Table of Contents

The promise of Bioartificial Pancreas Devices

ويؤثر مرض السكري، ولا سيما مرض السكري من النوع 1، على الملايين في العالم ويتطلب معالجة طويلة الأمد من خلال العلاج بالإنسولين، وفي حين أن المضخات الخارجية للسكري ومراقبي الجلوكوز المستمرين قد حسّنت السيطرة على الجليد، فإنها لا تستنسخ التنظيم الدقيق والحقيقي لأجهزة الاستشعار بالسكري.

How Bioartificial Pancreas Devices Work

ويُعدّ نظام البكرياسات الأحيائية نظاماً هجيناً يدمج خلايا نظائرية قابلة للاستمرار في إطار ممر شبه قابل للاختراق أو مُعدّل، ويُزرع الجهاز دون كلي، أو في موقع أومنتي، حيث يتفاعل مع خلايا الجسم، ويُعتبر مبدأ التصميم الرئيسي هو إيجاد حاجز يحول دون وصول خلايا الأكسجين المُنّة والمضادة.

العناصر الرئيسية

وتشمل العناصر الحاسمة لبنكرات الطاقة الحيوية ما يلي:

  • Encapsulation material] — Typically a hydrogel such as alginate, agarose, or polyethylene glycol (PEG) that forms a biocompatible capsule around the islets. Advanced coating minimize fibrotic overgrowth.
  • Semipermeable membrane — A porous membrane with a molecular weight cutoff that excludes large immune molecules (e.gG, complement components) but allows glucose and insulin passage (typically cutoff 50-100 kDa).
  • Islet cell source] — Human cadaveric islets, stem-cell-derived beta cells, or genetically engineered cell lines.
  • Oxygen supply system] - Many devices incorporate oxygen-generating biomaterials or rely on neovascularization to supply the high metabolic demand of islets.
  • Anchoring or vascularization scaffold - Materials that promote host vessel ingrowth to deliver oxygen and remove waste, often using pro-angiogenic factors.

عندما ترتفع مستويات الجلوكوز، تُحس الخلايا الخزفية داخل الجهاز بالتغير و السرّي في السوائل المحيطة، التي تُنشر عبر الأغبار إلى مجرى الدم، وعلى العكس من ذلك، عندما يسقط الجلوكوز، يتوقف سر الأنسولين، وهذا الإفراج الذي يُتحكم فيه التغذية المرتدة هو الميزة البارزة على تسليم الأنسولين التقليدي.

أنواع أجهزة البانكرياس ذات السمات الحيوية

وقد وضع الباحثون عدة هياكل للأجهزة، كل منها له مبادلات متمايزة بين حماية مناعة، والإمداد بالأكسجين، والقدرة على التصعيد.

أجهزة الكفاءات الكلية

وهذه الحقائب الصغيرة، أو الشرايين، أو الأقراص التي تحتوي على آلاف الجزر داخل غرفة واحدة، ومن الأمثلة على ذلك ViaCyte PEC-Encap، أو جهاز التخدير المركزي الذي يُعنى بتصميمات الأكسجين المتطورة، أو خلايا التكاثر المتطورة التي تُستخدم في أجهزة الميكانيكية ذات الصبغة الشبه.

أجهزة الكفاءات الدقيقة

ويشتمل الاختزال على حرق أيسر أو مجموعات صغيرة في خرزات هيدروجيلية سمية، وعادة ما يتراوح بين 200 و600 ميكروم في قطرات المياه، ويقلل حجم الخرز الصغير من مسافات الانتشار ويحسن نسبة الألياف من سطح إلى آخر، ويعزز الأكسجين والتبادل المغذي، بينما تُحقن أكبسولات الكبر في المقاييس، حيث تُظهر هذه الحماية بحرية.

"مُجرد "إزلت" على "سكافو

وهناك نهج آخر يستخدم شرائح لحم الخنزير مع بذورها مع الجزر، ويقترن في كثير من الأحيان باستجابة مضيفة مذهلة، ويقدم هذا الثرثار دعما هيكليا، ويعزز تجميع الخلايا، ويمكن تصميمه لإطلاق عوامل مسببة للمرض، وتوضع هذه الأجهزة في مواقع مثقفة جيدا (مثلا، أومنتوب) ويعتمد على السفن المضيفة في التسلل إلى مدخل الغطس.

