Table of Contents

علاج السرطان المستهدف للمرضى الداء: تطور جديد لعلم الأورام الدقيقة

إن تقارب مرضين رئيسيين من الأمراض المزمنة - السرطان والسكري - يمثل أحد أكثر التحديات تعقيدا في الطب الحديث، حيث يعاني مرض السكر من أكثر من 537 مليون شخص بالغ على الصعيد العالمي، ويظل السرطان سببا رئيسيا في الوفاة، ويعاني من تقاطع هذه الظروف من ارتفاع في الطلب على كل من مرضى السكر، ويواجه المرضى الذين يطورون السرطان عبئا مزدوجا: ليس فقط البيولوجيا العدوانية التي يصيبهم من جراء الإصابة بسرطان الثدي.

وعلى عكس العلاج الكيميائي التقليدي الذي يهاجم الخلايا المقسمة بشكل عشوائي، فإن العلاجات المستهدفة مصممة للتدخل في عوامل معينة من عوامل نمو السرطان، وهذه المواصفات الخاصة بالمرضى السكريين هي ميزة حاسمة، كما أن العديد من الآثار الجانبية التي تجعل العلاج الكيماوي أكثر خطورة في حالات الاضطرابات النفسية - مثل الإصابة بمرض الأعصاب، والسمية العصبية، ولعوامل الاضطرابات الشديدة التي تستهدفها.

فهم العلاجات المستهدفة للسرطان: الآليات والطبقات

إن العلاجات السرطانية المستهدفة هي حجر الزاوية في الأورام الدقيقة، وهذه الأدوية مصممة لإعاقة وظيفة بروتينات معينة، أو إنزيمات، أو إشارات إلى مسارات تؤدي إلى انتشار الخلايا السرطانية والبقاء والتركيب، والميزة الرئيسية عن العلاج الكيميائي التقليدي هي الانتقائية: في حين أن العلاج الكيميائي يؤثر على جميع الخلايا ذات النواحي السريعة التكاثر (بما في ذلك الأمراض الصحية في نخاع العظام، والأحشاء، والعوارض المتحركة.

وتشمل الفئات الرئيسية من العلاجات المستهدفة ما يلي:

  • Small molecule inhibitors — These drugs penetrate cell membranes and act on intracellular targets such as tyrosine kinases. Examples include imatinib (Bcr-Abl), erlotinib (EGFR), and sorafenib (VEGFR, Rafence). Many of these agents are oral
  • (أ) الأجسام المضادة للدموع [(FLT:1]) - هذه الجزيئات الأكبر حجماً مرتبطة بمستقبِلات أو أكراهات غير سلوية، وتحجب الإشارات أو علامات خلايا السرطان من أجل تدميرها مناعياً، وتشمل الأمثلة الترسبات (HER2) والساتوكسيمة (EGFR).
  • Antibody-drug conjugates (ADCs)] - These combine a monoclonal antibody with a potent cytotoxic pay, deliver chemotherapy directly to cancer cells while sparing healthy curriculum. ADCs like trastuzumab emtansine (T-DM1) and enfortab tutans
  • - بالنسبة للسرطانات التي تصيب الهرمونات مثل سرطان الثدي وسرطان البروستات، وكوادر مثل مسببات ترددات الرضاعة، وأجهزة منع الرغاوي، التي تحجب إشارات هرمونات النمو، وكثيرا ما تكون لهذه العلاجات تفاعلات مضبوطة مميزة مع أدوية السكري.

بالنسبة للمرضى المصابين بمرض السكري، يجب أن يُعتبر اختيار العلاج المُستهدف ليس فقط صورة الورم الجزيئية بل أيضاً حالة المريض البدائية، وظيفة الكلى، والأدوية المتزامنة، والدوية المُغيرة التي تُشاهد في مرض السكري، نتيجة للتغيرات في التكرار في المخدرات، والبروتين المُلزم، وطريقة التلقيح، تؤثر على كل من كفاءة وسمية العوامل المستهدفة.

