بيانات ناشئة عن استخدام مضادات الملوكلونات في علاج السكري

مقدمة: جبهة جديدة في إدارة مرض السكري

ولا تزال نتائج مرض السكري تشمل كلا النوعين من الرعاية 160؛ 1 و2 من النوع الذي يمكن أن يشكل تحدياً صحياً عالمياً أكثر إلحاحاً، ورغم التقدم المحرز في تركيبات الأنسولين، ووكلاء الإفتراض الشفوي، والتدخلات المتعلقة بأسلوب الحياة، لا يزال العديد من المرضى يعانون من سيطرة غير وافقة على الجليد وتعقيدات تدريجية، وقد فتحت عمليات الانجاز الأخيرة في التكنولوجيا الأحيائية آفاقاً جديدة تماماً:

Understanding Monoclonal Antibodies

وتُعدّ الأجسام المضادة للذكورات المستخرجة من مصانع مائية مُنتجة من خلال المختبرات، مصممة بحيث ترتبط بدرجة عالية من التحديد بمكافحة واحدة للهدف، خلافاً للأجسام المضادة للكلاب المتعددة، التي تستمد من مستنسخات متعددة من الخلايا، ونشأت هذه المادة من مستنسخ واحد، وتضمن التوحيد وإعادة المعالجة، وقد تطور المفهوم، الذي تحقق لأول مرة في السبعينات من خلال تقنيات التنويه الخاصة بالأدومية.

وفي سياق الاضطرابات الناجمة عن السكر، ترمي هذه المركبات إلى معالجة الاضطرابات المناعية، أو منع الالتهاب الاصطناعي في ألفا، أو التدخل في أكاديميات الإشارة الأيضية، وعلى سبيل المثال، فإن العوامل التي تحييد التداخل بين الكولكين - 17 (في المنطقة المحيطة بالسنتين - 17) أو في إطار اليونيك 21 (في 21) تهدف إلى إغراء هجوم على خلايا البيرفلورية التي تستهدف خلايا النم-1.

والمزايا الرئيسية للأعشاب المسببة للآداب على المخدرات التقليدية هي انتقائية الهدف منها، ففي حين أن الميثروفين أو السولفونيلورياس يتصرفان بشكل واسع على الأنسجة والمسارات المتعددة، يمكن توجيه مضاد للألم الاحتكاري إلى هدف جزائي دقيق جدا، مما قد يقلل من الآثار الجانبية غير المستهدفة، وهذا الدقق ذو قيمة خاصة في أشكال السكري التي لا تسبب الخلل في الجهاز المناعي.

آليات العمل في مرض السكري

ومن الضروري، من أجل تقدير الإمكانات العلاجية، فهم الآليات المحددة التي تؤثر بها مضادات الأعضاء الاحتكارية على مرض الداء السكري.

تعديل التدمير الذاتي في النوع 160#160؛ 1 مرض السكري

(ب) التلقيح الضار (CIL) 160؛ (1) الديوبائي ناتج عن هجوم آلي ضد خلايا البكتريات المسببة للتفاعلات والأوراق الآلية (مثلاً، (تيبوزمب) التي تعمل في إطار مكافحة التخصيب)

الآثار الاستفزازية المضادة للفيروسات الارتجاعية من النوع 160؛ (2)

كما أن التهاب الكبدي المنخفض هو علامة بارزة في النسيج (النوع) 160؛ 2 السكري ألفا، ويؤدي خلل الأنسجة إلى زيادة سرية الإسطوانات المسببة للأمراض، مثل الـ (تي إن إف إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي تي إي إي إي تي إي تي إي تي إي إي تي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي تي إي تي إي تي إي إي إي إي تي إي تي إي تي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي تي إي إي إي إي إي تي إي إي تي إي تي إي تي إي تي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي تي إي تي إي إي إي إي إي إي تي إي تي إي تي إي إي إي تي إي تي إي تي إي إي إي إي تي إي تي إي تي إي تي إي تي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي تي إي إي إي إي تي إي تي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي إي

ملتقى الطريق الميتابي

وفيما عدا التلقيح غير المأجور، يجري تصميم أجهزة الاستنشاق على نحو مباشر لاستهداف مسارات الأيض، ومن بين النهج الناشئ استخدام الأجسام المضادة للدواء ضد مصدّق المنتجات النهائية المتقدمة للتحلل من الجليد، ومن خلال منع هذه الأجهزة المضادة للدبابات من الإجهاد الأكسدي والإصابة بالأنسجة الوبائية.

