مقدمة

وبيتا (Exenatide) هي مُستقبِل مُثل للجليد-1 (GLP-1) مُعتمد لإدارة مُعدات السكري من النوع 2، حيث إن أول عقار في هذه الفئة للوصول إلى السوق، تمثل الواجهة تقدماً كبيراً في الموافقة على العلاج بالسكري عندما حصلت على موافقة شركة U.S. Food and Drug Administration (FDAPeu) في مرحلة لاحقة من مراحل العلاج.

وقد أدى تطور بييتا إلى الحاجة إلى عوامل جديدة تخفف من الغلوكوس يمكن أن تعالج القيود المفروضة على العلاجات الحالية، مثل حالات الانسولين السري والإسولين نفسه، كما أن اليويتا تُذكر عمل الـ GLP-1، وهو هرمون يحفز على الموافقة الصارمة على الاختلاط بطريقة تعتمد على الغلوكوز، ويُبطئ من تفكك الغاز، ويعزز أيضاً آليات التحمل.

عملية الموافقة على اتفاق بازل

وقد بدأ المسار التنظيمي لبييتا بإجراء دراسات طبية تبين نشاطه البيولوجي وسلامته في نماذج الحيوانات، وبعد تقديم طلب بشأن المخدرات الجديدة، بدأت شركة آميلين للصيدلة إجراء اختبارات سريرية في المرحلة الأولى لتقييم الصيدليات، والصيدلة، وقابلية التنبؤ بالمتطوعين الصحيين والمرضى الذين يعانون من انخفاضات في السكري.

المرحلة التجريبية 3

وكانت موافقة هيئة تنمية الحواض تستند أساساً إلى بيانات من ثلاث تجارب سريرية عشوائية ومزدوجة ومتحكمة في الملعب 3 تشمل أكثر من 400 1 مريض مصاب بسكري من النوع 2 غير متحكم به على نحو كافٍ في الميثافورين أو السولفلوريا أو مزيج من كليهما، وقد قيمت هذه التجارب كفاءة وسلامة حقن من وزن الجسم تحت الصفري مرتين().

في جميع المحاكمات الثلاث، خفضت الإفناتيدات بدرجة كبيرة من الـ (اي بي) مقارنة بالـ (بليسبو) مع انخفاض متوسط يتراوح بين 0.4% و 0.9% حسب العلاج الأساسي، من الواضح أن المرضى الذين يتلقون جرعة 10 ميكروغرام قد حققوا قدراً أكبر من الغلوكوز مقارنة بـ5 ميكروغرام

Submission to the FDA and Advisory Committee Review

وفي عام 2004، قدمت إيميلين طلبا جديدا للمخدرات إلى بايتا، وأسندت الهيئة استعراضا ذا أولوية بسبب الوعد الذي قطعته على نفسها آلية جديدة لإدارة السكري، وراجعت اللجنة الاستشارية المعنية بالعقاقير الإندوراسيولوجية والمخدرات الدوائية البيانات السريرية وصوتت بأغلبية ساحقة لصالح الموافقة، واستشهدت بأدلة قوية على فعالية الخلايا الجليدية، وفقدان الوزن، والآثار المحتملة المقبولة على السلامة في الأجل القصير.

وقد وافقت الهيئة على الموافقة النهائية في نيسان/أبريل 2005 لاستخدامها كعناصر ملحّة للتغذية والتمارين لتحسين الرقابة على الغدد الصماء في البالغين المصابين بمرض السكر من النوع 2، ومن المهم أن بييتا لم توص بتناولها العلاج من خط الأساس؛ وأشير إلى أن المرضى الذين لم يحظوا بالمراقبة الكافية على الوكلاء الشفويين، وأن الموافقة الأولية على حقن مرتين يوميا، مع اعتمادها لاحقا مرة واحدة (البيان)

International Regulatory Approvals: EMA and Other Agencies

وبعد موافقة هيئة التنمية الحرجية، قدمت إيميلين طلباً للحصول على إذن بالتسويق إلى الوكالة الأوروبية للميديين، التي استعرضت نفس البيانات الأساسية المتعلقة بالتجربة السريرية، وأصدرت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري رأياً إيجابياً في عام 2006، ووافقت بايتا لاحقاً على جميع أنحاء الاتحاد الأوروبي، وتحتاج هيئة مكافحة الألغام إلى تدابير إضافية لإدارة المخاطر، بما في ذلك بطاقة إنذار للمرضى تسلط الضوء على خطر التهاب الكبدي وتقديم توصيات لرصد الوظيفة الكلوية.

