إنّه اضطراباتٌ مُزدّدةٌ في الإدمان، حيث يُدمّر النظام المناعي بشكلٍ انتقائي خلايا البيوت المنتجة للإندولين في الجزر المُفتَوحة، و هذا التدمير يُفضي إلى نقصٍ مطلق في الإقناع، ويتطلّب علاجاً مُفرّقاً في الأنسولين، وقد ركّز البحث على دور الخلايا، وخلاياً مُعمّةً.

النظام الأساسي للتكامل

إن نظام التكملة هو عنصر قديم من عناصر الحصانة من الأمواج يتألف من أكثر من 30 بروتيناً من البروتينات ذات المستوى العالي، وهذه البروتينات توزع في حالة غير نشطة وتنشط في سلسلة متماسكة من المسببات المرضية أو الخلايا المضرورة أو إشارات الخطر الأخرى، ويمكن أن تُطلق بواسطة ثلاثة مسارات متمايزة - هي النسيج التقليدي والتقليدي - الموصلات المحتوية على ممرات البديلة

C3 Activation generates C3a and C3b, which mediate several effector functions: C3b opsonizes targets for phagocytosis, C3a acts as anaphylotoxin promoting inflammation, and further cascade steps lead to the formation C5 convertase, generating C5a (a potent chemoattractant) and C5bsis forms

وفي أوساط الأفراد الصحيين، تكمل وظائف نظام مراقبة دقيق، والقضاء على المسببات المرضية وإزالة الحطام الخلوي مع الحفاظ على التسامح الذاتي، وتكرار هذا النظام - سواء بسبب المتغيرات الوراثية أو الإلتهاب المزمن أو عمليات المناعة الذاتية - يمكن أن يؤدي إلى أضرار غير مقصودة للأنسجة المضيفة، ويربط هذا التراكم المكثف بالعديد من الأمراض التي تصيب الجهاز الآلي().

Complement in T1D Pathogenesis

الجمعيات الوراثية

وقد حددت الدراسات المتعلقة بالجمعيات على نطاق جيني وجود خطر بالقرب من جينات مكملة، بما في ذلك الجينات المُبلغ عنها في الفئة جيم-4، وجيم-3، والمنظمون مثل مجموعة المواد الكيميائية وجيم وراثيا، وثاني أكسيد الكربون، وثاني أكسيد الكربون، وثاني أكسيد الكربون، وثاني أكسيد الكربون، وثاني أكسيد الكربون، وثاني أكسيد الكربون، وأربعة أضعاف، وأربعة.

Complement Activation Products in Serum and Tissues

وتشير دراسات عديدة إلى ارتفاع مستويات شظايا التفعيل المكملة، مثل C3a و C5a، و MAC القابل للذوبان (SC5b-9)، في تداول الأفراد الذين لديهم مؤخراً T1D مقارنة بالضوابط الصحية، كما لوحظ وجود زيادة في البلازما C3d، وهي ناتج من إنتاج التحلل من C3b، وتكملة مع علامات التحليلات المنهجية للأنسجة.

Islet Autoantibodies and Complement Fixation

وتوحي الأجهزة العاملة ضد الأنسولين، وحامض الغلوتاميك (GAD65)، وضد الجين-2 (IA-2)، وجهاز النقل الزنكي 8 (ZnT8) علامات سطحية بارزة على الـ T1D. ومن المهم أن العديد من هذه الأجهزة قادرة على تحديد مكملات، أي مُلزمة لـ C1q وبدء المسار التقليدي.

خلية بيتا Vulnerability to Complement Attack

وتُعتبر الخلايا الفوقية شديدة التعرض للإصابات الوسيطة لأنها تُبرز مستويات منخفضة نسبياً من البروتينات التنظيمية (مثلاً CD55 و CD59) مقارنة بأنواع الخلايا الأخرى التي يمكن أن تكون مكملة للنباتات، مثل التعرض لمركبات النسيج مثل المعالجين المتقاطعين لغما وعامل التكرير الفوقية ألفا، مما يجعل التعبير عن هذه العناصر الإجهادية أكثر قابلية للتأثر.

آليات تدمير خلية بيتا المدمجة

التهاب عن طريق الأنافيلوتوكسينات

وتوليد الخلايا الارتفاعية من نوع C3a وC5a أثناء التفعيل المكمّل له آثار مُثبطة للغاية، وهذه الخلايا الارتفاعية الارتجاعية التي تُعدّها الأورام والخلايا الاصطناعية المُعدّة للخلايا الاصطناعية (C5aR1) والتي تُشجّع على إنتاجها من الخلايا المناعية، بما في ذلك الخلايا المثوم، والثومات.

