Table of Contents

Understanding Canagliflozin and SGLT2 Inhibition

وينتمي كل من المسببات الارتحالية إلى فئة الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الارتطامتياجية.

وعلى الرغم من أن الناقلين يحسن بشكل فعال الرقابة على الجليد، ويعزز فقدان الوزن، ويقلل من ضغط الدم، فقد تم فحص ملف أمانه بدقة، ومن المجالات التي تثير قلقا خاصا إمكانية حدوث آثار ضارة على صحة العظام، بما في ذلك زيادة مخاطر الكسور والآثار السلبية على كثافة المعادن في العظام، وقد استكملت وزارة الأغذية وإدارة المخدرات في الولايات المتحدة المعلومات المسبقة عن الاضطرابات في عام 2015.

الأدلة السريرية لربط كانجلفلوزين بفراشات بون

وقد قدمت عدة تجارب سريرية واسعة النطاق ودراسات مراقبة بيانات عن العلاقة بين استخدام الكانتجلفلوزين ومعدل حدوث الكسور، وأهم الأدلة التي تأتي من برنامج " ستانفاس " الذي أدمجت فيه اختبارين شقيقتين - كانافاس وشركة كانفاس - ر - وكان يضم أكثر من ٠٠٠ ١٠ مريض مصابين بمرض السكري من النوع ٢ وخطر كبير من أمراض القلب والأوعية الدموية.

CANVAS Program Findings

وقد أظهرت تجربة شركة ستانفاس زيادة كبيرة من الناحية الإحصائية في خطر الكسور، ولا سيما في المناطق العليا والدنيا من حيث التطرف، بين المرضى الذين عولوا مع مرض الاضطرابات في الكانتغليفلوزين مقارنة بالهيكل المائي، وكانت نسبة المخاطر بالنسبة لجميع الكسور تبلغ نحو 1.26 (95% من مؤشرات الاستهلاك، 1.01-1.57)، مع وجود خطر أكبر بكثير في المرضى المسنين ومن يعانون من أزمة قلبية أو من جراء الاضطرابات في مرحلة مبكرة.

الدراسات التحليلية والمراقبة

وقد عززت عمليات التحليل اللاحقة للمحاكمات الخاضعة للرقابة العشوائية هذه النتائج، وأفادت بيانات تجميعية متزامنة من أكثر من 000 30 مشارك عن زيادة نسبة المخاطر التي يتعرض لها مرضا الاضطرابات في العالم من جراء وجود فجوات في المكسو أو غير ذلك من المتجانسات النشطة (النسبة 1.23 و 95 في المائة من الناتج المحلي الإجمالي 1-04-1.45)، وعلى النقيض من ذلك، أظهرت تحليلات مماثلة لبيانات الدايغليوزين وغامضة بشكل ثابت)

تحليلات المجموعات الفرعية ومصانع المخاطر

وكشف تحليل آخر لبيانات شركة CanVAS أن مخاطر الكسور قد ارتفعت بشكل خاص في المرضى الذين تقل معدلات الخصوبة الإجمالية عن 60 ميلاً/مين/1.73 متراً مربعاً وفي الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عاماً أو أكثر، كما أن النساء يبدون أكثر عرضة للإصابة، وربما بسبب انخفاض خط الأساس PMD. A post-hoc analysis from the CANVAS program presented at American Diabetes Association meeting in 2019، أن نسبة المخاطر كانت أعلى نسبة إلى 1236 شهراً.

الآليات المقترحة للآثار الصحية للبون

وقد اقترح العديد من المسارات البيولوجية لتفسير الصلة الملاحظة بين نتائج الكانتجلفلوزين ونتائج العظام الضارة، وتشمل هذه الآليات إدخال تعديلات على الأيض المعدني، وتنظيم الغدد الصماء، والآثار الخلوية المباشرة على إعادة تشكيل العظام.

التعديلات في الميثان

كما أن تأثير البوليفلفلوزين يزيد من الإفراط في البول في غلوكوس، والصوديوم، ودرجة أقل من الكالسيوم والمغنيزيوم، ويمكن أن يؤدي إلى توازن عظمي سلبي مع مرور الوقت، ولا سيما في الأفراد الذين يعانون من نقص غذائي هامشي أو فيتامين دال، وقد يؤدي فقدان الحاسب الكري إلى تحفيز الهرمونات المشابهة.