The Intersection of Diabetes and Cancer: Why a Tailored Approach Matters

والعلاقة بين مرض السكر والسرطان هي علاقة ثنائية الاتجاه ومعقدة، وتظهر الدراسات الوبائية باستمرار أن الأفراد المصابين بمرض السكر من النوع 2 يتعرضون بدرجة متزايدة لخطر الإصابة بعدة سرطانات، بما في ذلك سرطان الغدة الدهنية، والكبد، والثدي، وسرطانات نهاية الأم، وتشمل الآليات التي تقوم عليها هذه الرابطة مرض التهاب الكبدي (المستويات المرتفعة من الإسنان)، ومعامل النمو المشابه للإصابة بالمرض

أما بالنسبة للمرضى المصابين بمرض السكر الذين يديرون بالفعل أهدافاً تتعلق بالدم، فإن إضافة العلاج بالسرطان تُحدث طبقة أخرى من التعقيد، وكثيراً ما تؤدي المعالجة الكيماوية التقليدية إلى حدوث خلل في استخدام الأغذية، وإلى التهاب الكبد العصبي الذي يُخل بمرض السكر، وإلى زيادة تعرض الداء الرئوي للإصابة بالسرطان.

وعلاوة على ذلك، يمكن أن تؤدي البيئة الأيضية للسكري إلى تغيير كيفية استجابة الخلايا السرطانية للعلاج، إذ يمكن للإشارة إلى الوبائيين والإي جي إف 1، على سبيل المثال، أن تنشط مسار PI3K/Akt/mTOR، الذي يشكل دافعا مشتركا لمقاومة المخدرات، وهذا يعني أن اختيار العلاج المحدد الهدف الذي يستند إلى الوراثة الوراثية الوراثية وحدها قد يكون غير كاف للمرضى السكريين؛ كما يجب النظر في سياق السرطان.

أحدث التطورات الخاصة بالمرضى الداء

الطب الشخصي والتنميط الوراثي في السياق الديابي

ومن أهم التطورات في علم الأورام الاستخدام الروتيني للتسلسل التتابعي للجيل القادم لتحديد الطفرة العملية في ورم المريض، وهذا النهج المعروف بعلم الأورام الدقيقة، يتيح للمرضى العيادات تطابق العلاج المستهدف أكثر من غيره، وبالنسبة للمرضى المصابين بمرض السكر، فإن التنميط الوراثي قد اكتسب أهمية إضافية.

وتستلزم الدراسات الأخيرة أن يكون المرضى المصابين بمرض السكري الذين يعانون من مرض السكري () من مرضى الاضطرابات العقلية (FLT:1]) الذين يُستخدمون في معالجة أمراض الجهاز العصبي (G12C) والتي لا يمكن أن يُعالجوا إلا من خلال معالجة مرضى الاضطرابات العقلية (FLT:2](أ)

معالجة الأوبئة المتوافقة مع مؤشرات السكري

ومن المجالات المثيرة للغاية التي تم التحقيق فيها الجمع المتعمد بين العلاجات المستهدفة للسرطان وعوامل مضادة للطب لتحسين النتائج، وقد حظي الميثودجين، وهو أول عقار لداء السكري من النوع 2، باهتمام شديد بوصفه عامل مضاد للسرطان، وتشير الدراسات الإيفيدية إلى أن مرضى السكر الذين يصابون بالميثان يقل معدل الإصابة بالسرطان ووفيات المرض عن مثيله في أدوية أخرى للإصابة بالسرطان().

وفيما عدا التحلل المائي، فإن الطبقات الجديدة من العقاقير السكرية تظهر أيضا وعدا، إذ أن مسببات الاضطرابات الناجمة عن تعاطي الديثان غير المحتوي على التحلل (مثلا، الاضطرابات الناجمة عن التهاب الكبد، والارتفاع في التهاب الكبد) لا تُدرس فيما يتعلق بإمكانية الحد من انتشار خلايا السرطان من خلال آليات تشمل الحرمان من الجليد والتكديس.

