسولين المطبعة

وقد نجح الباحثون في بناءات شبيهة بالهيكل الحيوي التي تنتج الأنسولين استجابة لحفز الجلوكوز، وهذه البنايات تُنشأ عن طريق تركيب خلايا بيتا جذعية مستمدة من الخلايا أو خلايا منصات مانحة في مصفوفة للفكر الحيوي وطباعتها في هياكل ثلاثية الأبعاد، وقد أدى التنظيم المكاني للخلايا داخل الهيكل البناء إلى التأثير على وظيفتها، كما أن إعادة البصمة الأحيائية تسمح بضبط الدقيق لهذه البصمات.

ومن بين النهجين المتبعين في الطباعة هوايات في إطار من الطيف الداعم توفر الاستقرار الميكانيكي وتعزز التعميم، فبدون إمداد بالدم، لا يمكن للأنسجة المطبعة أحيائيا أن تنجو من بضع مئات من الميكرومترات بسبب الانتشار المحدود للأكسجين والمغذيات، ومن أجل معالجة ذلك، يقوم الباحثون بتضمين عوامل مسببة للإصابة بالمرض أو بتركيب الخلايا الثابتة لتعزيز تكوين سفن جديدة للدم.

استراتيجيات الحماية من المناعة

الرفض المناعي للنسيج المطبعي من خلايا المريضة، حتى لو كان النسيج المطبعي مستمداً من خلايا المريض، فإن مرض المناعة الذاتي الذي يُسببه قد لا يزال يهاجم خلايا بيتا الجديدة، ويقوم الباحثون بوضع عدة استراتيجيات للحماية من المناعة لمواجهة هذا التحدي.

إن الكبسولة هي نهج رائد، إذ يمكن أن تُوضع في شكل ممر نصف قابل للتداول يتيح للجليكوس والإسولين المرور عبر خلايا مناعة ومناجم مضادة، ولكن الكوابيس المجهرية المأهولة تستخدم منذ عقود، ولكن الطباعة الأحيائية تتيح القدرة على إنشاء أجهزة مضخة ذات قدرة أكبر على إحداث مقياس جغرافي وأجهزة سميكة أكثر سيطرة.

وتشمل الاستراتيجية الأخرى طباعة خلايا غير متجانسة، مثل الخلايا التنظيمية (الحواجز) أو خلايا الصدر المغنطيسية، التي يمكن أن تحجب الاستجابات المحلية المناعية، ويهدف هذا النهج إلى تهيئة بيئة تسامحية حول الرذاذ، مما يقلل من الحاجة إلى الاكتئاب النظامي للأشعة المغنطة، ويستكشف بعض الباحثين أيضاً استخدام التعديلات الجينية لجعل الخلايا المناعية أقل وضوحاً.

التجارب الناجحة والترجمة

وقد أظهرت الدراسات الطبية أن الأنسجة المكلورة ذات الطابع البيولوجي يمكن أن تنجو وتعمل في نماذج الحيوانات من مادة T1D. وفي نماذج الفأر والفئران، استعاد زرع الجزر البدائية البدائية لمدة أسابيع إلى أشهر، وهذه الدراسات توفر دليلا على مفهوم أن الأنسجة البصمة أحيائية يمكن أن تتكامل مع المضيف وتؤدي المهام اللازمة لتنظيم الغلوكوس.

وقد حقق فريق في جامعة بحثية رئيسية معالماً بارزة، وهي تطبع ببطاقة شاملة مثقفة، وتزرعها في الفئران الداء السكري، وتعيد هذه البقعة السيطرة على غلوكوز الدم لمدة تزيد على 90 يوماً، وتعمل المجموعة نفسها الآن على توسيع نطاق النهج المتبع في نماذج الحيوانات الأكبر، وهو خطوة ضرورية قبل الانتقال إلى التجارب السريرية البشرية، كما أن مجموعات أخرى لديها خلايا ذات طابع بيولوجي في إطار بقاء كلوري مُه.