هيئات تنظيمية أخرى، بما فيها (كندا) الصحية، إدارة السلع العلاجية الأسترالية، ووكالة اليابان للصيدلة والأجهزة الطبية، وافقت على بييتا بالمثل بعد استعراض البيانات السريرية المحلية أو استقراء النتائج من التجارب العالمية، ففي اليابان، على سبيل المثال، أكدت دراسة المرحلة 2/3 للمرضى اليابانيين كفاءة المخدرات وسلامتهم في ذلك السكان، مما أدى إلى الموافقة على شروط محددة في مجال الرعاية الصحية بعد السوق عام 2010.

هذه الموافقات الدولية أكدت على اتساق الصورة السريرية لبيتا عبر مختلف السكان المرضى وأنشأت إطارا عالميا لرصد سلامتها في العالم الحقيقي.

بيانات المحاكمات السريرية ونتائج المرحلة الطويلة

دراسات المدة والتمديد

وقد تلت المحاكمات الأولية التي تخضع لرقابة الـ 30 أسبوعا دراسات تمديدية مفتوحة النطاق استمرت في العلاج لمدة تصل إلى ثلاث سنوات، وقد وفرت هذه التمديدات بيانات قيمة طويلة الأجل عن مدى قابلية التحكم في الجليل، وإدارة الوزن، والسلامة، وأظهر تحليل مقترن ببيانات التمديد أن التخفيضات التي أجريت على مرضى فيروس إيه إيه إيه إيه إيه إيه سي استمرت لمدة سنتين على الأقل في المرضى الذين واصلوا الحصول على وزن تدريجي خلال الأشهر الستة الأولى التي تم الحفاظ عليها.

Cardiovascular Outcomes

وقد كان التركيز الرئيسي للتدقيق التنظيمي في العقاقير الوبائية بعد خلاف روزيليتازون هو السلامة القلبية الوعائية، وقد حددت هيئة التنمية الحرجية إجراء محاكمة غير قابلة للتسويق، وهي تجربة غير قابلة للاختبار، وهي تجربة تنطوي على احتمال حدوث مرض الرئوي (الدراسة الاستقصائية للحدث الوعائي للكارديوفازي) وقد أظهرت النتائج التي أسفرت عنها الدراسة التي أجريت في عام 2017، وجود نسبة مرتفعة من مرض التفوق في الأسبوع في أكثر من 000 14 مريض

آثار الإيجار

تأثير (بيتا) على وظيفة الكلى كان مجالاً للتحقيق النشط، التجارب السريرية والتحليلات اللاحقة للهوك تشير إلى احتمال حدوث تأثير استئصالي، بما في ذلك التخفيضات في الألبوموريا، لكن الدواء كان مرتبطاً أيضاً بإصابات كلية حادة في تقارير ما بعد السوق النادرة، خاصة في المرضى الذين يعانون من إعاقة في الكلى

موجز السلامة: ردود الفعل العكسية المشتركة

وفي التجارب السريرية، كانت ردود الفعل السلبية التي أُبلغ عنها مع بيتا هي ردود فعل غير مباشرة بطبيعتها، وحدثت نثيا في نحو 40 إلى 50 في المائة من المرضى، ولا سيما أثناء بدء الجرعة وتصاعدها، وأُبلغ عن حدوث تقلبات في الصوت والإسهال بنسبة تتراوح بين 10 و20 في المائة، وكانت هذه الآثار عادة أقل حدة إلى معدل معتدل يعتمد على الجرعات، وكانت تميل إلى التناقص بمرور الوقت.