البحوث الناشئة والمحاكمات السريرية

وقد زاد خط أنابيب التنمية السريرية للأجسام المضادة للسكري الاحتكارية زيادة كبيرة خلال العقد الماضي، وقد دخل عدد من الوكلاء المرحلة 160؛ 2 والمرحلة 160؛ 3 تجارب، مع نتائج مشجعة.

النوع 1:160؛ 1 مرض السكر: شغل الجهاز

وقد تمّت إحدى التدخلات الأكثر دراسة في الفئة الجديدة من نوع إيثيل إيثيلينوس (160) مرض السكري، وهو مادة مضادة للداء الأوكلي (DCD3)، وقد أثبتت تجربة تاريخية نشرت في عام 2019 أن مساراً واحداً من نوع تيبلزومب مدته 14 يوماً قد أرجأ الموافقة على العلاج الطبي من النوع 1(2) الذي يُثبت وجود مرض السكري في الفئة العالية الخطورة من خلال دراسات محمية مدتها سنتان(2).

Other mAbs under investigation for type#160;1 diabetes include:

• Otelixizumab] - جسم مضاد آخر مضاد للدبابات المسببة للدبابات والذي أظهر في البداية وعداً ولكنه واجه تحديات في الجرعات والسلامة.
• Rituximab] - an anti-CD20 antibody that depletes B — a small trial demonstrated improved C —peptide preservation, but effects were not sustained.
• Ustekinumab] - an anti-IL12/23 antibody that is being evaluated for its ability to reduce the autoimune response.
• Secukinumab] - an anti-IL-17 antibody that has shown preliminary evidence of reducing autoantibody levels in recent —onset patients.

والموضوع المشترك في هذه الدراسات هو أن التدخل المبكر - من جانبه - قبل وقوع خسائر كبيرة في الخلايا - أمر حاسم، ومن المرجح أن تستفيد المرضى الذين يعملون في إطار خلايا بيتا متبقية وقت التشخيص من هذه العلاجات المستهدفة.

النوع 1:60؛ 2 مرض السكر: الحد من التهاب الألتهاب وتحسين الحساسية

وفي حالة حدوث انخفاض كبير في نسبة السكري إلى 160؛ 2، تم التركيز على العوامل التي تصبغ الاضطرابات، وكانت تجربة " كونتو " التي نشرت في عام 2017، دراسة بارزة حققت في الكاناكومب (وهو مضاد للفيروسات الوبائية) في المرضى الذين لديهم تاريخ من الارتداد البطني وارتفاع معدل الإصابة بالمرض الرئوي.

Other monoclonal antibodies that have been tested in mono type#160;2 diabetes include:

• Xilonix (ILI‐A antibody) - showed improvement in insulin secretion in a small Phase#160;2 trial.
• Anakinra] — a recombinant IL -1 receptor antagonist (not a monoclonal antibody but closely related) improved glycemic control in patients with type#160;2 diabetes.
• LY33256] - وهو جسم مضاد يستهدف مُستقبِل GIP الذي يجري تطويره كإمكانية لحقن يمكن أن يحدث مرة كل أسبوع لتحسين الأيض الجليدي.

ومن المهم ملاحظة أن الآثار الملاحظة بمضادات التهاب الأمفيتامينات المضادة للآفات في النوع 160؛ (2) السكري هي عموماً أقل من تلك التي تحققت مع عوامل قياسية مثل الميثافورين أو مثبطات SGLT2، غير أن هذه العوامل قد تكون مفيدة بصفة خاصة في المرضى الذين لديهم أدلة على حدوث تهاب منهجي، مما يتيح نهجاً شخصياً إزاء العلاج.

الفوائد المحتملة للأجسام المنوية المضادة للسكري

وإذا أدمجت بنجاح في الممارسة السريرية، فإن الأجسام المضادة للسكري الأحادية يمكن أن تحول الرعاية بطرائق عدة.

التحديث المرضي

وعلى عكس معظم العلاجات الحالية للسكري التي تدار الأعراض ومستويات الجلوكوز، فإن للآفات الأمفيتامينية القدرة على تعديل عملية الأمراض الكامنة، وقد يؤدي الداء السكري من النوع 160 1 إلى الحفاظ على كمية صغيرة من إنتاج الأنسولين الداخلي إلى تحسين الاستقرار في الغدد الجليدي وانخفاض خطر الإصابة بالضعف والتعقيدات الطويلة الأجل.

