Table of Contents

مقدمة: جبهة جديدة في علاج مرض السكري

وعلى الرغم من أن إدارة السكر تركز على حقن الأنسولين والأدوية الشفوية ونظام نمط الحياة الصارم، فبينما تساعد هذه النُهج الملايين على التحكم في مستويات غلوكوز الدم، فإنها لا تتصدى للاختلالات الكامنة التي تحدد المرض، وتظل موانع تكنولوجيات تحرير الجين، ولا سيما

فهم مرض السكري: مرضان، أزمة مرضية واحدة

مرض السكري ليس شرطاً واحداً بل مجموعة من الاضطرابات الأيضية التي تتسم بتضخم الغدة الدرقية نتيجة عيوب في سر الأنسولين أو عمل الأنسولين أو كليهما، وشكليهما الأكثر انتشاراً هما مرض السكر من النوع 1 والنوع 2، وكل منهما مصاب بمرض داء الرئوي.

النوع 1 مرض السكري: هجوم منتفخ على السيارات

وفي النوع 1 من الداء السكري (T1D)، يهاجم النظام المناعي ويدمر خلايا البيتا المنتجة من الأنسولين في الجزر المتجمدة من لانغيران، وهذا التدمير الذاتي يؤدي إلى نقص مطلق في الأنسولين، ويجب أن تعتمد المرضى على الحقن الآبرية الخارجية أو العلاج من الضخ من أجل البقاء.

النوع 2 مرض السكري: مقاومة الإنسولين وخلية بيتا

ويزيد انتشار مرض السكري من النوع 2 (T2D) حيث يزيد عن 90 في المائة من الحالات، وهو يتطور عادة عندما تصبح الأنسجة المحيطة (الدمية، الكبد، الأيلوز) مقاومة للإندولين، ولا يمكن للبنكرير أن ينتج ما يكفي من الأنسولين للتعويض، وفي البداية، تعوض خلايا البيتا بزيادة إنتاج الأنسولين، ولكن مع مرور الوقت تصبح هذه الخلايا مستنفدة وتفضي إلى تغيرات تدريجية في أنماط الحياة.

Gene Editing Technologies: The Molecular Scalpel

ويشير مصطلح gene editing] إلى مجموعة من التكنولوجيات التي تسمح للعلماء بإجراء تغييرات دقيقة في الحمض النووي للكائنات الحية، وأكثرها شيوعاً واستعمالاً هو ]CRISPR-Cas9 ، وهو نظام مستمد من دفاعات غير متجانسة().

وتوجد أيضاً منابر أخرى مثل [(FLT:0])(TALENs) و[(]) نباتات الزنكفينغر ]، ولكن سماحية البرنامج وكفاءته وتدني تكلفته جعلته أداة الاختيار لمعظم البحوث المتعلقة بالسكري ويمكن تسليم هذه الأدوات إلى خلايا مستهدفة باستخدام التقادم.

الطلبات المحتملة للسكري من النوع 1

وتتمثل رؤية تحرير الجينات في T1D إما في تجديد خلايا المنتجين للمريض أو حمايتها من النظام المناعي، وهناك عدة استراتيجيات قيد التحقيق الفعلي.

جيل ستيم - خلية بيتا دريفد إديس إيد إيهون

Insual[Fmal avenues involves taking induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a patient with T1D, edit them to correct any genetic susceptibility or to introduce immuneing modifications, and then differentiating them into function beta cells. These edited cells could be transplanted back into the patient without the need for lifelong immunos

Modifying Immune Cells to Prevent Autoimmune Destruction

ويستهدف النهج البديل نظام المناعة نفسه، إذ يُستخدم في تحرير الخلايا التنظيمية (الحواجز) أو خلايا المفاعل T، يهدف العلماء إلى تحفيز التسامح إزاء خلايا الخياطة أو تعطيل سلسلة الاختبارات الآلية، وعلى سبيل المثال، يستخدم مركز البحوث المتعلقة بالاختبارات في إسقاط (CD3([FceptgenT:1]) أو (ج)

حماية الجزر المزروعة

وبالنسبة للمرضى الذين يتلقون زرعات في الجزر، يمكن استخدام تحرير الجينات لتعديل خلايا المانحين أو موقع زرعها لتقليل الرفض، ولإصدار كتيبات من المانحين للتعبير عن البروتينات غير المتجانسة أو لإزالة مجمعات الكمال الرئيسية يمكن أن تؤدي إلى إطالة بقاء الجسيمات، مع اقترانها بالقطع في مهبط مائي وقائي، يمكن لهذه الاستراتيجيات أن تؤدي إلى معالجة عملية.