وقد كان وصف التسامح في بييتا أحد الاعتبارات الرئيسية في الممارسة السريرية، وللحد من الآثار الجانبية للغاز، فإن المصفوفين عادة ما يشرعون في العلاج عند جرعة الـ 5 ميكروغرام في الشهر الأول قبل أن يرتفعوا إلى 10 ميكروغرام إذا ما تسامحوا، ويمكن أن يؤدي تعليم المرضى على تقنيات الحقن وتوقعات الغثيان المؤقت إلى تحسين الانضمام إلى العلاج، وبالنسبة للمرضى الذين يعانون من أعراض غازية ثابتة أو حادة، إلى جانب العقاقير البديلة.

الأحداث الضارة الخطيرة والإنذار المزدحم

الإلتهاب البانكري

وقد أدت تقارير التهاب الكبد الحاد في المرضى الذين يصطحبون بيتا إلى تحديث العلامات واستمرار الجدل، ولم تظهر بيانات الاختبارات السريرية زيادة كبيرة في معدلات التهاب الكبد، ولكن التقارير العفوية تشير إلى إمكانية وجود رابطة، وأصدرت هيئة تنمية الأغذية والتنمية تحذيرا في المعلومات المتعلقة بالاختبار، وقدمت المشورة إلى المرضى لوقف التهاب الكبدي إذا كان يشتبه في وجوده في وجود زيادة في احتمالات الإصابة بالمرض الوبائي إذا ثبتت صحة ذلك.

ثيروئيد سي - سي - كلي تومور

إن الاهتمام على نطاق الفئة بأجهزة استقبال الـ GLP-1 هو إمكانية تعزيز فرط غدة الغدة الدرقية وسرطان الغدة الدرقية الدوائية، ودراسات عيادة في القوارض، وزيادات تعتمد على الجرعة في الأورام الخلوية بعد التعرض الطويل الأجل، على الرغم من أن البيانات البشرية لم تظهر صلة مؤكدة بالكميات، فإن علامة بيتاين تتضمن تحذيراً شخصياً من الاستخدام.

إبطال مفعول الأذى وجرح كيدنى الحادة

وكما لوحظ، فقد أُبلغ عن إصابة كلية حادة في مراقبة ما بعد السوق، لا سيما في حالة المرضى المصابين بمرض الكلى السابق أو أدوية السمية النيفورية المتزامنة، ولا يفهم تماماً هذه الآلية، بل قد تنطوي على الجفاف من الخسائر في الجهاز الغازي، ويُعَدَّل البيتا في حالة من الاضطرابات الجسدية الشديدة وينبغي أن يُستخدم بحذر في حالات العجز المتوسطة، وينبغي تقييم وظيفة الإيجار قبل بدء العلاج ودورياً أثناء العلاج.

ردود أفعال أخرى خطيرة

وتشمل الأحداث الخطيرة والنادرة الأخرى التهاب الأنجوي، وردود الفعل على الحساسية المفرطة، وزيادة خطر وقوع أحداث ذات صلة بالمقامر (التهاب الكوليث، التهاب الكولسي) التي تُشاهد في محاكمات واسعة النطاق بشأن النتائج بالنسبة للفئة، وينبغي رصد المرضى بسبب علامات ردود الفعل الحساسية، وينبغي وقف العلاج إذا حدثت ردود فعل شديدة على الحساسية.

المراقبة بعد المريخ والصيدلافي

كشرط لإقراره، قام مقدم الرعاية في بيتا بوضع برامج شاملة لمكافحة الصيدلة لرصد سلامة العالم الحقيقي، نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لوكالة التنمية الدولية، يتضمن تقارير تحليلية مقدمة من المهنيين والمرضى والمصنعين في مجال الرعاية الصحية، وتكمل التقارير العفوية تقارير إلزامية ملتمسة من دراسات إلزامية لما بعد التسويق، ولا تتطلب استراتيجية لتقييم المخاطر والتخفيف من آثارها.