التأقلم والتخدير

ويشكل ترسيب الخلايا من طراز C3b ومنتجاتها المعطلة (iC3b, C3dg) على سطح خلايا بيتا نفعا قويا، ويضع هذه الخلايا لإزالتها بواسطة أجهزة الاستفراغ التي تعبر عن ملوثات (CR1, CR3, CR4). ويمكن أن تؤدي الخانات من الخانات المحتوية على مواد دائنة من المواد الكيميائية إلى إحداث حطام خلوي مسبب للارتداد، بل وحتى في الخلايا مضادة للإصابة بالمرض.

Membrane Attack Complex-Mediated Lysis

وتسفر عملية تجميع مجمع الهجوم على الخلايا البلازما عن وفاة الخلايا مباشرة بالكروات، ونظراً إلى انخفاض التعبير عن الاختزال في الخلايا الخماسية (CD59) في خلايا الخماسية، فإن هذه الخلايا شديدة التعرض للتحليل المعتمد على المادة (MAC) وتظهر التجارب الفيروسية أن تعرض الأنهار البشرية لتكملة الرش من مرضى T1D في حالة الوفاة(10).

المطاردة مع الحصانة الأبوية

وبالإضافة إلى الوظائف المباشرة، فإن التفعيل الكامل يؤثر على الاستجابات المناعية المتكيفة بطرق متعددة، إذ أن الخلايا التراكمية من طراز B3a و C5a تعدل التفريق والبقاء: تشير C5aR إلى خلايا T cells promotes Th1 and Th17 responses while suppressing regulatory T cell (Treg)() وهذا يكمل التوازن من حيث المناعة من حيث التسامح والتفاعل مع الخلايا الآلية.

Therapeutic Targeting of Complement in T1D

نظراً إلى تزايد الأدلة على دور المكمل في مسببات الأمراض التي تُعدّل من قبل (تي 1D)، يتم استكشاف مجموعة متنوعة من الاستراتيجيات العلاجية لتكملة النشاط مع الحفاظ على وظائف الدفاع الأساسية للمضيفين، هذه النُهج في مرحلة التطوير الأولي أو التجارب السريرية المبكرة، وتهدف إلى التدخل في مختلف مراحل سلسلة التعاقب.

C1 Inhibitors

أما مسببات الإشعال في الإضرار بالأشعة السينية (C1-INH) فهي مسببة للثبات الرئوي الذي يحدث بصورة طبيعية، ويحجب مسارات الاختلال الكلاسيكية والكهربية عن طريق تفعيل C1r و C1 و MASP-2، وقد تمت الموافقة على إجراء اختبارات مكملة للنموذج C1-INH (المكونة ألفا) من أجل الأنغيوديا الوديسية، وهي قيد التحقيق في مختلف الظروف المسببة.

C3 and C5 Inhibitors

ويُمكن أن يؤدي وجود إعاقة على مستوى C3 أو C5 إلى قمع واسع لمهام المفاعلين، ويُقترح أن تؤدي الدراسات المتعلقة باختلالات التراكم والتلوث بالأشعة السينية (AMY-101) إلى إعاقة التنظيف التراكمي للأشعة السينية (C3)، مما يحول دون توليد جميع شظايا الاضطرابات في المجرى السفلي (NOD)، وفي حالة حدوث اضطرابات في الاضطرابات الناجمة عن التراكم الأحيائي(10).

مُستقبِل استكمال قابل للذوبان 1 (الملحق رقم 1)

أما المادة 1 من الدستور (المعروفة أيضاً باسم TP10) فهي شكل من أشكال الارتداد المصاحب للجهاز المركب 1 الذي يعمل كمصدر للوقود، ويعرقل مسارات الحفز الثلاثة جميعها بالتعجيل بتفكيك محاليل C3 و C5، وفي النماذج الحيوانية للجهاز T1D، خفضت المعالجة بجهاز العلاج من التخدير على الخرساني، وتحقق نتائج محسنة بعد زرع الأعضاء.

مُعدّل منظّمي النظام المكمّل

وبدلاً من إعاقة النشاط مباشرة، تتمثل استراتيجية أخرى في تعزيز تنظيم مكملات محلية، ويمكن تحقيق ذلك عن طريق توفير بروتينات تنظيمية مصاحبة (مثلاً، العامل القابل للذوبان H، CD55 القابل للذوبان، أو عن طريق زيادة التعبير عن أجهزة تنظيم الكيمبرات على خلايا البيوت باستخدام العلاج بالجينات، مثلاً، فإن الإفراط في العرض على الأشعة تحت الصفرية في الخلايا ذات الكفاءة غير المحمية.