Effects on Parathyroid Hormone and Fibroblast Growth Factor 23

ويُشير ارتفاع نسبة الفوسفات المسيلي مباشرة إلى وجود سر بين الفوسفات والفلور 23، ويُعزز هذا التراكم من حيث النسيج النباتي، مما يؤدي إلى زيادة إعادة تشنج العظام وإطلاق الكالسيوم في التداول.

التغيرات في مؤشرات دوران بون

ورغم أن علامات التحول التي توصلت إليها شركة Bagover (BTMs) مثل نوع بروكولاغن 1 من البروببتيدات غير المحددة المدة (P1NP) و C-telopeptide من النوع 1 من التلال (CTX) توفر نظرة ثاقبة على إعادة تشكيل العظام الدينامية، وتشير البيانات المحدودة المستمدة من التجارب العشوائية إلى أن النسيج قد يزيد من علامات الارتداد في العظام (CTX) دون زيادة في مؤشرات التكاثر.

Direct Cellular Effects on Osteoblasts and Osteoclasts

وبالإضافة إلى ذلك، حققت الدراسات السريرية فيما إذا كان الكانتيفلوزين يؤثر مباشرة على وظيفة الخلايا العظمية، ففي التجارب المأخوذة باستخدام خلايا الجذع المنسوخة البشرية، أظهرت أن هذه النسيجات غير المُعالجة في اختبارات التلويث العضلي أو التخصيب في الخلايا العضلية، قد تُعالج نتيجة لتقلبات في الخلايا السائلية الخبيثة().

الآثار السريرية للمرضى والادخار

ونظراً للأدلة المتاحة، يجب أن يتضمن القرار المتعلق بتحديد الكانتجلفلوزين تقييماً دقيقاً لمخاطر صحة كل مريض، وقد تكون المرضى الذين يعانون من الداء الرئوي النابع أصلاً، أو تاريخ الكسور المنخفضة الصدم، أو السن المتقدمة معرضة لخطر شديد، وقد يتطلب الأمر رصداً إضافياً أو أدوية بديلة.

المخاطرة

وقبل الشروع في عملية الكانترفلوروزين، ينبغي أن يقيّم الأطباء المصابون بكسر خط الأساس باستخدام أدوات مثبتة مثل أداة تقييم مخاطر التقلبات (FRAX) كما أن قياس الكالسيوم المسيل والفوسفات والبوليسترين والفيتامين دال قد يحدد الشذوذات شبه المشبعة التي قد تنجم عن فقدان العظام.

التدخلات الغذائية وأسلوب الحياة

كما أن ضمان الحصول الكافي على الكالسيوم (1000-1200 ملغم يوميا) وفيتامين دال (600-800 وحدة إيطالية في اليوم) أمر أساسي لجميع المرضى الذين يعانون من نقص في الفيتامين دال، وقد يكون من الضروري أيضاً الحفاظ على مستويات الرش فوق 30 نانوغرام/ملتر.

الاعتبارات المتعلقة بمؤشرات التبديل

وإذا كان المريض يعاني من كسر في الكانتاغليفوزين أو يطور فقدانا كبيرا للكثافة العظمية، يمكن النظر في التحول إلى مفاعل آخر من نوع SGLT2، وتشير البيانات المتاحة إلى أن الديبغليفلوزين والإيطاليين لا يحملان نفس خطر الكسور، وإن كانت بيانات السلامة الطويلة الأجل للعظم لا تزال محدودة.

السكان الخاصون: الشيخوخة ومرض الشيخوخة

وعلى الرغم من أن المرضى المسنين كثيرا ما قللوا من وظائفهم في كل مرة، وانخفاض مستوى الإصابة بالمرض، وارتفاع خطر الإصابة به، مما يجعلهم عرضة بشكل خاص للكسر الناجم عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات، فقد أظهرت بيانات شركة C CANVAS أن المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 75 سنة يعانون من كسر بنسبة 3.1 في المائة مع وجود مرضى من الاضطرابات في الكتف مقابل 1.9 في المائة مع وجود مرض في مرحلة الإصابة بالمرض الكلى المزمنة 3 بأسوأ، فإن نسبة المخاطرة تصبح أكثر تعقيدا.