Novel Drug Development Targeting Metabolic Pathways

وعلى الرغم من أن الشركات الصيدلانية تصمم بصورة متزايدة العلاجات المستهدفة مع ذهن المريض السكري، فإن التركيز الرئيسي هو مسار الإشارة IGF-1R، الذي كثيرا ما يكون أكثر نشاطا في المرضى المصابين بمرض السكر بسبب الإصابة بالمرض الفائق، ويمكن أن يؤدي مرض الإسولين وجهاز إيغا إف 1 إلى حفز نمو خلايا السرطان بصورة مباشرة، وقد يُدمِن الأورام في المرضى المصابين بمرض السكري إلى هذا المسار.

وهناك ضعف آخر في الإصابة بالسرطان في حالة مرضى السكري، وهو الاعتماد على مسار البيوت الاصطناعية الأحيائية الساموية (HBP) وتعديل O-GlcNAc، كما أن التشخيصات الوبائية للمرض في البيوت والمرض في البوليستري تزيد من نشاط نقل الديوكسي (OGT) الذي يُعدل البروتينات التي تنطوي على انتشار خلايا السرطان والغزو ومقاومة المخدرات.

ويعكس تطور هذه العوامل تحولاً أوسع نطاقاً في علم الأورام: الاعتراف بأن السياق الأيضي يهم، وقد يفشل العلاج المستهدف الذي يعمل جيداً في مريض مصاب بمرض الأوقيانوغرافية في حالة ارتفاع درجة الحرارة، ليس لأن المخدرات غير فعالة، بل لأن الورم يكيف باستخدام طرق الأيض التي تغذيها غلوسكو عالياً، ومن خلال تصميم العقاقير التي تُحسب لهذا، يخلق الباحثون جيلاً جديداً من الأوبئة.

صفات العلاج الرئيسية المستهدفة وعلاقتها بمرض السكري

وللمساعدة الأطباء والمرضى على فهم المشهد، يلخص الجدول التالي فئات العلاج الرئيسية المستهدفة، ومؤشرات السرطان الخاصة بهم، والاعتبارات الخاصة للمرضى المصابين بمرض السكر.

مروحيات طراز تيريوسين كيناز (TKIs)

Examples:] Imatinib, sorafenib, sunitinib, erlotinib, osimertinib

Cancer types:] CML, GIST, RCC, HCC, NSCLC, pancreatic cancer

() Diabetes considerations:] Some TKIs (e.g., imatinib) can improve glycemic control by reducing insulin resistance; others (e.g., nilotinib) may cause hyperglycemia. Renal function must be monitored with sorafenib and sunitinib, as diabetic effects are higher

أجهزة مكافحة الاحتكار

Examples:] Trastuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab

Cancer types:] Breast, colorectal, head and neck, NSCLC, glioblastoma

(ب) يمكن أن يسبب التروستوزمب الإضطرابات الكهرومغناطيسية التي تؤثر على مرض السكري، ولا سيما في حالة مرض القلب الرئوي الذي كان موجوداً سابقاً، وقد يتسبب مرض البول في البول الكهربي والوبائي في اضطرابات كهربائية تؤثر على الأيض الغلوكوسي.

CDK4/6 المثبطون

Examples:] Palbociclib, ribociclib, abemaciclib

Cancer types:] HR+/HER2- breast cancer

Diabetes considerations:] These agents are generally well-tolerated metabolically. Ribociclib can cause QTc prolongation, which is relevant in diabetic patients who may have electrolyte imbalances. Abemaciclib causes diarrhea, which can complicate oral diabetes medication absotion continued.

