وقد غير مركبو الجيب 1 (GLP-1) بشكل أساسي مستوى الرعاية للسكري والبدانة من النوع 2، ومع ذلك فإن استخدامهم المزمن الواسع النطاق يتطلب فهما دقيقا ومدروسا لرواية سلامتهم الطويلة الأجل، وهذا الاستعراض يجمع البيانات من التجارب الرئيسية المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية، ويقيم إطارا أوليا للسلامة، ويوفر أدلة على مدى عقد من الزمن.

آلية العمل والأثر المنهجي لمستقبلي مجموعة المبادئ التوجيهية

وأجهزة استقبال GLP-1 هي أجهزة مركب اصطناعية من الهرمونات المحلية من طراز GLP-1، التي تُطلق من الخلايا العتيقة (L-CL-I) استجابة للمغذيات، وتمارس هذه العوامل أعمالها بإلزام وحفز مُستقبِل الغازات الرئيسية من نوع GLP-1، وتشمل الآثار الجامدة المُنَفَّذة على نطاق واسع في الجسم.

وبالإضافة إلى تنظيم الغلوكوز، فإن الآثار الشاملة لتفعيل جهاز استشعار GLP-1 على كل من فوائد العلاج والعديد من آثارها الجانبية الملحوظة، ونشأت هذه المبيدات في النظام العصبي المركزي، ولا سيما في الاختبارات المتعلقة بالأدوية والمرحلة اللاحقة للإصابة، تسهم في قمع الشهية وفقدان الوزن.

المحاكمات السريرية التاريخية التي تسترشد بها قاعدة بيانات السلامة الطويلة الأجل

وتستمد قاعدة أدلة السلامة الحديثة لأجهزة الاستقبال من طراز GLP-1 أساسا من سلسلة من التجارب الكبيرة والعشوائية والمزدوجة والمتلازمة للمناجم القلبية الوعائية التي تخضع للسيطرة، وتكلف إدارة الأغذية والعقاقير التابعة للولايات المتحدة بإجراء هذه المحاكمات لإثبات سلامة القلب والأوعية الدموية بعد الشواغل المتعلقة بأدوية السكر الأخرى.

محاكمة ليدر

وكان معدل الوفيات غير المرضية في الفئة العمرية 0.9 في المائة، ونسبة الوفيات غير المتوقعة بنسبة 0,0 في المائة، ونسبة الإصابة بالمرض غير المرضي بنسبة 0,9 في المائة في الفئة العمرية 0,0 في المائة، ونسبة الإصابة بالمرض غير المرضي في الفئة العمرية 0,0 في المائة في الفئة العمرية 0,0 في المائة في الفئة العمرية.

محاكمة SUSTAIN-6

وكانت تجربة " CUSTAIN-6 " التي كانت تُقيّم " مرض الداء الرئوي " و " غاز الرئوي " غير قابل للتأثر " ، التي كانت تُجرى في فترة وسط تبلغ 2.1 سنة، في حالة مرض السكري من نوع " CUSTAIN-6 " ، قد قيّمت نسبة قدرها 0,7 في المائة من حالات الإصابة بالمرض الوبلازمي " .

المحاكمة الجديدة

وقد قامت أحداث الكارديوفازيين التي أجريت في إطار تجربة " إيكلين " الأسبوعية بتقييم الكولاغلوتي ( 1.5 ملغم أسبوعي) في 901 9 مشاركاً ممن لم يتلقوا أي علاج وسطي لمدة 5.4 سنة، وهي أطول فترة من العلاج الشامل للإصابة بالمرض الذي يصيب مرض الديوي 1، وقد تحققت النتيجة الرئيسية في 12.5 في المائة من مرض الدوديكاني().

محاكمات " اكسيل " و " اميليتد "

وقد أجرت دراسة إكسيناتيد للحدث الأولي في مجال خفض الأشعة السينية (EXSCEL) تقييماً لظاهرة الإرسال 2 ملغم مرة أسبوعياً في 752 14 مريضاً كان متوسط المتابعة يبلغ 3.2 سنة، وأظهرت هذه الدراسة وجود أمان كبير في القلب والأوعية الدموية (0.91؛ 95 في المائة من الرقم القياسي للوفيات بين الجنسين 0.83 و1.00) دون أن تكون أعلى من ذلك، وقد قيمت تجربة AMPLITUDE-O

أحداث معكوسة للغاز: التحدي السريري الأكثر شيوعا

وتمثل الآثار الجانبية للغاز الكاستيني أكثر الأحداث السلبية شيوعاً المرتبطة بالعلاج المسيّر للسيّارة من طراز GLP-1، وهي السبب الرئيسي لتوقف العلاج في الممارسة السريرية، وتعالج هذه الآثار بسبب تأخر تفريغ الغازات والتفعيل المباشر لمستقبلي GLP-1 في المنطقة الواقعة بعد الصدمة، وهي منطقة الدماغ المسؤولة عن الغثيان والتقيؤ.