وكانت تجربة " إسكبيل " مكونا رئيسيا من الالتزامات اللاحقة للموافقة، حيث قدمت بيانات عالية الجودة عن السلامة القلبية الوعائية، بالإضافة إلى الدراسات الصيدلانية، ودراسات التفاعل بين المخدرات، والدراسات السكانية الخاصة )مثلا الإعاقة الصحية، والمسنين( التي أجريت لسد الثغرات في المعرفة، وتحتاج الوكالة الأوروبية للميدنيس إلى تقرير دوري مستمر عن تحديث السلامة، ويسهم كل تقرير في قاعدة بيانات السلامة التراكمية.

وقد كشفت نظم المراقبة هذه إشارات جديدة للسلامة بمرور الوقت، مما أدى إلى تحديث العلامات والاتصالات التنظيمية، فعلى سبيل المثال، أدت تقارير عن التهاب الكبد الحاد في عام 2007 إلى تغيير في العلامات، وقد حافظت عمليات الاستعراض اللاحقة على الإنذار، ويكفل إطار التكيف مع الصيدلة إعادة تقييم التوازن بين الفوائد والمخاطر في بييتا باستمرار مع تراكم أدلة أكثر واقعية.

المبادئ التوجيهية السريرية ومكان العلاج

وتُوصي المبادئ التوجيهية الحالية المتعلقة بالممارسات السريرية الصادرة عن الرابطة الأمريكية لسكري والرابطة الأوروبية لدراسة مرض السكري، أو مُستقبِل من الفئة " GLP-1 " ، كخيار مفضّل للمرضى المصابين بمرض السكري من النوع 2 الذين ثبتت أو كانت لديهم مخاطر كبيرة بالنسبة لأمراض القلبية الرئوية أو مرض الكلى المزمن أو البدانة.

ويستخدم الـ(بايتا) عادة كعلاج إضافي للتعديلات في الميثروفين وأساليب الحياة، ويمكن أيضاً استخدامها بالاقتران مع سلفونيلوريا أو ثيوزولدينيون أو إنسولين، رغم أن التعديلات التي أدخلت على الوكيل المتزامن قد تكون ضرورية، فدوره ذو قيمة خاصة في المرضى الذين يحتاجون إلى المزيد من التحكم في الجليد وفقدان الوزن دون خطر انخفاض نظام النسيان المرتبط بالإسلوبين أو الكبريت.

ينبغي لمقدمي الرعاية الصحية أن يفردوا قرارات العلاج على أساس أفضليات المرضى، والامتيازات، والتسامح، والاعتبارات المتعلقة بالتكاليف، قاعدة بيانات السلامة الواسعة للبيتا والمتابعة الطويلة الأجل توفر قاعدة أدلة قوية لاستخدامها، ولكن اختيار المرضى ورصدهم أمران أساسيان.

خاتمة

وتجسد البيانات التنظيمية المتعلقة بالموافقة والسلامة في بييتا العمليات الصارمة التي تنظم إدخال علاجات جديدة للسكري، وقد تم، من خلال الموافقة الأولية للهيئة في عام 2005 من خلال المراقبة المستمرة بعد السوق، دراسة البيتا على نطاق واسع عبر مختلف السكان والأماكن السريرية، وقد أظهرت التجارب السريرية تحسينات هامة في الرقابة على السلك الجليدي وإدارة الوزن، في حين أن برامج ما بعد السوق قد أوضحت مخاطر نادرة ولكنها خطيرة مثل التهاب الكبدي.

وبالنسبة للمستوصفين والمرضى، فإن فهم هذه الرحلة التنظيمية يعزز الثقة في استخدام بيتا كجزء من خطة شاملة لإدارة مرض السكري، ولا يزال الرصد المستمر والتواصل بشأن المخاطر جزءا لا يتجزأ من استخدامها الآمن، وبما أن فئة الجيب 1 تتطور، فإن الأدلة الأساسية المستمدة من بييتا ما زالت تسترشد بالممارسات القائمة على التأديب وتعليم المرضى، ومن خلال إدماج المعرفة بعملية الموافقة وقرارات السلامة، يمكن لمقدمي الرعاية الصحية أن يقدموا أدلة مستنيرة.

الموارد الخارجية لمزيد من القراءة: