وقد برزت عوامل النمو في إطار التدفق الرئوي (FGFF21) باعتبارها جهة مركزية لتركيب الطاقة والتكييف الأيضي، مما أدى إلى اهتمام شديد من الباحثين والمستوصفين على حد سواء، حيث تم تحديدها في البداية كعضو في عامل النمو الرئوي، وعامل الاضطرابات الوعائية (FGFFF) بسرعة من خلال آثارها الوطيدة على الغليان والاضطرابات الرئوية.

الكشف عن التدفق والبيولوجيا في إطار FGF21

FGF21 تنتمي إلى أسرة الغدد الصماء من FGFFs، التي تشمل FGF19 وFGF23، وتتكون من FGFF21 من الصنف الذي يقيد الكروموسوم 19 في البشر، وتتكون البروتين الناضج من 181-209 من أحماض الأمينو (معتمدة على الأنواع)(1)

(و) تعابير (FGF21) مستمدة من مجموعة متنوعة من الفيزيولوجيات والصيدلة، في الكبد، التسارع، التلقيم المُبجل المُبجل المُبجل، النشّط (ألفا) و(الحرمان من الأحماض الأمينو) الذي يُسبّب سرّ (FGF21)

Circulating FGF21 as a Biomarker in Metabolic Disease

وقد أثبتت دراسات عديدة متداخلة بين القطاعات ومتوقعة أن مستويات الـ FGF21 المنتشرة ارتفاعاً كبيراً في الأفراد الذين يعانون من السمنة، ومقاومة الأنسولين، والنوع 2 من الداء السكري مقارنة بالضوابط الصحية، مثلاً، دراسة شبه كلية أجريت بواسطة Kharitonenkov et al (2008) في الجرعة الفوقية الجينية 1]

ويوحي الارتفاع المتناقض لمستوى إصابة القوى العاملة في الفئة العمرية 21 عاماً بالمرض الأيضي بوجود مقاومة من نوع FGF21، وهو مفهوم مشابه لمقاومة الانسولين في T2D. وفي حالة مقاومة، لا تستجيب الأنسجة المستهدفة استجابة كاملة لمستوى FGF21 رغم ارتفاع مستوياتها في الانتشار، مما يؤدي إلى الإفراط في الإنتاج التعويضي، ولا يمكن فهم الآليات التي تقوم عليها مقاومة FGF21 فهماً كاملاً ولكنها تنطوي على وجود ظروف ملائمة.

FGF21 and the Progression of Diabetes

وفي سياق مرض السكري، تُحدث هذه المبيدات الفلورية (FGF21) آثاراً مفيدة متعددة على الأيض الجليدي، وقد أظهرت نماذج الحيوانات أن معاملتها تقلل من غلوكوز الدم في الفئران/الفئران، وفئران الديب/الدب، والقضبان ذات الصبغة الغذائية العالية دون أن تتسبب في انخفاض في الحساسية.

وقد سعت الدراسات السريرية في مجال الإنسان إلى استغلال هذه الفوائد، وقد كشفت المرحلة الأولى من وجود ملوِّث طويل الأجل لمؤسسة FGF21 (PF-05231023) عن حدوث تحسن في معدلات الإصابة بالمرض في الدم وانخفاض متواضع في سرعة الإبر، رغم أن آثار انخفاض الجلوكوز أقل وضوحاً من آثاره في القوارض.

FGF21 and Obesity: Mechanisms and Therapeutic Implications

وتتميز السمة بالتهاب المزمن المنخفض المستوى، ومقاومة الأنسولين، والإشارة بالهرمونات المتغيرة، وترتفع مستويات الفلور 21 باستمرار في الأفراد البدينين، ومع ذلك فإن درجة الارتفاع غالباً ما تلازم شدة الشذوذ الأيضي، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات فقدان الوزن من خلال عملية جراحة القلب(21) أو الإجهاد الناجم عن الإصابة بالمرض(21).

