وقد يكون مرض السكري من النوع 1 (T1D) حالة مزمنة من حيث القدرة على كشفه، حيث يُرتكب نظام المناعة بشكل خاطئ ويدمر خلايا البلازما المنتجة في البنكرياس، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات غلوك الدم بشكل خطير، مما يتطلب علاجاً للمرض مدى الحياة وإدارة دقيقة للأمراض، وفي حين أن العلاج بالإقناع فعال في إدارة الأعراض، فإنه لا يعالج مؤخراً.

فهم النوع 1 من مرض السكري

ويُعزى مرض السكري من النوع 1 إلى نحو 5 إلى 10 في المائة من جميع حالات السكري ويؤثر على ما يقدر بـ 1.45 مليون شخص في الولايات المتحدة وحدها، مع ارتفاع معدل الإصابة على الصعيد العالمي، وهو ما يظهر عادة في مرحلة الطفولة أو المراهقة، وإن كان يمكن أن يحدث في أي عمر، ويُعزى هذا المرض إلى خلايا ذاتية ذاتية تُعرف بضادات الخلايا الخبيثة، مما يؤدي إلى فقدان تدريجي للوزن.

وقد ظل مستوى الرعاية دون تغيير إلى حد كبير منذ عقود: فقد تم تسليم الأنسولين الخارجي عن طريق الحقن أو المضخات، إلى جانب الرصد المستمر للغلوكوز، وفي حين أن هذه العلاجات قد تحسنت نوعية الحياة، فإنها لا تتوقف عن عملية المناعة الذاتية، ولا يزال الأشخاص الذين يعانون من مرض الداء الرئوي يعانون من خطر التعرض لمضاعفات حادة (الإصابة بالمرض، والمرض الرئوي) والإصابة بالمرض المزمن.

Immune Modulation: A Paradigm Shift in T1D Treatment

وتهدف العلاجات الناقصة من التلقيح من المأمن إلى إعادة التسامح من خلايا البيتا المكلورة، إما عن طريق تحطيم الهجوم على السيارات أو عن طريق تعزيز الآليات التنظيمية الحمائية، وخلافاً للقمع الواسع النطاق الذي يجعل المرضى عرضة للإصابة بالعدوى والخصائص - المجانية، يصمم ليكونوا انتقائيين، ويستهدفون فقط المكونات المرضية لنظام الخلايا المناعية.

وقد كان الصندوق أداة فعالة في دعم هذا التحول في النموذج، ومن خلال حافظة البحوث الاستراتيجية التي يضطلع بها، يدعم المؤسسة مجموعة واسعة من النهج المناعية، من العوامل البيولوجية التي تحول دون الإشارة إلى منتجات العلاج الخلوي التي تنشر خلايا (الحواجز) التنظيمية، ويؤمل أن يثبت أن واحدة أو أكثر من هذه الاستراتيجيات آمنة وفعالة بما يكفي لكي تصبح جزءاً معيارياً من الرعاية المقدمة من مادة T1D.

النهج الرئيسية للتعديلات التي تُجرى في المناعة

ويجري التحقيق بنشاط في عدة فئات مختلفة من المحاكاة المناعية، ويستهدف كل منها ذراعا مختلفا من النظام المناعي، ولكن الجميع يتشاطر الهدف المشترك المتمثل في وقف تدمير الخلايا الخماسية أو عكس مسارها.

  • (أ) تشير الدراسة المتعلقة باختصارات الاختزال في إطار مادة الـ (Cetokine-Targeted Therapies:) إلى وجود بروتينات تنسق الاستجابات المناعية، وفي إطار الدراسة الاستقصائية التي أجريت مؤخراً عن الاختناق، مثل معامل التكرير النخري (TNF-A)، والأمراض المترابطة بين الفينوتيك(1).
  • () إن الخلايا التنظيمية (النقل) هي مجموعة فرعية متخصصة من خلايا T التي تحجب الخلايا المناعية للتشغيل الآلي، وفي الاختبارات التي تجرى في إطار الاختبارات المتعددة الأطراف، كثيراً ما تضعف وظيفة الترينغ، وتعترف الخلايا الاصطناعية ببروتوكولات التحوّل المتطورة التي تجمع من قبل الخلايا الصناعية (SanFactta) والتي تُثبت سلامة الدم فيها.
  • () إن العلاجات التي تُجرى في إطار برنامج " جين - إن " ، والتي تُستخدم في مرحلة " جي - إن " ، والتي تُستخدم في مرحلة " جي - إن - إن " ، والتي تُستخدم في مرحلة " ، تهدف إلى تحفيز التسامح مع بروتينات خلايا معينة، وتشمل لقاحات مُعدة بالبدجين أو GAD65، على نحو يعزز الاستجابات التنظيمية بدلاً من الجيل الاختبارات(2).