وسيتطلب تحويل هذه التكنولوجيات إلى العيادة إجراء اختبارات صارمة للسلامة والفعالية، ويعمل الباحثون مع الوكالات التنظيمية لتحديد معايير التصنيع وتدابير مراقبة الجودة اللازمة للأنسجة المطبعة بيولوجياً، ويشارك الصندوق بنشاط في هذه المناقشات، ويدعو إلى إيجاد مسارات تنظيمية واضحة يمكن أن تعجل في تطوير العلاجات الجديدة.

التغلب على التحديات الرئيسية

ضمان القدرة على العمل والوظيفية على المدى الطويل

ومن أكبر التحديات التي تواجه الأنسجة المطبعة البيولوجية ضمان بقاءها على المدى الطويل بعد زرعها، ويعني عدم وجود إمدادات فورية من الدم أن الخلايا الموجودة في صميم البناء السماكي قد تموت من نقص النسيج خلال ساعات، ويعالجها الباحثون من خلال عدة استراتيجيات، ويمكن أن يتحقق التعميم السابق للبناء قبل زرعه عن طريق الاصطدام مع خلايا متفجرة، وزرع الأوكسجين في كل مراحيتين.

وحتى بعد التعميم، قد تنخفض وظيفة الخيوط المطبعة البيولوجية بمرور الوقت، وتنشط خلايا بيتا وتتأثر بالإجهاد الناجم عن التهاب وقلة النسيج والأضرار الأكسدة، كما يقوم الباحثون باستكشاف استخدام مضادات الأكسدة وعوامل مضادة للالتهاب، وبأشارات مؤيدة للتنبؤ، لتمديد العمر الوظيفي للأنسجة البدائية.

إنتاج التوسع في الاستخدام السريري

ويطرح الانتقال من الطباعة البيولوجية على نطاق المختبرات إلى التصنيع السريري تحديات هندسية كبيرة، وسيتطلب الاستخدام السريري أعدادا كبيرة من الجزر أو خلايا الخيوط، والنوعية المتسقة عبر البطاريات، وعمليات الطباعة المعاد إنتاجها، ويجب أن يكون الطباعة البيولوجية آليا وموثوقا به للوفاء بمعايير الممارسة التصنيعية الجيدة، ويشمل ذلك مراقبة بيئة الطباعة، وضمان التعقيم، واختبار المنتج النهائي للسلامة والقدرة.

وتشكل مصادر الخلايا خلايا الخلايا عقبة رئيسية، ففي حين أن خلايا الخياطة الجذعية توفر مصدراً قابلاً للتقسيم، فإن بروتوكولات التفريق معقدة وغير مصممة على الوجه الأمثل تماماً بعد، وتكلفة إنتاج الخلايا ذات الصف السريري مرتفعة ويمكن أن تكون غلة متغيرة، وتعمل شركات الطباعة البيولوجية والمختبرات الأكاديمية معاً لتوحيد أساليب إنتاج الخلايا وتطوير مطبعات بيولوجية مغلقة يمكن أن تعمل في ظروف معقملة.

وثمة اعتبار آخر هو حجم وشكل الزرع، إذ قد يلزم أن يكون استبدال الأنسجة المكشوفة على نطاق بشري أكبر مما ثبت في نماذج الحيوانات، ويقوم الباحثون بتصميم هياكل نموذجية يمكن تكديسها أو الجمع بينها لتحقيق الكتلة الخلوية اللازمة، كما أن الموقع المزروعة يكتسي أهمية: فالمواقع الفرعية أكثر سهولة للزرع والاستعادة، ولكنها قد لا توفر نفس البيئة التي تستخدمها عادة.