مصادر خلايا الإسلت

ومن أهم الحواجز التي تحول دون الاستخدام الواسع النطاق لأجهزة البنكرياس ذات الاقتصاد الأحيائي، الحصول على إمدادات كافية وموثوقة من خلايا النظير الوظيفي، وهناك مصادر عديدة قيد التحقيق الفعلي.

الجهات المانحة

إن مواصفات المانحين الساكنين هي معيار الذهب لزرع الخيوط السريرية )مثل بروتوكول إدمونتون( وهي تمتلك القدرة الكاملة على الاستجابة للجليد والهيرمونات المشتركة، غير أن ندرة المانحين الأعضاء، والحاجة إلى جهات مانحة متعددة لكل متلقي، والخسارة المحتملة في الوظيفة بسبب رفض المناعي أو استنفاد هذا المصدر، هي عوامل تقلل من الوزن الكلي ولكنها لا تلغيه.

خلايا ستيم - سيل - دريفيد

ويمكن توجيه الخلايا الجذعية المحدودة القدرة (الخلايا الجذعية المختلة أو الخلايا الجذعية المسببة للتكاثر) من خلال بروتوكول تمييزي لإنتاج خلايا شبه خماسية في المختبرات، كما أن الشركات مثل ViaCyte و

الإصدارات المسببة للتشويش

أما الجزر القطبية فهي بديل مدروس جيداً نظراً لتشابهها مع الجزر البشرية وتوافر الخنازير المحورة جينياً التي تعبر عن البروتينات التنظيمية للإنسان، والحواجز المناعية أكثر حدة، مما يجعل من الضروري تكوين كبسولات قوية.() وقد أجرى الباحثون في Diatranz Otsuka() تجارب سريرية محدودة.()

خطوط الخلايا المتحركة جينيا

ويمكن استخدام خطوط خلايا النحل البشرية (مثلاً، إندوك - بيه 1، من معهد دي دوف) أو خطوط الفأر المعدلة، ولكن إمكاناتها الوراثية وقيود الاستجابة غير الكاملة للغلوكوس تحد من الترجمة السريرية، وقد هند الباحثون خلايا للإعراب عن أجهزة الاستشعار من الغلوكوز وأجهزة الاستنشاق، فضلاً عن بروتيناتينات نقطة تفتيش مناعة لمنع الرفض.

ألف - مزايا أجهزة البكرياس الأحيائية

وتمتد الفوائد المحتملة لبانكرياس ذاتي القلبي يعمل بكامل طاقته إلى ما يتجاوز مجرد تسليم الإنسولين.

  • Physiological glucose regulation] - يمكن للجهاز أن يُعدل بسرعة سر الأنسولين استنادا إلى تقلبات الغدد الصماء في الوقت الحقيقي، مما يقلل من تضخم الغدد الصماء وقلة الأنفاق مقارنة بمضخات الأنسولين.
  • Elimination of immunosuppression] – For patients who receive donor or stem-cell islets, the encapsulation barrier obviates the need for systemic immunosuppression, which carries risks of infection, malignancy, and nephrotoxicity.
  • Reduced long-term complications] — Stable normoglycemia halts the progression of microvascular complications such as retinopathy, neuropathy, and nephropathy.
  • Improved quality of life] - Patients can be freed from the burden of frequent glucose monitoring and insulin injections, reducing anxiety and allowing more normal daily activities.
  • Potential for a functional treatment] – If the tool can maintain islet viable for years and avoid fibrotic encapsulation, it could provide a one-time intervention that restores near-normal metabolism.

التحديات والحدود الراهنة

وعلى الرغم من عقود من البحث، لم تحقق أجهزة البنكرياس ذات الطابع البيولوجي بعد اعتماداً سريرياً واسع النطاق، ولا تزال هناك عقبات عديدة خطيرة.

Oxygen Supply and Islet Viability

وتعاني الخلايا الخرسانية من ارتفاع معدل استهلاك الأكسجين، ففي بيئة مكبسة، يهبط توتر الأوكسجين بسرعة دون العتبة المطلوبة للبقاء (الضغط الجزئي 5-10 مم من الزئبق)، مما يؤدي إلى حدوث كروز رئيسي وفقدان في الوظيفة، وتشمل الاستراتيجيات الرامية إلى معالجة ذلك استخدام المواد البيولوجية المولدة للأوكسجين (مثلاً، المواد البيروكسيدية، والسيليكون القابل للدواء الأكسجين)، التي تُدرُّج (مثل، أجهزة الإيداعر المُ الميكانيكية للدمِّية).