محفز للتغيير

التاريخ والبعثة

وقد أسسها آباء الأطفال المصابين بمرض السكري في عام 1970، وهي المؤسسة اليابانية لبحوث السكري (التي كانت سابقا مؤسسة بحوث السكري) أكبر ممول غير ربحي في العالم للبحوث المتعلقة بمرض السل، وتتمثل مهمتها في تسريع وتيرة التحول في الحياة من أجل علاج ومنع ومعالجة الاضطرابات الناجمة عن الإدمان على الإدمان ومضاعفاته، وقد تطورت المنظمة على مدى خمسة عقود من مجموعة للدعوة على مستوى القاعدة الشعبية إلى محرك بحثي متطور.

ويمتد أثر الصندوق إلى ما هو أبعد بكثير من منح التمويل، ويعقد حلقات عمل علمية، ويقيم شراكات في مجال الصناعة، ويتعاون مع الوكالات التنظيمية لتبسيط المسار من الاكتشافات المختبرية إلى التجارب السريرية، وتُحدد عملية تطوير حافظة البحوث في المؤسسة بصورة منهجية الثغرات في مجال البحث، وتُوجِّه الموارد إلى أكثر الفرص واعدة، وقد شكلت عملية التعبئة من أعلى المجالات ذات الأولوية على مدى عقد من الزمن، مع تركيز تدفقات التمويل المخصصة، وفرق البحث الأخرى.

الاستثمارات الاستراتيجية في مجال التحصين

وتُعد استثمارات الصندوق في مجال الطهي المأهول متعددة الأوجه، وتمول المؤسسة مباشرة الباحثين الأكاديميين من خلال جوائزها المتعلقة بتطوير المهنة، ومنحها الابتكارية، واتفاقات البحوث الاستراتيجية، كما أنها تُشارك في تمويل اتحادات كبرى مثل شبكة التسامح المحصّن والشبكة التجريبية للسكري من النوع 1، التي تجري تجارب سريرية واسعة النطاق لوكلاء مناهير المناعة.

فعلى سبيل المثال، أظهرت دراسة تبليزومب التي أجرتها الدائرة الابتدائية أن دورة مدتها 14 يوماً من مادة مضادة للدماغات المتعددة الأطراف يمكن أن تؤخر بداية الـ T1D السريرية بمتوسط سنتين في الأفراد المعرضين للخطر الشديد، وقد شكلت هذه النتيجة البارزة التي نشرت في عام 2019 أول مرة أظهر فيها أي علاج لمنع حدوث تأخير في عملية الاختبار ضد مرض ت1D. Teplizumab (التي كانت تسوق حالياً منذ عام 2022).

وبالإضافة إلى التبليزومبا، دعمت المؤسسة محاكمات الاختراع (CTLA4 - Ig)، والريتوكسيماب (antiCD20)، والمفهوم (anti —CD2)، ودرجة التكتل المنخفض المضاد للدموع، بينما لم يظهر الكثير من هذه العوامل سوى فوائد عابرة، فقد قدمت أدلة أساسية على أن المواهب المأهولة من جانب الخلايا غير المستقرة يمكن أن تحافظ عليها.

الدعوة والعمل في مجال السياسات

كما يقوم الصندوق المشترك للدفاع عن حقوق الإنسان بالدعوة التشريعية والتنظيمية لضمان وصول العلاجات الواعدة إلى المرضى، بما في ذلك دفع المزيد من التمويل للمعاهد الوطنية للصحة وبرنامج السكري الخاص، الذي يوفر موارد محددة الهدف للبحوث المتعلقة بالمرض، ويدلي ممثلو الصندوق المشترك للدفاع عن حقوق الإنسان بشهاداتهم بانتظام أمام الكونغرس ويجتمعون مع مسؤولي الهيئة لمناقشة مسارات الاستعراض السريع للعلاج من الطفرة المناعية.

وتعمل المؤسسة أيضا مع شركات التأمين ونظم الرعاية الصحية لضمان إمكانية الوصول إلى العلاجات الجديدة، وبالنسبة للعقاقير البيولوجية أو العلاجات الخلوية الباهظة التكلفة، يمكن أن تؤدي قرارات التغطية إلى تحقيق أو كسر القدرة التجارية للمنتج، ويتعاون فريق الوصول إلى المنتجات وإعادة سدادها مع المصنعين والمدفعين لبناء أدلة ذات قيمة طويلة الأجل، مما يساعد على تبرير التكلفة الأولية للصيد غير المأجور.

التقدم السريري والعلاجات الناشئة

المحاكمات السريرية الأخيرة والنتائج

وقد تسارعت سرعة التطور السريري في مجال الطهي المناعي للـ T1D بشكل حاد، فبالإضافة إلى تابلزومب، أظهر عدد من العملاء الآخرين نتائج مشجعة في المرحلة الثانية وفي المرحلة الثالثة من التجارب.