الاعتبارات التنظيمية والمتعلقة بالسلامة

وتصنف الأنسجة المطبعية الحيوية كمنتجات مجمعة من جانب الوكالات التنظيمية مثل هيئة تنمية الحراجة، بمعنى أنها تشمل عنصر علم الأحياء (الخلايا) والعنصر المتعلق بالجهاز (الملف)، وتُعد إدارة المشهد التنظيمي معقدة وتتطلب اختباراً أولياً واسعاً لإثبات السلامة والنقاء والقدر، ويلزم إجراء دراسات طويلة الأجل لتقييم خطر تكوين الورم من الخلايا الجذعية، فضلاً عن الاستجابات المحتملة.

كما يساور الباحثين القلق إزاء إمكانية حدوث آثار غير مقصودة أو تشكيل الأنسجة الكهربية، إذ يجب أن يظل البناء المطبعي الأحيائي قائماً وألا يهاجر أو ينهار بطريقة غير خاضعة للمراقبة، وأن القدرة على الانتعاش سمة هامة، لا سيما بالنسبة للمحاكمات السريرية المبكرة، لأنه يسمح بإزالة الرذاذ إذا نشأت مشاكل، وأن العديد من أجهزة الاسترجاع مصممة بحيث تكون قابلة للاسترداد، ومجهزة بأجهزة استرجاع.

وقد دعم الصندوق مبادرات العلوم التنظيمية التي تهدف إلى توضيح متطلبات إدخال العلاجات المطبعة بيولوجياً إلى التجارب السريرية، كما أنه يمول البحوث المتعلقة بالآثار الأخلاقية والاجتماعية لهذه التكنولوجيات، بما يكفل النظر في المنظورات الخاصة بالمرضى في عملية التنمية.

الطريق إلى الواقعية السريرية: ما هو المستقبل

إن الرحلة من الوعد الطبي إلى العلاج المعتمد طويلة، ولكن سرعة التقدم في الطباعة البيولوجية آخذة في التسارع، إذ تتقدم عدة شركات وأفرقة أكاديمية نحو إجراء محاكمات أولية في مجال الأنسجة المطبعة بيولوجيا، ومن المرجح أن تركز هذه المحاكمات الأولية على السلامة والجدوى، حيث تتلقى أعدادا صغيرة من المرضى حبوب منصات منعزلة يمكن استرجاعها إذا دعت الحاجة إلى ذلك.

وسيتوقف النجاح في هذه المحاكمات المبكرة على اختيار المرضى المناسبين، وتحقيق الحد الأمثل من إجراءات زرع الأعضاء، ودمج الأنسجة البصمة الأحيائية مع الحماية المناسبة من المناعة، والهدف النهائي هو تحقيق استقلال الأنسولين الطويل الأجل دون الحاجة إلى إكتئاب شامل للكميات، ويمكن تحقيق ذلك من خلال مزيج من خلايا البيتا المربعة الآلية، والقطع غير المتجانسة، والارتقاء برؤوسها،

كما أن المجال الأوسع للطباعة البيولوجية يمضي قدما بسرعة، مع إدخال تحسينات على تصميمات التسوّق والسرعة والتصميمات الحيوية، حيث يمكن الآن للمطبعات البيولوجية المتعددة المواد أن تُودع أنواعا مختلفة من الخلايا والمواد البيولوجية في أنماط دقيقة، مما يتيح إنشاء هياكل أكثر تعقيدا للأنسجة، كما أن إدماج القنوات الفلورية الدقيقة في البناءات ذات الطابع البيولوجي يمثل تطورا مثيرا آخر، حيث يتيح حرق المغذيات وإزالة النفايات.

وبدأت الاستخبارات الفنية والتعلم الآلي تؤدي دوراً في تحسين بروتوكولات الطباعة الأحيائية إلى أقصى حد ممكن، ويمكن أن تتنبأ المنظمة بأفضل مزيج من خصائص التنويم البيولوجي والكثافة الخلوية ومعايير الطباعة لتحقيق أقصى قدر من البقاء في الخلايا ووظيفتها، ويمكن لهذا النهج أن يعجل دورة التنمية ويقلل من عدد التجارب اللازمة لإيجاد الظروف المثلى.