وقد أفادت تجربة " ليدزر " عن وجود غثيان في 20.8 في المائة من المرضى المصابين بمرض السيلوتيد مقابل 6.5 في المائة في مجموعة المسكنات، حيث حدثت نسبة من التلقائية في 10.9 في المائة مقابل 3.7 في المائة، وفي SUSTAIN-6، حدثت الغثيان في 15.8 في المائة من المرضى الذين يعانون من مرض السيلوتيد مقابل 6.6 في المائة في مجموعة المسكنات، وهي حالات تعتمد على الجرعات وتتناقص عادة خلال التصاعد الأولي أو بعد حدوثها.

وقد تطورت استراتيجيات الإدارة بشكل ملحوظ، إذ لا يزال نهج " النمو المنخفض والبطيء " معياراً: بدء العلاج بأقل الجرعة المتاحة، والحفاظ على الجرعة لمدة أربعة أسابيع على الأقل قبل التصاعد، والمضي قدماً إلى مستوى الجرعة التالي عندما تحل أعراض مؤشر التنمية العالمية، وقد يكون المرضى الذين يعانون من الغثيان المستمر، والتعديلات الغذائية - مثل تناول وجبات أصغر وأكثر تواتراً، وتجنب الأغذية ذات القيمة العالية، والامتناع على الأكل الوكلاء الأوّيد.

ومن الاعتبارات النادرّة والهامة أن الأحداث الأكثر خطورة في مجال التنفيذ العالمي، بما في ذلك التهاب الكبد الحاد واليموس والغازي، هي اعتبارات نادرة ولكنها هامة، وقد اقترح تحليل لقاعدة بيانات نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع للمؤسسة وجود إشارة إلى تسرب الغازات مع متلقين البوليسترال من طراز GLP-1، رغم أن الخطر المطلق لا يزال منخفضاً، ويواجه الارتباك آثاراً لا تُستهانَة على الغازات.

السلامة الفائقة والهضائية

وقد كانت الشواغل المتعلقة بالسلامة البنكية موضوعا متكررا منذ الأيام الأولى للعلاج بالعقاقير غير المستقرة، وقد أثارت التحليلات الأولية التي أجريت قبل الجراحة والتي أعيد النظر فيها إمكانية زيادة خطر الإصابة بالتهوية الفلكية الحادة وتضخم الطفرات في القنوات الفلكية، وقد أثارت هذه المسألة مناقشة جوهرية، ولكن الاضطرابات الكبيرة في أسعار الصرف الصحي قد أتاحت أكثر البيانات المتاحة تحديدا.

ولا يمكن أن يُعزى تحليل مجمَّع لمخاطر التهاب الكبد الحاد، إلى اختبارات " سوستين-6 " ، التي تشمل أكثر من 000 20 سنة من التعرض للمرضى، إلى حدوث زيادة كبيرة من الناحية الإحصائية في مخاطر التهاب الكبد الحاد، وفي " ليدار " ، فإن التهاب الكبد الحاد قد حدث في 0.4 في المائة من مجموعة التراخيباتي المنخفض مقابل 0.5 في المائة من المجموعة الصغيرة.

وعلى النقيض من ذلك، ظهرت أحداث ضارة ذات صلة بالمقامر كنتيجة متسقة وهامة من الناحية الإحصائية في جميع مراحل الدراسة، وتظهر تحليلات الأشعة المميتة زيادة نسبية في المخاطرة بفقدان الكوليثا (جراستون) ومرض التهاب الكولدر (تلوث البولدر) التي تشير إلى حدوث أحداث ذات صلة بالغاز في 3.1 في المائة من مرضى الكولتيلول.

وفيما يتعلق بسرطان البنكرياس، لم تظهر البيانات الطويلة الأجل المستمدة من مبيدات الآفات ودراسات المتابعة الموسعة زيادة في الإصابة، وقد أدت الأدلة التراكمية المستمدة من العقد الماضي من البحوث إلى التخفيف إلى حد كبير من الشواغل المبكرة بشأن السرطان بين الكاربات.

ثييريد سي - سي - سي - هيبربلاسيا و ميدلاري ثيرويد كارسينوما

وتمثل إمكانية حدوث فرط غذائي في الخلايا الفوقية في الخلايا الاصطناعية وسرطان الغدة الدرقية الدوائية، مراعاة خاصة بالأمان، متأصلة في علم السموم السريري، وفي نماذج القوارض، يؤدي التعرض مدى الحياة لمستقبلي GLP-1 في جرعات عالية إلى زيادة تعتمد على الجرعة في ارتفاع ضغط الدم في الخلايا السداسي، مما يُعَب في نهاية المطاف إلى التر المرطب الأول.