مركبان مقارنان لسلامة البنايات عبر SGLT2

The divergence in bone safety outcomes among SGLT2 inhibitors has attracted considerable attention. In contrast to canagliflozin, the EMPA-REG OUTCOME trial for empagliflozin did not report an increased fracture risk. Similarly, the DECLARE-TIMI 58 trial for dapagliflozin found no significant difference inacture

وقد تنبع هذه الاختلافات من التباين في الانتقائية في SGLT2، أو الآثار غير المستهدفة، أو الخصائص الصيدلانية، وتعاني من انخفاض في انتقائية دليل SGLT2 مقارنة مع عوامل أخرى، مما يؤدي إلى فقدان غاز الغدد الصماء في الغدد الصماء، والعواقب المضبة، وتشير بعض الدراسات الطبية إلى أن التأثيرات التي تنطوي على تضخم في الفول السوداني، ولكن ليس كذلك

مقارنات بين الرأس والرأس في البيانات العالمية الحقيقية

وقد قارنت عدة دراسات في قاعدة بيانات المطالبات الكبيرة معدلات الكسور في جميع مسببات الاضطرابات في SGLT2، وقد أظهرت دراسة مشتركة تستخدم بيانات المصابين بمخاطر الاضطرابات في العالم الواحد أن متعاطي الاضطرابات في الكانغليفيين لديهم خطر أكبر بنسبة 30 في المائة من الكسور الأقل من الأطراف مقارنة بمتعاطي الديبغليفلوزين (أبلغ عن وجود تحليلات متصلبة من الموارد البشرية 1.30 و95 في المائة في المائة في الفئة الثانية من الفئة العمرية الدانمركية 1.05-161).

البحث الجاري والتوجيهات المستقبلية

كما أن العديد من الدراسات الجارية تهدف إلى توضيح الآثار الطويلة الأجل للعظم التي تنجم عن اضطرابات الكانتجلفلوزين وغيرها من العوامل التي تعوق حركة SGLT2، ويواصل برنامج كندافاس جمع بيانات المتابعة الطويلة الأجل، كما أن التجارب الجديدة مثل CREDENCE (التي تركز على النتائج الكلوية) تقوم أيضا بتحليل نقاط نهاية العظام الثانوية، كما يجري تقييم الخصائص الميكانيكية التي تستخدم تقنيات الاختلال المتطورة في العظام.

وقد يؤدي تطوير مسببات إعاقة جديدة للجهاز SGLT2 مع تحسين نماذج الانتقائية إلى الحد من خطر حدوث آثار عظمية سلبية، وفي الوقت نفسه، يمكن للمستوصفين أن يتشاوروا مع مبادئ توجيهية مستكملة بشأن الممارسات السريرية من منظمات مثل الرابطة الأمريكية لداء السكر والرابطة الأمريكية لعلم الغدد الخليوي، وذلك من أجل تقديم توصيات بشأن اختيار المرضى ورصدهم، ومن المرجح أن تتضمن المبادئ التوجيهية المقبلة تقييماً للمخاطر في العمل السابق للتصنيف.

النُهج العلاجية الناشئة

ويستكشف الباحثون ما إذا كان العلاج المختلط بالوكلاء الواقي من العظام يمكن أن يخفف من فقدان العظام بسبب الكانتاغليفوزين، وعلى سبيل المثال، فإن استخدام المزدوجات أو المنسوب في المرضى الذين يحتاجون إلى الكانتجلوزين وفي خطر الكسور الشديد، بالإضافة إلى ذلك، فإن الدراسات المتعلقة بدور الحاسبة وكمية الفيتامين دال في منع حدوث انخفاض في التركات الدموية خلال العلاجية التراكمية SGLT2.

خاتمة

ولا يزال الناجلفلوزين خياراً علاجياً قيماً للنوع 2 من السكري، مما يوفر مزايا تتجاوز السيطرة على الجليد، بما في ذلك حماية القلب والأوعية والكلية، غير أن الأدلة التي تربطه بزيادة مخاطر الكسور والآثار الصحية السلبية للعظم لا يمكن تجاهلها، إذ إن الآليات المتعددة، بما في ذلك الأيض المعدني المتغير، وارتفاع مستويات PTH وF23، وتغييرات في الخلايا الخلوية المباشرة على إعادة تشكيل العظام.

وبالنسبة لمقدمي الرعاية الصحية، فإن المأزق الرئيسي هو إجراء تقييم صحي للعظم قبل بدء عملية الكانتجلفلوزين، لا سيما في حالة المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر القائمة مسبقاً، وينبغي أن يكون الرصد المنتظم لفوائد الفيتامين دال وراثياً، إلى جانب تدخلات أسلوب الحياة والوقاية من الخريف، جزءاً من خطة الإدارة، وإذا حدثت كسور أو فقد كبير في العظام، فإن التحول إلى دواء آخر مثل الميزليف أو سدي

المراجع الخارجية: ]