RNA Interference and Gene Editing

ويمكن أيضاً أن تُسلَّم إلى البنك المركزي بواسطة ناقلات الجسيمات التي يسببها الاختراق في النسيج المكمل للجينات التي تُستخدم خصيصاً في الأنسجة التي تستخدم في مادة T1D. SiRNA التي تستهدف الخلايا الجيلية 3 أو C5، وذلك بتقليص النشاط المكمل المحلي دون آثار منهجية.

التحديات والنظر في المسألة

خطر الإصابة

ويؤدي التكملة دوراً أساسياً في الدفاع عن البكتيريا المكبوتة، ولا سيما مرض التهاب الكبدي، بينما يؤدي التثبيط المنهجي الطويل الأجل للسيارات من الفئة جيم-3 أو الفئة جيم-5 إلى زيادة كبيرة في خطر الإصابة بالسرطان وغيره من الأمراض، كما لوحظ في المرضى الذين يعاملون مع مرضى الكبريتوسفير(10)، الذين عادة ما يكونون غير كفؤين، يجب أن يُزن هذا الخطر بعناية ضد الفوائد المحتملة من الفين.

توقيت التدخل

ويبدو أن التفعيل المكمل هو حدث مبكر في مسببات الأمراض التي تنتقل عن طريق البيوت إلى البيوت، وهو حدث يحدث حتى قبل ظهور الشذوذ الجليسي، وقد تكون التدخلات التي تُكمِّل هذه العوامل أكثر فعالية إذا بدأت أثناء المرحلة التمهيدية، في الأفراد الذين يُعتبرون من الأشخاص الذين يُحتمل أن يُعدوا من قبل أشخاص متعددين من الأشخاص الذين يواجهون مخاطر كبيرة في الإصابة بالأمراض السريرية، وتُنفذ هذه الفرصة، المعروفة باسم المرحلة 1 أو المرحلة 2 من شاشة المخاطر، مع ذلك، جهوداً متواصلة.

المؤشرات الحيوية للرصد

ومن أجل تقييم فعالية العلاجات المكتملة الهدف، يلزم وجود علامات حيوية موثوقة للتفعيل المكمل وصحة الخلايا الخماسية، ويمكن أن يقدم قياس البلازما C3a و C5a و SC5b-9 أدلة مباشرة على وجود عمليات تمهيدية شاملة، كما أن هناك مؤشرات أكثر تحديدا، مثل تحديد درجات المصافحة في خلايا الإيزولية (يمكن قياسها عن طريق فحص الخلايا الحيوية أو ربما التصوير) يمكن أن توفر أدلة مباشرة على عملية اختيار العناصر المكوئية.

الاتجاهات المستقبلية

المحاكمات السريرية

وعلى الرغم من البيانات الطبية الواعدة، فإن مجموعة من التجارب السريرية قد قيّمت كثافة مكملة في المرحلة الثانية من اختبارات موانع الموانع C1 في المرحلة الأخيرة من الاختبارات الميدانية المضادة للاختراق (CTRI/2020/05/025407) هي قيد البحث، كما أن ثمة تجربة أخرى تقوم بالتحقيق في سلامة الحد الأدنى من حالات الإكسوليزوم في المستقبل، وذلك بالاقتران مع عوامل الاختراق غير المباشرة.

العلاجات التجميعية

ونظرا لتعقيد نظام T1D، فإن إعاقة العناصر الوحيدة قد لا تكفي لوقف تدمير الخلايا من الخانات، إذ أن الجمع بين المثبطات والوكلاء الذين يستهدفون الحفز المشترك للخلية T (مثلا، التصور) أو استنفاد الخلايا (مثل تركيبة التركيب) يمكن أن يؤدي إلى الحد الأدنى من التداخل بين الظواهر المناخية وقابلية التكييف)

الطب الشخصي

وقد تؤثر التعددية الجينية في المكونات المكملة والمنظمات على نشاط الفرد المكمل للخط الأساس والاستجابة للعلاج، على سبيل المثال، قد يستفيد المرضى الذين لديهم رقم نسخ منخفض من الـ C4 أكثر من إعاقة الممر الكلاسيكي، في حين أن الذين لديهم متغيرات في الـ (CFH) قد يحتاجون إلى حصار بديل للمسارات، ويمكن أن يتيح التخصيص القائم على المؤشرات الحيوية نظم العلاج الشخصية، ويعزز النتائج العلاجية ويقلل من التعرض غير الضروري.

خاتمة

ويلعب النظام المكمل دوراً متعدد الجوانب وغير مقصود في مجال الاضطرابات من النوع 1 من الداء السكري، ومن خلال الشروع في عملية التهاب بواسطة النسيج الفيزيائي إلى خلايا مصممة على نحو ملائم للدمار وتعزيز الاستجابات المناعية، فإن نشاطه يكمل تقريباً كل مرحلة من مراحل القتل في خلايا البيوت المناعية().