غير أن أهمية هذا الاستنتاج بالنسبة للبشر قد نوقشت باستفاضة، إذ أن الخلايا البشرية تعبر عن مستويات منخفضة جدا من أجهزة استقبال GLP-1 مقارنة بالمواقف المقطعية من طراز C-IND، حيث لم تكن هناك، في حالة ريبو - 6 سنوات، أي حالات كبيرة من الحاسبات السائلة المنوية التي تم رصدها عن طريق أجهزة التلقيم، كما أن مستويات الكاستون لم تتفاوت بين مجموعات السائل المي المي من نوع MRU-S-6.

وعلى الرغم من البيانات البشرية المطمئنة، احتفظت الهيئة وغيرها من الوكالات التنظيمية بتحذير من صندوق أسود للحركة استنادا إلى نتائج السرطانية القوارضية، ويُعفي متلقين الأشعة السينية من مرضى البوليسترية GLP-1 من تاريخهم الشخصي أو العائلي أو من متلازمة الغدد الصماء المتعددة من النوع 2 (MEN 2).

Cardiovascular and Renal Safety: The Net Benefit

ومن المفارقات أن السلامة القلبية الوعائية لمستقبلي مجموعة GLP-1 هي أقوى حجة لخصائصهم المفضلة للمخاطر والمنافع، وتظهر تحليلات الميثان للسجلات الرئيسية للمركبات انخفاضا كبيرا في تركيبة الأحداث الوعائية الكارثة الكبيرة بنسبة 12-14 في المائة، ويبدو أن الفائدة متسقة في جميع الفصول، مع وجود نسب للأخطار تشجع على المعالجة الفعالة لجميع العوامل المتفوقة في القاعد.

وقد أظهرت تحليلات المجموعة الفرعية أن الاستحقاق القلبي الوعائي لا يعدل حسب العمر أو الجنس أو خط الأساس ألف - ١ج أو الرقم القياسي لمجموعات الجسم أو الوظيفة الكلوية، وأن الفوائد واضحة في المرضى الذين يعانون من مرض القلب والأوعية الدموية الثابتة أو الذين لا يوجدون فيها، رغم أن الحد من المخاطر المطلقة أكبر في السكان الأكثر تعرضا للخطر، ومن المهم أن المغاوير من الفئة GLP-1 لا يزيدون من خطر التخلف عن إدخال العلاج في المستشفيات؛ وعلى العكس من ذلك، فإن هذا التحليل هو

وكانت نتائج السلامة الإيجارية مقنعة بنفس القدر، إذ أن متلقيات التلقيح من طراز GLP-1 تقلل باستمرار من خطر النتائج الكلية المركبة، بما في ذلك بداية عملية التطهير الكلي، والتطور في حالة الإصابة بمرض كلي نهاية المرحلة، والوفاة الكلوية، والسبب الرئيسي لهذه الاستحقاق هو انخفاض كبير في اللبومين، وهو ما يتضح في غضون أسابيع من بدء العلاج، وهو مستقل جزئيا عن السيطرة على الغدد الصماء.

Ophthalmologic Safety: The Diabetic Retinopathy Signal

وكانت الإشارة إلى مضاعفات الاضطرابات الرئوية التي لوحظت في SUSTAIN-6 هي واحدة من أكثر النتائج التي تم التحقق منها في مجال السلامة في فئة متلقية التلقيح GLP-1، وفي تلك المحاكمة، ارتبطت مادة النسيج بزيادة في المخاطر النسبية بنسبة 76 في المائة في مضاعفات التخلف (HR 1.76؛ 95 في المائة من الصور المحتوية على متغيرات في الدماغ) التي تدفعها في المقام الأول نسبة الاحتياج الفي.

وقد أوضحت التحليلات اللاحقة طبيعة هذا الخطر، إذ أن المرضى الذين يطورون مضاعفات للمرض التهابي كان لديهم خصائص أساسية شملت الاضطرابات التي كانت موجودة من قبل (التي تقاس بصور صندوقية)، وارتفاع مستويات خط الأساس ألفي (أي ما فوق 9 في المائة)، وزيادة حجم خفض الإصابة بمرض الأيتام (أي ما يزيد على 1.5 في المائة خلال الأسابيع الستة عشر الأولى).

ومن الجدير بالذكر أن تجربة " ريوند " ، التي سجلت المرضى الذين تقل قيم خط الأساس ألف - ١ج، وانخفاضا تدريجيا في الغلوكوس، لم تلحظ إشارة تعاطف مع الدلاغلوتيد، وبالمثل، لم يُثبت إجراء استعراض منهجي وتحليل شامل لجميع حالات الإصابة بالمرض السرطاني المكشوف، على نحو مستقل، أي خطر متزايد على التخلف عبر فئة التلقيم - ١ )الرمز ١ - ١٤، و ٩,٥(.