الاستجابة العينية والرسم

وحتى مع أمبراني التحلل من الأميون، يمكن للخلايا الإلتهابية المضيفة أن تهاجم سطح الجهاز، مما يؤدي إلى كبسولة أليافية كثيفة تحجب الانتشار، وتوسط استجابة الجسم الأجنبي من خلال المكروفات والخلايا العملاقة التي تُخفي أكاسيداً قد تلحق الضرر بالجزر.

القابلية للانتعاش والطول

وتصمم أجهزة التعبئة الكلية للاسترجاع إذا نشأت مضاعفات أو إذا توقفت الخلايا عن العمل، ولكن الكبسولات الدقيقة غالبا ما تكون غير قابلة للانتعاش، فبيانات الأداء الطويلة الأجل شحيحة؛ ومعظم الدراسات الحيوانية التي تستمر أقل من سنة واحدة، والمحاكمات السريرية قد أظهرت فقدانا تدريجيا لوظيفتها على مدى أشهر، وينبغي للجهاز المثالي أن يدعم بقاء الجزر لمدة تتراوح بين خمس وعشر سنوات على الأقل لتبرير إجراء الزرع.

الخلية المصدر

وحتى مع الجزر التي تُستخرج من الخلايا الجذعية، فإن التصنيع على نطاق واسع مع الجودة المتسقة أمر صعب، كما أن كفاءة التفريق ونقاء خلايا الخيوط، وتباين الباتاتا، والاختبار من الباتش إلى البات، قد تكون تكلفة إنتاج وتعبئة مليارات الخلايا لملايين المرضى كبيرة، كما أن التقدم في ثقافة المفاعلات الأحيائية والاختراق الآلي يجري حاليا.

التكامل الجراحي والعيادي

إن تخطيط فطائر بحرية حيوية، لا سيما كبديل كبير، يتطلب إجراء جراحي ينطوي على مخاطر الإصابة والنزف وهجرة الأجهزة، كما أنه يحدد الزرع الأمثل للموقع - الاختلاط، أو التداخل، أو النسيج، ولا يزال موضع نقاش، كما يجب أن يكون الجهاز متوافقاً مع أدوات رصد مرضى السكر، ويجب تثقيف المرضى على نحو مفرط بشأن الفشل في الأجهزة.

المحاكمات الأخيرة في مجال التقدم والاختبارات السريرية

وقد قامت عدة منظمات بتطوير تكنولوجيا البكرياس ذات الاقتصاد الأحيائي في الاختبارات السريرية، مما يوفر دليلا على المفهوم في البشر.

جهاز " فياكيت " (Encaptra)

وفي هذه المرحلة، أصبحت الآن إحدى الأجهزة الفرعية لأجهزة الصيدلة فيرتكس، طورت جهاز " بي-إنكاب " الذي يحتوي على خلايا مبدئية من الخلايا الصنعية من الخلايا الاصطناعية ذات الخلايا الاصطناعية التي تستخدم الخلايا الاصطناعية من نوع " إيبترا " ، وكانت هذه الخلايا في مراحل مبكرة أكثر تطوراً في الخلايا المسببة للاختلال (C.

Vertex VX-880

ويستخدم نهج " فيرتكس " VX-880 " خلايا منصات مستمدة من الخلايا الجذعية المتباينة تماماً في وريد البوابة تحت الضغط غير المناعي (وليس جهازاً حيوياً)، غير أن شركة فيرتكس تقوم أيضاً باستكشاف نسخ مغلفة (مثل VX-264) لتجنب الاكتئاب المناعي، وقد أظهرت النتائج المبكرة للمرضى الذين استعادواد في سوسولين الاستقلال في بعض الحالات.

Beta O2 Technologies

وقد وضعت الشركة الإسرائيلية Bta O2 جهازاً للتعبئة الكلية يضم ميناء لإعادة شحن الأكسجين، ويستخدم الجهاز جهازاً لشحن الأكسجين قابلاً للغاز وخرطوشاً للأكسجين الخارجي يعيد المريض ملئها يومياً، وفي المرحلة الأولى والثانية، احتفظ الجهاز بوظيفة نظافة في مرضى السكري من النوع 1 لمدة تصل إلى سنتين، مع انخفاض الاحتياجات إلى الأنسولين، وهذا الجهاز يتطلب مواجهة ازدحام يومي للأكسجين.