العلاج المستهدف بالأثرات النظامية المنخفضة

ونظراً لأن الميثافورم يرتبط بأهداف محددة، فإنه يمكن أن يتجنب الكثير من الآثار غير المستهدفة التي تُشاهد بالعقاقير الشفهية أو المحقنة الصغيرة - الميكروفين مثلاً، يمكن أن يسبب ضائقة في الجهاز الهضمي، وتحمل السلفونيلوريا مخاطرة تتمثل في نقص المناعة وكسب الوزن، ومع ذلك فإن العلاجات القائمة على الأجسام المضادة، عند تصميمها بشكل سليم، تكون عادة نسبة مختلفة من مخاطر السلامة، غير قابلة للتأثر.

الطب الشخصي

فالتباين غير المأهول والمتقن بين الأفراد المصابين بمرض السكري يعني أن المرضى لن يستجيبوا جميعاً على قدم المساواة لأي علاج معين، وأن مضادات الاحتكارات تتيح فرصة لاختيار العلاج بواسطة علامة القياس الأحيائي، وعلى سبيل المثال، فإن المرضى الذين لديهم مرشحون من نوع " 160 " 1 من مرض السكري الذين لديهم مستويات عالية من بعض الأوعية أو حلفاء المحددة للمخاطر الوراثية قد يكونون أكثر عرضة للاستفادة من العلاج المضاد للإصابة بالمرض(2).

عمليات التكوين الطويلة الأمد

وهناك العديد من الأجسام المضادة للفيديو التي تستخدم في الأورام الأحادية نصف عمر طويل، مما يتيح إجراء عمليات حقن أقل تواتراً - أسبوعياً أو حتى شهرياً - مقارنة بالأدوية الشفوية اليومية، مما قد يحسن من التمسك بها، وهو تحد كبير في إدارة السكري، مثلاً، تُدار هذه الدورة كدورة واحدة مدتها 14 يوماً، يمكن أن تستمر بعدها الآثار المفيدة لسنوات، وهذا النوع من الجدول جذاب للمرضى الذين يكافحون بنظام العلاج اليومي.

التحديات والحدود

وعلى الرغم من وعدهم، تواجه الأجسام المضادة للسكري الاحتكارية عقبات كبيرة قبل أن يتم اعتمادها على نطاق واسع في الرعاية المتعلقة بمرض السكري.

التكاليف العالية والوصول

وتتجاوز تكلفة العلاج من التكبلوزمب 000 100 دولار في الولايات المتحدة، أما بالنسبة للنوع 160 1؛ 2 من الديب السكري، الذي يؤثر على الملايين من المرضى، فإن هذا التسعير لا يمكن أن يكون مستداماً بالنسبة لنظم الرعاية الصحية، ما لم ترتفع الأسعار أو ترتفع الطاقة الأحيائية، فمن المرجح أن يقتصر استخدام هذا النوع من الديوبسون على النمط التجاري(10).

الحقن

وتحتاج جميع الأبطال تقريباً إلى حقن داخلي أو حقن دون مضغوط، وفي حين أن بعض المرضى يتسامحون مع هذا الطريق بشكل جيد، قد يجد آخرون أنه غير ملائم أو مؤلم، ولا تزال التركيبات الفموية للأجسام المضادة غير مجدية بعد بسبب تدهور المسالك الغازية، وتتواصل البحوث لتطوير نظم توصيل خالية من الإبر، ولكن هذه النظم لا تزال في مراحل مبكرة.

التجانس ورد الفعل العكسي

ونظرا لأن هذه المركبات هي بروتينات، فإنها يمكن أن تلجأ إلى استجابة مناعة في البلد المضيف، مما يؤدي إلى إنتاج مضادات للدروع المضادة، مما يمكن أن يؤدي إلى تحييد كفاءة المخدرات أو يسبب ردود فعل حساسة، بما في ذلك الاختناق، وعلى الرغم من أن الأجسام الحديثة المضادة للفيروسات البشرية تحد من هذا الخطر، فإنه لا يمكن القضاء عليه بالكامل.

عدد المرضى المحدود

وقد لوحظت أكبر الفوائد المأساوية للأجسام المضادة للسكري في مجموعات فرعية صغيرة نسبياً للمرضى مصابة بمرض جديد من النوع الجديد(ب) 160؛ 1) السكري أو المصابين بعلامات إلتهاب مرتفعة؛ وبالنسبة لغالبية المرضى الذين يعانون من نوع طويل من الصنف (#160)؛ (ب) مرضى السكر، فإن الفوائد الإضافية من الإدمان على العلاج غير المباشر قد تكون ذات أولوية.