الطلبات المحتملة للسكري من النوع 2

ويعد تحرير الجينات من أجل الـ T2D أكثر تعقيداً لأن المرض ينطوي على جينات متعددة وعلى تفاعلات بيئية، ومع ذلك، يجري السعي إلى تحقيق عدة زوايا واعدة.

تحسين الوعي في إنسولين

Insuab resistance is a hallmark of T2D. Genes such as PPAR Gambia, IRS —, and ADIPOQ are key regulators of insulinose signaling.

تعزيز أداء خلية بيتا وماس

In T2D, beta cells initially compensate but eventually fail. Gene editing could be used to boost their function or promote regeneration. One target is the PDX‐1 adults, a master-‐-of beta cell development and function. Overexpression of

استهداف مسارات الداء

وفيما عدا البكرياس والعضلات، يمكن تطبيق تحرير الجينات على الكبد من أجل تعديل إنتاج البلوكوز، وقد تم تطوير glucagon ]، على سبيل المثال، تحرير جينات التلقيح للحد من ناتج الغدد الصماء.

المحاكمات الحالية في مجال البحوث والعيادات

(أ) الانتقال من غرفة المختبر إلى مكان السرير هو انتقال تدريجي، ولكن تم بلوغ عدة معالم بارزة، وفي عام 2023، نشر الباحثون دراسة في تبين أن الخلايا الجذعية - SB4 غير مثبتة

On the clinical side, the U.S. Food and Drug Administration has approved the first CRISPRbased treatment for sickle cell disease ( Casgevy), setting a regulatory precedent. several early-phase trials are recruiting for T1D and T2D gene editing interventions. For example, a trial sponsored by ViaCyte (now Vertex)

وعلى الرغم من الإثارة، لا تزال معظم المحاكمات البشرية في المرحلة 1 أو 2، مع التركيز أساسا على السلامة والجدوى والإثبات - مفهوم، وسوف تستغرق بيانات الكفاءة سنوات حتى تنضج.

التحديات: التقنية والبيولوجية والأخلاقية

ولكي يصبح تحرير الجينات علاجاً رئيسياً للسكري، يجب التغلب على عدة عقبات هائلة.

الآثار غير المستهدفة والنزعة الموسامية

ولا يكون دقيقاً، إذ يمكن إجراء تخفيضات غير مقصودة في سلسلة مماثلة للهدف المقصود، مما يؤدي إلى طفرة غير مقصودة قد تؤدي إلى السرطان أو تعطيل وظيفة الجينات العادية، وعلى الرغم من أن معظم الخوارزميات المصممة للناطقين الوطنية، والاختبارات ذات القيمة العالية، قد قلصت معدلاتها غير المستهدفة، فإنها لا تُلغى.

إيصال: الحصول على جهاز التحرير إلى الخلايا اليمنى

ولا يزال إيصال عناصر البرنامج إلى النسيج المستهدف بكفاءة وأمن يشكل عقبة رئيسية، فالناقلات الفيروسية، مثل الفيروسات المرتبطة بالآدينو، فعالة ولكنها محدودة في مجال الشحن، ويمكن أن تحفز على استجابات مناعة، فالطرق غير المتوازنة، بما في ذلك الجسيمات النانوية السائلة والكهرباء، هي أكثر أماناً ولكنها في كثير من الأحيان أقل كفاءة.