تكنولوجيات الخلايا الحية (Diatranz Otsuka)

وقد أجرت هذه الشركة التي مقرها نيوزيلندا محاكمات باستخدام نظارات مصغرة للخشخاش حديث الولادة في المجينات، وقد زرعت الكبسولات داخل البيوت في المرضى المصابين بمرض السكر، وأظهر بعض المرضى تحسينات في مراقبة الجليسيوم وتقلص عدد الأحداث الناقصة، ولكن الأثر انقض على مر الزمن بسبب استجابات مضيفة.

الاتجاهات والابتكارات في المستقبل

وسيدمج الجيل القادم من أجهزة البنكرياس ذات الاقتصاد الأحيائي تكنولوجيات ناشئة متعددة للتغلب على القيود الحالية.

المواد البيولوجية والتزكية المتقدمة

ويجري تطوير المعاطف المطابقة للأشعة فوق البنفسجية التي تغطي كل مجموعة من مجموعات الجزر باستخدام الفلوريد أو الكهروسفير، وقد أدت هذه المعاطف إلى تخفيض حجم الكبسولة إلى أقل من 200 ميكروم، وتحسين الانتشار والحد من التليف، كما أن الجيل الهيدروجيني الزويتري الذي يقاوم امتصاص البروتين وتسخين الخلايا قد حقق نجاحا ملحوظا في المعاطف غير البشرية.

التكوين المتكامل لأوكسجين

ولضمان وجود أكسجين كاف دون إعادة ملئ خارجي، يقوم الباحثون بتطوير نظم داخلية لتوليد الأوكسجين تقوم على تقسيم المياه الكهروكيميائية أو باستخدام مجهري إنتاج الأكسجين، وثمة نهج آخر يتمثل في ربط ناقلات الأكسجين بصورة متزامنة مثل الهيموغلوبين أو ميوغلوبين بمصفوفة الكبسولة، ويمكن لهذه النظم أن توفر أكسجيناً مستداماً لمدة أشهر.

إجلاء المناعة عن طريق شركة سيل الهندسية

ويمكن تحرير أيسرات مستخرجة من الخلايا الصلبة بواسطة CRISPR/Cas9 للقضاء على الجزيئات الرئيسية التي ترافقه، وبروتينات نقاط التفتيش المناعي مثل PD-L1 أو CTLA4-Ig، ويمكن أن تكون خلايا " المانحون العالميون " هذه غير مرئية بالنسبة لنظام المتلقي المناعي حتى بدون كبس الأوكسجين.

نظم الاستجابة الذكية

ويمكن أن تتضمن الأجهزة المقبلة أجهزة استشعار بيولوجي ترصد الغلوكوس والإندولين وعلامات التلويث، ويمكن لنظام مراقبة الصوت المغلقة أن يطلق الأنسولين من خزان أو يحفز نشاطاً منعزلاً عن طريق الضوء أو الموجات فوق الصوتية، ويبرز مفهوم " البينكرونيك " الذي يربط خلايا بيتا بها خلايا مصغرة.

إنتاج ونقطة إنتاج ثابتة

ومن أجل جعل أجهزة البنكرياس ذات السمات الحيوية متاحة على الصعيد العالمي، يلزم تبسيط عمليات التصنيع، كما أن ثقافة الخلايا الآلية، والتكتل بالأجهزة المجهرية باستخدام الطباعة 3D، ومراقبة الجودة عن طريق الاستخبارات الاصطناعية يمكن أن تتيح الإنتاج في المراكز الإقليمية، ويمكن إنتاج جهاز واحد من بنك الخلايا الجذعية المولدة عن التكاثر في أقل من أسبوع.

خاتمة

إن أجهزة الفطائر الحيوية تتداخل بين الطب الإبداعي وعلم المواد والتجهيز الأحيائي، إذ أنها تدمج خلايا النظائر الوظيفية التي تتجاوز الكبسولة الواقية، وتفسح المجال أمام استعادة القدرة على التحكم في الغدد الفيزيائية في السكري دون عبء الاكتئاب الوبائي، وفي حين أن العقبات الهامة لا تزال تواجه سرعة التزود بالأكسجين، واستجابة الجسم الأجنبي، وخلق مصادر خلايا

For further reading on the latest developments, refer to NIH information on islet transplantation], ]Diabetes Research Institute’s bioartificial pancreas research, and ]a recent Nature Biotechnology review on encapsulated cell.