PI3K/mTOR Inhibitors

Examples:] Everolimus, temsirolimus, alpelisib

Cancer types:] Renal, breast, pancreatic neuroendocrine, sarcomas

Diabetes considerations:] This class is notable for causing hyperglycemia, especially in diabetic patients. PI3K inhibitors (alpelisib) can induce severe insulin resistance and must be used with caution; patients often require dose adjustments of metformin or initiation of insulin. mTOR inhilubitors (everolim.

PARP Inhibitors

Examples:] Olaparib, niraparib, rucaparib

Cancer types:] BRCA-mutated ovarian, breast, pancreatic, prostate

(ب) إن مسببات إعاقة برنامج منع الحمل (PARP) لها آثار إيضائية مباشرة ضئيلة، غير أن الـ(أولاريب) يمكن أن يسبب إكتئاب في فقدان الدم، مما قد يزيد من حدة الإصابة بمرض السكري، ويمكن أن يسبب التهاب ضغطاً شديداً، وعموماً، فإن هذه الفئة مناسبة للمرضى المصابين بمرض السكر عند استخدامها في الرصد المناسب.

Immune checkpoint Inhibitors

Examples:] Pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab, atezolizumab

Cancer types:] Variety including melanoma, NSCLC, RCC, bladder

Diabetes considerations:] These agents can cause immune-related adverse events including autoimmune diabetes (fulminant type 1 diabetes) - Diabetic patients should be counsel about this risk. Conversely, there is emerging evidence that diabetic patients may have better responses to immunotherapy due to altered T-cellic metab

التحديات في معالجة مرضى السرطان الديّي

التشاركيات والتفاعلات في مجال المخدرات

ويتحمل المرضى المصابين بمرض السكر في كثير من الأحيان عبء الاضطرابات - أمراض القلب والأوعية الدموية المزمنة، والمرض العصبي، والسمنة - التي يمكن أن تحد من خيارات العلاج، ويحتاج الكثير من العلاجات المستهدفة إلى تعديلات في الاضطرابات الكلوية، وهي معدلات شائعة في مرض السكري الذي طال أمده، وعلاوة على ذلك، فإن التفاعلات بين العوامل المستهدفة والأدوية الداء السكري لا تفهم تماما.

إدارة غلوكوز الدم أثناء العلاج المستهدف

وحتى مع تحسن السمية في العلاجات المستهدفة، فإن الأشعة فوق البنفسجية لا تزال تشكل تحدياً كبيراً في الإدارة، إذ أن بعض العوامل المستهدفة - ولا سيما المثبطات التي تستخدم في مادة PI3K، والمسببات للثدي في المضادات، وبعض مرضى الاضطرابات التي تصيب الاضطرابات الناجمة عن مرض السكر، قد يحتاجون إلى تكثيف معاملتهم في مجال السكر: زيادة المصابين بالسرطان في GLT2.

مقاومة المخدرات في ميليو السكري

مقاومة العلاج المُستهدفة هي مشكلة عالمية في الأورام، لكن الآليات قد تكون متميزة في مرضى السكري، وجهاز التليفزيون العالي وجهاز التحلل الحراري يمكن أن يُنشط مسارات بديلة تُعدّ على نحو غير قابل للإصابة بالسرطان، ومثال ذلك في HER2 [Fhit:1]

المستقبل

تعزيز الرصد وتطوير المؤشرات الحيوية

وسيحدد مستقبل العلاج المستهدف في المرضى المصابين بمرض السكر باستخدام أدوات رصد أفضل وأجهزة قياس بيولوجي، ويجري بشكل متزايد استخدام أجهزة رصد الغلوكوز في علم الأورام لتتبع التجاوزات الجليسية في الوقت الحقيقي، مما يتيح إجراء تعديلات استباقية على علاج السرطان وداء السكري، ويجري وضع علامات قياسية على التكرار في الإدمان للتنبؤ بالمرضى الذين يتعرضون لأعلى مخاطر الإصابة بمرض الإدمان(3).