مدة طويلة من الزمن

وحتى إذا نجح تحرير الجينات، يجب أن تظل الخلايا المعدلة على قيد الحياة وأن تعمل لسنوات، وفي T1D، يمكن أن تزيل البيئة الآلية الخلايا غير المحمية، أما بالنسبة للمركبات التي تعمل بالضغوط الأيضية، فقد تكون مسببة للتوترات فوق الخلايا المحررة، كما أن التغييرات الوبائية والاختناق الخلوي قد تحد من إمكانية الارتداد، بالإضافة إلى أن المسار التنظيمي للعلاجات البشرية المحررة لا يزال متطورا.

الاعتبارات الأخلاقية

ويعتبر التحرير الوراثي للخلايا المتطورة (الخلايا غير المنتجة) مقبولاً من الناحية الأخلاقية على نطاق واسع، شريطة أن تكون المخاطر مبررة وأن يمنح المرضى الموافقة المستنيرة، غير أن تحرير خلايا الجراثيم (المحلية، البيض، الجنين) لا يزال مثيراً للجدل لأن التغييرات ستنتقل إلى الأجيال المقبلة، وقد دعت الأوساط العلمية إلى وقف اختياري لإلغاء الجراثيم، كما أن بلداناً كثيرة تُعنى بتكلفة الوصول إليها.

التوقعات المستقبلية: نحو إعادة قبول للزبون أو الانتقال الطويل الأجل

ورغم التحديات، فإن مسار البحوث التي تحرر الجينات يبعث على التشجيع الشديد، إذ أن تقارب أدوات التحرير المحسنة، ونظم الإيصال الأفضل، والفهم الأعمق للعوامل الوراثية للسكري قد يتجه نحو مستقبل يمكن فيه أن تصبح العلاجات الجينية ذات الطابع الشخصي [FLT:] - حقيقة واقعة، أما بالنسبة للـ T1D، فإن أكثر الأهداف الممكنة قرب الأجل هو " علاج غير فعال " .

وبالنسبة للثانية الثانية عشرة، من المرجح أن يكون تحرير الجينات جزءا من استراتيجية مشتركة تشمل تعديل أسلوب الحياة، والتصوير الصيدلي، وربما تحرير الجينات الأيضية في الكبد أو الأنسجة الدهونية، ونظرا لأن مادة T2D غير متجانسة، فإن العلاجات المتواضعة ستتلاءم مع المتغيرات الجينية المحددة لكل مريض، والتطور في الأمراض.

وفي المستقبل، فإن إمكانية منع مرض السكري في الأفراد المعرضين للخطر عن طريق تحرير الجينات الوقائية تُستَخَذ، مثلاً، يمكن معاملة الأطفال الذين يعانون من مخاطر شديدة من جراء وجود خلل من جيش تحرير الهنغاري الهنغاري في تحريضهم على التسامح من من مناعة قبل بدء التأمين، ولكن هذه التدابير الوقائية تثير أسئلة أخلاقية جديدة بشأن الموافقة والآثار الطويلة الأجل.

ومن العوامل التي ستعجل بالتقدم زيادة التعاون بين الأوساط الأكاديمية وشركات التكنولوجيا الحيوية والوكالات التنظيمية، فالشراكات بين القطاعين العام والخاص، مثل مؤسسة معهد البحوث التابع للمؤسسة Diabetes Research Institute و]JDRF ، هي تمويل البحوث المتعلقة بالترجمة، كما أن مسارات الموافقة المعجلة التي وضعتها الهيئة من أجل كسر مسارات العلاج.

خاتمة

وقد تكون تكنولوجيات التحرير، التي يقودها مركز البحوث الاجتماعية - الاقتصادية والاجتماعية، في عام ١٩٩، قد جعلت الحلم لعلاج السكري أقرب من أي وقت مضى، ومن خلال معالجة الأسباب الجذرية - تدمير الصابورة في الفئة ١ من مرض السكري، وفشل الخلايا في الأدوات التي تنطوي على أهداف محددة، يمكن أن يؤدي إلى حدوث حالات عودة دائمة أو علاجات مباشرة، ويتقدم العلم بسرعة، مع وضع استراتيجيات ذكية للتهرب من الآلام.