وبالرغم من أن دور هذه الفئة في الأنسجة الافتراضية، فإن FGF21 يعمل مركزيا في الدماغ لتنظيم نفقات الطاقة والمخدرات الغذائية، وفي نماذج القوارض، تزيد الإدارة المركزية لمؤسسة FGF21 من نفقات الطاقة عن طريق التدفق المتعاطف إلى الأنسجة الخبيثة البنية، وهي عملية تعرف باسم المسببات الحرارية.

وفي النظام العصبي المركزي، يقلل الاتحاد من سلوك الأكل القائم على التهاب المكافأة، وقد أظهرت دراسة أجريت بواسطة Emanuelli et al. (2016) أن FGF21 تفضّل على التلقي على الدهون، مما يوحي بدور في اختيار المغذيات الكلية.

FGF21 Resistance: The Puzzle of Elevated Levels with Diminished Response

وقد اقترح مفهوم مقاومة FGF21 لشرح الفصل بين ارتفاع معدل الإصابة بالمرض الرئوي والمرض الأيض المستمر، كما أظهرت الدراسات التي أجريت في الفئران التي تسببها الديوكسينات (DiFOS) انخفاض مستوى phosphorylation of ERK الذي يُحتذى به في الدولة، وتناقص التعبير عن جينات مستهدفة مثل Egr1[FoseT:]

وتشمل الآليات المحتملة لمقاومة الجبهة الشعبية الـ 21 ما يلي:

  • Downregulation of ß-Klotho] in target tissues, reducing receptor activation.
  • Desensitization of FGFR1c] due to chronic ligand exposure.
  • Post-receptor defects] involving impaired MAPK/ERK and PI3K/Akt pathways.
  • Comppetitive inhibition from other FGF ligands or altered co-factor binding.
  • Chronic inflammation] mediated by TNF-A and IL-6, which may suppress FF21 signaling.

ومن الأهمية بمكان فهم مقاومة FGF21 تصميم علاجات فعالة، وقد تؤدي المذابح التي تقاوم التدهور الوبائي أو التي تمتلك قدرة أكبر على استيعاب بعض جوانب المقاومة، كما أن الجمع بين FGF21 والوكلاء الذين يعيدون التعبير عن طريق بيتا - كلوتو، مثل PPAR Gagonists أو metformin، إلى تعزيز الفعالية.

Therapeutic Development: FGF21 Analogs and Receptor Agonists

وقد تم السعي إلى تحقيق الإمكانات العلاجية لمؤسسة FGF21 من خلال نهج متعددة، منها المتغيرات المتكررة لمؤسسة FGF21، وبروتينات الاندماج التي تعزز نصف العمر، وعمال التنين الصغار في مجمع مؤسسة كلوتهو - FGFR، وقد أعاقت التنمية المبكرة النصفية القصيرة من عمر الجبهة الوطنية الفلورية (نحو 0.5-2)

Efruxifermin

أما " إيفروكسيفرمان " (المعروف أيضا باسم EFX أو AMG 876) فهو مُثلج للغاز الفلوري الذي يبلغ عنه نصف العمر تقريباً وهو نصف العمر المتوقع في الوقت الراهن، وهو برنامج قابل للتأثر بالغاز التراكمي، وحدث في إطار التركيز النهائي على الغازات غير المشبع بالفلور، وحدث في شكل خلايا منخفضة جداً.

Pegozafermin

أما بيغوسفرمين (906 456) فهو مُسجّل متعدد الإيثيلين (PEG)-ylated FGF21 مصمم لخفض التطهير الكلوي وتحسين المصيدليات، وفي المرحلة الثانية من تجربة الشبكة، استوفى بيغوزافيرمين نقطة النهاية الرئيسية للتحسينات في مجال المبيدات الحشرية، مع انخفاض كبير في درجة حرارة الكبد والنسيج الفي، بالإضافة إلى ذلك.

BMS-986036

أما بيانات المرحلة الثانية فقد أظهرت انخفاضات في دهون الكبد وتحسينات في تريليسيرايدز في المرضى المصابين بمرض الإيدز غير المميت، غير أن الآثار على مكافحة الجليسيوميات كانت متواضعة، وقد تم تكريس البرنامج فيما بعد لصالح مرشحين آخرين.