بيانات السلامة الطويلة الأجل

ولم يُدرس الكثير من هؤلاء الوكلاء إلا منذ بضع سنوات، وستكون إمكانية حدوث آثار ضارة طويلة الأجل - مثل زيادة خطر الإصابة بالسرطان نتيجة للصيد المزمن من المناعي - غير مفهومة تماماً، وسيكون من الضروري إجراء مراقبة صارمة بعد التسويق وإجراء التجارب السريرية المستمرة لوضع موجز الأمان على مدى عقود من الاستخدام.

الاتجاهات المستقبلية وأولويات البحوث

إن مجال مكافحة البولونات الاحتكارية في مرض السكري يمضي قدما سريعا، وهناك عدة مجالات مهيأة للتطورات الرئيسية في السنوات القادمة.

جمع العلاجات الأم

وكما أن العلاج الكيميائي المختلط هو معيار في الأورام، فإن العلاج الكيميائي قد يثبت أنه أكثر فعالية من العضلات الوحيدة في مرض السكري، فعلى سبيل المثال، يمكن أن ينتج عن العمل الأولي هذه التركيبات الافتراضية المبكرة، نظاماً يشمل مادة مضادة للداء الميثان لحفز التسامح بالإضافة إلى مادة مضادة للإصابة في الفترة 21 - حتى تحجب الإشارة الاستفزازية.

المركبات البيولوجية وخفض التكاليف

ومع انتهاء صلاحية براءات الاختراع بشأن الجيل الأول من الآلات المتعددة الألياف، فإن المنتجات الكيمائية الحيوية ستدخل السوق، مما قد يقلل التكاليف بمقدار ٠٦١ ٣٠ رطلا؛ و٠٥٪-٠٧٪ يمكن أن يوسع هذا الوصول إلى هذه العلاجات بالنسبة للسكان الأوسع نطاقا، غير أن تعقيدات علم الأحياء يعني أن الكيماويات الأحيائية لا تكون أبدا مطابقة للمنشئ، كما أن الرقابة التنظيمية المتأنية مطلوبة لضمان السلامة والفعالية.

الأهداف الجديدة والأجسام المضادة المزدوجة

ويعكف الباحثون على تحديد أهداف جديدة ذات صلة بمرض السكري، وتشمل هذه الأهداف مسار إيل - 33/ST2، ونظام التكملة، وجزيئات مختلفة من نقاط التفتيش، بالإضافة إلى وجود أجسام مضادة ثنائية مصممة لإلزام مبيدين مختلفين في آن واحد، أداة ناشئة، مثلاً، يمكن أن تعالج مادة مضادة ثنائية محددة تُحايد كلاً من خطي إي - 1 بيتا و2 - ألفا.

المعالم الحيوية الافتراضية

ومن أجل تحقيق أقصى استفادة من هذه العلاجات الباهظة التكلفة، يلزم وضع علامات بيولوجية موثوقة لتحديد هوية المرضى الذين سيستجيبون لها، ويجري حالياً إجراء بحوث في التعددية الجينية، وتشخيص الخلايا المناعية، ومستويات الكيتسوكين المصلية، ويمكن أن يصبح وضع اختبارات التشخيص الرفيق شرطاً مسبقاً للوصف، على غرار استخدام اختبارات PD-L1 في العلاج بالسرطان.

التكامل مع الصحة الرقمية

ونظراً لأن العلاج المضاد للفيروسات الاحتكارية كثيراً ما ينطوي على الجرعات المتقطعة، فإن الأدوات الرقمية يمكن أن تساعد على تتبع مدى التزام المرضى، ورصد الأحداث الضارة، وجمع بيانات النتائج الحقيقية للعالم، ويمكن استخدام أجهزة الهاتف المحمول والأجهزة القابلة للارتداء والسجلات الصحية الإلكترونية لدعم خطط العلاج الشخصية، وتوليد أدلة للمبادئ التوجيهية في المستقبل.

خاتمة

وتمثِّل المضادات البقولية تحولاً في النموذج في معالجة مرض السكري، وهو ما يتجاوز مراقبة الأعراض إلى تغيير الأمراض، وتدل الأدلة المستمدة من التجارب السريرية الأخيرة على أن هذه العوامل الحيوية التي تستخدم في مجال علم الأحياء يمكن أن تحافظ على وظيفة ما قبل الولادة في النوع 160؛ 1 من مرض السكري، ويقلل من التدهور المسبب للإصابة بالوباء في التكاثر الطفيلي في العالم أجمع().

For further reading, see the original teplizumab trial], the ]CANTOS trial results, and a comprehensive review on ]monoclonal antibodies in diabetes