التفاعلات المتعلقة بمواقع التحصين والحقن

وقد يكون للمستقبِلين من الفئة GLP-1، الذين يُعانون من مضادات المخدرات، أكبر من هذه الأجسام المضادة للجرعات، حيث تتفاوت أهميتها السريرية في جميع أنحاء الفئة، حيث إن الاختبارات الخاصة بالأدوية المنخفضة المستوى من حيث التأثير على هذه الأجسام، التي تُعدّ في شكل أجسام مضادة للدروع، قد تكون أعلى نسبة من 30 في المائة من الحالات.

أما النسيج والكلاغلوتيد والليراغلوتايد فيتعين أن تكون معدلات التجانس أقل، عادةً ما تقل عن 5 في المائة، وعندما تتطور الأجسام المضادة، فإن التفاعل بين الأجسام وبين السكان الأصليين من الفئة GLP-1 ممكن نظرياً، ولكن لم يُلاحظ أن ذلك يسبب عواقب سريرية هامة، ولكن ردود فعل مواقع الحقن، بما في ذلك ردود الفعل على الريتاما والانتماء إلى الطبقات المحلية، ونسبة 5 في المائة من المرضى.

التفاعلات بين المخدرات والسكان الخاصين

وينشأ التعاطي الأولي للمخدرات مع متلقيها من طراز GLP-1 من أثره على التفرغ الغازي، وفي حين أن التأخير في التفرغ الغازي لا يُعلن عن العلاج المزمن كما هو عليه بعد الجرعة الأولى، فإن التفاعلات المحتملة في امتصاص الغاز لا تزال تمثل النظر في الأدوية الفموية التي تتضمن مؤشرات علاجية ضيقة.

وبالنسبة لليفوثيروكسين، تشير الإرشادات السريرية إلى تناول الدواء قبل 60 دقيقة على الأقل من بدء أو تصاعد الجرعة التي تُستخدم في حالة التسارع، لتجنب أي تفاعل مع التفرغ المتأخر من الغازات، وبالنسبة للمرضى في وارفارين، من الحكمة رصد النسبة المستقرة دولياً عند بدء أو تصاعد الجرعة من مادة GLP-1 التي لا ينبغي أن تُتخذ بشكل متسق وسيلة منع الحمل.

وفي حالة المرضى المسنين، فإن موجز سلامة متلقي العلاج من الفئة " GLP-1 " مماثل عموماً للوضع الذي لوحظ في الفئات الأصغر، ولم تظهر تحليلات المجموعة الفرعية للجهاز " ليدر " و " رييند " أي خطر متزايد على وقوع أحداث ضارة في المرضى الذين تتجاوز أعمارهم 65 عاماً أو أكثر من 75 عاماً، غير أن حدوث آثار جانبية حادة على المد والوزن قد يكون أعلى قليلاً، وعواقب النزيف.

الإدماج في الممارسات السريرية والتوجيهات المستقبلية

وتُرسي بيانات السلامة الطويلة الأجل التي تراكمت خلال العقد الماضي أساسا صلبا لاستخدام مُستقبِلين من الفئة GLP-1 في إدارة مرض السكري والسمنة من النوع 2، وتظل الشواغل الأولية المتعلقة بالتهوية الشاملة وسرطان البنكرياس هي أشدها نتائج الاختبارات التي تُجرى على أساس التقلبات وأجهزة القياس ذات النطاق الكبير، مع أن الإشارة إلى وجود خلايا ذات أهمية بالنسبة للأمراض.

ويواصل هذا البحث تحسين فهمنا لبارامترات الأمان هذه، ويحتاج برنامج SURPASS الخاص بالتيرزباتيد، وهو مُستقبِل ثنائي GIP/GLP-1، إلى بيانات أمان متوافقة مع بيانات مُستقبِلة من فئة GLP-1، مع إضافة ملحوظة إلى ارتفاع نسبة التأثيرات الجانبية للغاز في أعلى الجرعات.

وبالنسبة للمستوصفين، يكمن مفتاح تحقيق أقصى قدر من نتائج المرضى في تقييم المخاطر الشخصية - المنافع، وقد يتطلب المرضى الذين لديهم تاريخ من الاضطرابات البترونية الكبيرة، أو التهاب البنكراتي المسبق، أو تاريخ شخصي أو عائلي من انتقال المرض من الأم إلى الطفل، أو الذين يعانون من الشقيق أو المسنين، استراتيجيات أكثر حذرا أو النظر في العلاجات البديلة.