غير البيبتيديين

وتشمل استراتيجية بديلة المغاوير من صغار المكورات الذين ينشطون الميكروات المهتر المهترئة من بيتا - كولوتو - فوغافور، بينما لا يزالون في مراحل ما قبل العلاج، فإن هذه المركبات توفر مزايا توافر الفم الحيوي وانخفاض التجانس مقارنة بالطب الأحيائي، وقد مكّنت التطورات في البيولوجيا الهيكلية من تصميم مسيرات انتقائية تكون متجانسة في إطار FGFF21.

إدماج إف إف إف إف 21 في الممارسة السريرية

وقبل أن تصبح العلاجات القائمة على أساس FGF21 مندمجة، يجب التصدي للعديد من التحديات، أولاً، قد يتطلب وجود مقاومة متغايرة لمقاومة FGF21 بين الأفراد جرعات أو مجموعات شخصية، وثانياً، إن احتمال حدوث آثار جانبية على الهدف، مثل فقدان العظام أو أحداث القلب والأوعية الدموية، يتطلب رصداً دقيقاً.() ومن المعروف أن FF21 قد أعاقت تكوين العظام وحفزت على إعادة النظر في الجرعات محدودة()

ثانياً، يمكن ترجمة دور FGF21 كعلامة بيولوجية إلى اختبارات سريرية روتينية، وفي حين أن هناك تنبؤات متصلة بالإنزيمات من نوع FGF21 متاحة تجارياً، فإن التوحيد بين المختبرات يفتقر إلى المعايير، ومن شأن وضع مؤشرات مرجعية والتحقق من النتائج الأيضية أن ييسر إدراجه في معدلات الحساسية من حيث المقياس 21 للمخاطر.

ثالثا، يمكن أن تؤدي تدخلات أسلوب الحياة، مثل التدريب والتعديلات الغذائية، إلى تغيير مستويات FGF21، كما أن الممارسة الحادة، ولا سيما التدريب على فترات عالية من الضغائن، إلى زيادة FGF21، في حين أن التدريب المزمن قد يقلله بالتوازي مع تحسين الصحة الأيضية، وبالمثل، فإن سرعة أو انخفاض مستويات التغذية العالية جدا قد تزيد من مزيج FGF21، وربما تسهم في الفوائد الأيضية للتحسينات المتقطعة بين فترات الارتفاع (21).

الاستنتاجات والمنظورات المستقبلية

وقد تطورت عملية تعميم إف إف 21 من فضول الغدد الصماء إلى لاعب رئيسي في مسببات الداء السكري والسمنة، وقد تؤدي المراقبة المستمرة للعوامل المولَّدة في هذه الظروف، إلى جانب أدلة على المقاومة، إلى حفز تطوير علاجات جديدة تهدف إلى استعادة حساسية الفلور 21 أو توفير نتائج متطورة من ال FGF21(21).

وتشمل اتجاهات البحث المستقبلية توضيح الأساس الجزيئي لمقاومة FGF21، وتحديد المعالم الحيوية للتنبؤ بالاستجابة للعلاج، واستكشاف النُهج المتجانسة مع مُستقبِلين من طراز GLP-1، ومُثبطات من طراز SGLT2، أو جراحة مُسببة للاضطرابات النفسية، علاوة على أن دور FGF21 في الإيقاعية المغلقة، والشيخوخة، والأنسجة غير المُمية.

  • FGF21 هي هرمون الغدد الصماء الذي ينظم الغلوكوس والداء الأيضي الشهيد، ونفقات الطاقة، والشهية.
  • ويوحي ارتفاع معدل انتشار فيروس FGF21 في حالات السكري والبدانة بحالة مقاومة من نوع FGF21.
  • وتشمل الاستراتيجيات العلاجية التي تُطبق منذ وقت طويل في إطار FGF21، وأخصائيي التنين الصغار.
  • وتبين التجارب التي أجريت في المرحلة 2/3 حدوث تحسن في الدهون والكبريت والهباء والعلامات البهائية.
  • FGF21 holds potential as both a biomarker and a drug target for metabolic diseases.