  • Teplizumab (anti —CD3): As noted, this agent delays disease onset and, in newly diagnosed patients, preserves C —peptide for up to two years. The PROTECT study (also funded by JDRF) is currently evaluating a more convenient subcutaneous formulation.
  • Baricitinib (JAK inhibitor): The BANDIT trial recently reported that baricitinib slowed the decline of beta cell function in recent —onset T1D adults over 48 weeks. JDRF provided early support for this repurposing study.
  • Low —Low —dose anti —thymocyte globulin (ATG):] The Immune Tolerance Network’s STOP —T1D trial found that a single low dose of ATG combined with granulocyte —colony stimulating factor (G —CDRSF) preserved CpeFptide effects for two years, but studies.
  • Oral insulin:] TrialNet’s long-running oral insulin prevention trial did not meet its primary endpoint in the overall cohort, but subgroup analyses in individuals with high levels of insulin autoantibodies suggested a modest effect. JDRF continues to support a second prevention trial targeting this subgroup.

وتؤكد هذه الأمثلة أن العزلة المناعية ليست حلاً مترابطاً، إذ إن سن المريض ومدة المرض والخلفية الوراثية والوضع المناعي تؤثر جميعها على الاستجابة للعلاج، وتستثمر مؤسسة التنمية المشتركة استثماراً كبيراً في تطوير العلامات البيولوجية - ضماناً لملامح الجسم الآلي، وتفاعل الخلايا الخلوية، وتوقيعات سيتكوين - لتحديد من سيستفيد معظم العلاج.

التحديات والنظر في المسألة

وعلى الرغم من الوعد، فإن التلقيح المناعي للحمض من الـ T1D يواجه عدة عقبات، ولا تزال السلامة في غاية الأهمية: بل إن العلاج الانتقائي يمكن أن يسبب إصابات غير مقصودة أو ردود فعل مناعية للآلام، وعلى سبيل المثال، يؤدي العلاج من الترابزومبي إلى رهاب اللمفوبيين العابر ويمكن أن يسبب متلازمة للإطلاق الكسيتوكين تتطلب الرصد.

وثمة تحد آخر هو القابلية للدوام، حيث أن العديد من العلاجات لا تؤخر التقدم إلا بدلا من تحفيز التسامح الدائم، كما يجري استكشاف علاجات الجمع بين العزلة المناعية واستعادة الخلايا (مثلاً، الخيوط الجذعية المستخرجة) ولكنها تزيد من التعقيد والتكلفة، وقد أطلقت مؤسسة نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج مبادرة الجمع بين العلاجات لإجراء اختبار منهجي لهذه النُهج.

وأخيرا، يمكن أن تبطئ البيئة الاقتصادية والتنظيمية من الاعتماد، إذ أن تطوير مليارات جديدة من الدولارات من تكاليف العقاقير البيولوجية، وكثير من الشركات تتردد في الاستثمار في مادة T1D نظرا للسوق الصغيرة نسبيا مقارنة بالنوع 2 من السكري، ويساعد صندوق الاستثمار المشترك في إنتاج المواد الكيميائية وشراكات مع شركات المستحضرات الصيدلانية في إزالة المخاطر الناشئة عن النمو المبكر، مما يشجع الصناعة على المشاركة.

"الطريق الأمامي"

وتتوخى مؤسسة تنمية الحراجة اليابانية أن يكون المستقبل الذي لم يعد فيه حكماً بالسجن مدى الحياة على الارتهان للأنسولين، وقد تتيح العلاجات التي تجري في إطار أسلوب الاختراق، بالإضافة إلى التقدم المحرز في استبدال الخلايا المغلقة، وانتهاءً بإنتاج الأنسولين، للأشخاص المصابين بمرض الإدمان على المبيدات الحشرية، أن يعيشوا دون قلق مستمر بشأن مستويات السكر في الدم، كما أن الخطة الاستراتيجية للمؤسسة " تسريع وتيرة الإفطارق، " تحدد أهدافاً طموحاً في مجال العلاج:

ولتحقيق ذلك، تواصل الشبكة الدولية للشبكة توسيع نطاقها على الصعيد العالمي، وتمول الآن البحوث في أكثر من 20 بلدا، وتستفيد من الخبرة الفنية من أوروبا وأستراليا وآسيا، وتتعاون مع منظمات مثل صندوق هيلمسلي الخيرية، ومؤسسة ليونا م. وهاري ب. هيلمسلي الخيرية، والمعهد الوطني الأمريكي للسكري وأمراض الديفيس واليكلي.

وبالنسبة لملايين الأشخاص الذين يعيشون مع T1D، فإن التقدم في الطفرة المناعية يوفر أملا حقيقيا، وفي حين أنه لا علاج بعد يعالج المرض، فإن المسار إيجابي بشكل لا يوصف، فمن المرجح أن يكون مفهوم تأخير بدء T1D نظريا قبل عقد من الزمن، فالتيبوزومب خيار متاح سريريا.

وكما يذكر الصندوق في كثير من الأحيان، فإن نهاية برنامج التدريب التقني يبدأ بالبحوث، ومع تزايد دخول العلاجات المناعية إلى ممارسة سريرية، فإن رؤية الأساس لعالم بدون T1D لم تكن أقرب من ذي قبل.