النهج التكاملية ونهج الحياة

وهناك اعتراف متزايد بأن التدخلات المتعلقة بطرائق الحياة يمكن أن تعزز فعالية العلاجات المستهدفة في المرضى المصابين بمرض السكر، وقد تبين أن القيود على السعرات الحرارية والسرعة المتقطعة قد تحسنت حساسية الأنسولين وتخفض مستويات مؤشر إيغا إف-1، مما قد يعزز حساسية الورم بالنسبة إلى العوامل المستهدفة، ويحسن التدريب اللياقة البدنية ويقلل من الإصابة بالسرطان، التي تستهدف كلا منها برامج البقاء المبكرة في هذا السكان.

العملاء المستهدفون في المرحلة التالية ومجمعات التطعيم

تطوير الأجسام المضادة ذات النسيجات ذات الجسدية و التخديرات الجديدة تتيح فرصاً إضافية لاستهداف الخلايا السرطانية بينما تُنتج الأنسجة الصحية بعض المواصفات المصممة لإشراك النظام المناعي بمزيد من الفعالية، وربما تتغلب على الخلل المناعي المرتبط بالسكري، والجمع بين العلاج المُستهدف و مُثبطات نقاط التفتيش المناعي يتم دراستها بنشاط للمرضى غير المصابين بالسرطان

الاعتبارات السريرية لعلماء الأورام وعلماء الغدد الصماء

ويتطلب معالجة مرضى السكر في العلاج بالسرطانات المستهدفة اتباع نهج متعدد التخصصات، وينبغي أن يفحص أخصائيو الأورام جميع مرضى السرطان بسبب مرض السكري والمصابين بالمرض عند التشخيص، ولا سيما المصابين بمرض التهاب الغدد الصماء المعروفين بأنهما يؤثران على الأيض، وينبغي توثيق عتبات خط الأساس HbA1c وسرعة غلوكوز، وينبغي أن يكون لدى المرضى الذين يعانون من مرض السكري الذي كان موجودا قبل بدء العلاج الأمثل من قبل بدء العلاج.

من منظور علم الغدد الصماء، الهدف هو الحفاظ على استقرار الغدد الجليدية أثناء دعم العلاج بالسرطان، ما زال الميثفورين هو العامل المفضل ما لم يتم تجنّبه، بسبب خصائصه المحتملة لمكافحة السرطان، وثبطات الأشعة السينية وأجهزة غلوبي إل بي إي تي 2 تستخدم بشكل متزايد لفوائدها القلبية الوعائية وتأثيرات الوزن الصالحة، التي لها صلة بالسرطان.

خاتمة

إن مشهد علاج السرطان للمرضى المصابين بمرض السكري يمر بتحول عميق، إذ أن العلاجات المستهدفة، بدقة وانتقائية، توفر وسيلة لمعالجة الخيول العدوانية مع التقليل إلى أدنى حد من التعطل الأيضي الذي أدى إلى تعقيد تاريخي في مجال الرعاية السرطانية في هذه الفئة، كما أن التقدم في التنميط الوراثي والعلاجات المختلطة، وتطور المخدرات الجديد يخلق فرصا جديدة للإدارة الشخصية التي لا تزال تشكل مصدراً للإصابة بالسرطان.

إجراء بحوث مستمرة أمر أساسي، فالاختبارات السريرية التي تشمل تحديدا المرضى المصابين بمرض السكري، والدراسات الميكانيكية التي تستكشف كيف تؤثر مقاومة الفائقة الجلل والإندولين على التصدي للمخدرات، وتطوير العوامل التي تستهدف محور السرطان السكري هي كلها أولويات، وبجهد مكرس، فإن هدف العلاج بالسرطان المزود بالشخصية الحقيقية والمستنكفة على نحو قابل للإصابة بالمرض هو في متناول اليد.