زراعة خلية جزيرة إيزلي وطائرات أوتومون

أما بالنسبة للأفراد الذين يعيشون في الفئة ١ من مرض السكري، فإن عملية زرع الخلايا الإزيرية توفر وسيلة ممكنة لإقناع الاستقلال، وتشمل هذه العملية عزل خلايا البيتا المنتجة من البنكريات المتبرعة وإحراجها إلى الكبد الذي يمكن أن يغرزه ويبدأ في تنظيم عملية غلوبوكوسيل الدم.

ولا تُنقَفَى تلقائياً في النوع 1 من مرض السكري بمجرد استبدال خلايا بيتا المدمرة، وحتى مع الاكتئاب الشديد، فإن ذاكرة النظام المناعي لمضادات الصواريخ يمكن أن تظل نشطة، وتستهدف النسيج المزروعة تماماً كما هاجمت البنكرياسات المحلية، ولذلك فإن فهم دور المناعة الذاتية في فشل الطمع هو أمر أساسي لتصميم بروتوكولات أفضل للاختراق الدائم.

زراعة خلية جزيرة إسيل: لمحة عامة موجزة

وقد تم في أواخر التسعينات نقل الخيوط السريرية بواسطة بروتوكول إدمونتون الذي أثبت أن مزيجا من الاكتئاب الخالي من الغلوكروتيكوتين يمكن أن يحقق استقلال الأنسولين في المرضى المصابين بمرض التفريغي، ومنذ ذلك الحين تم تنقيح الإجراء: فالنطاقات تُحصد عادة من اثنين إلى أربعة من المانحين، والبورصة، وفي بوابات الإنقاذ.

ويقاس النجاح بالقدرة على الحفاظ على مستويات شبه الشهية شبه الطبيعية في البيوت المهددة بالهضم دون حدوث حوادث شديدة من الاختناق، وفي حين أن العديد من المرضى يستوفون هذه المعايير في البداية، فإن الأغلبية العظمى منهم تشهد انخفاضا تدريجيا في وظيفة الرعي بمرور الوقت، وتشير البيانات المستمدة من سجل تحويلات الخرسانة التعاونية إلى أن 50 في المائة فقط من المستفيدين لا يتمتعون باستقلالية في فترة خمس سنوات بعد عملية النقل.

الأورام الأورامية من النوع 1 من مرض السكري

والسكري من النوع 1 هو مرض مناعي محدد بالأعضاء، يتسم بالتدمير الانتقائي لخلايا الخماسية المكلورة، وهذه العملية تحركها أجهزة اللمفوسية ذات التفاعل الآلي التي تعترف بمضادات الخلايا التي تستخدم الخيوط الخماسية مثل الأنسولين، وحمض الغدد الداك (GAD65)، وأجهزة مكافحة الاختراق (IA-2)، وجهاز نقل الزنك (ZnTher)

وتوجد في مصل معظم مرضى الـ T1D في التشخيص، وغالبا ما تكون في مرحلة مبكرة من العمر، بينما لا تكون هذه الأجسام المضادة مسببة للأمراض مباشرة بنفس الطريقة التي تستخدم بها الخلايا، فإنها تستخدم كعلامات حيوية للوحدة الذاتية المستمرة ويمكن أن تسهم في تدمير الخلايا الخلوية بواسطة الديموقراطية التي تعتمد على الجسم.

Autoimmunity as a Barrier to Transplant Success

وعندما يتلقى مريض مصاب بمرض الـ T1D عملية زرع من الأيسريات المسببة للمرض، يواجه النظام المناعي تحديين متميزين: يجب منعه من رفع استجابة متجانسة ضد أنسجة المانحين، ويجب منعه من إعادة تنشيط الاستجابة الذاتية القائمة قبل ذلك ضد نظم مقاومة ذاتية محددة، وغالبا ما تكون جميع النظم غير المؤثرة جزئيا مصممة على سبيل المثال لا الحصر.

Recurrent Autoimmunity Versus Allograft Rejection

وقد كشف تحليله الظاهري للخصائص الفاشلة عن وجود نمطين متداخلين ولكن متمايزين من الهجوم المناعي، حيث أن الرفض المتكرر يحركه خلايا تتعرف على جزيئات المانحين من جيش تحرير الهكسان، ويعرض عادةً تسللاً عالياً من الفصام، ودليلاً على حدوث أضرار من النسيج، وعلى النقيض من ذلك، فإن التشكيك المتكرر في التسلل إلى خلايا المنضية

الأدلة المستمدة من الدراسات السريرية

وقد أظهرت عدة خطوط من الأدلة السريرية أن دور التلقائية في الفشل في زرع الخيوط، كما أن دراسة تاريخية أجريت بواسطة Hubert et al. (2008) أظهرت أن وجود وسائل تحمل على تحمل عبء العمل ضد GAD65 أو IA-2 في وقت زرعها يرتبط بدرجة أكبر من خطر حدوث اختلال في الجهاز الهضمي.[F2016]

آليات تدمير الخواص الآلية

إن تدمير الجزر المزروعة بالوسم الآلي المتكرر ينطوي على آليات متعددة مترابطة تخلق مجتمعة بيئة مجهرية معادية، فهم هذه المسارات أمر حاسم لتصميم تدخلات محددة الهدف.

تسمم الـ (تي-ميدي)

وتُعتبر خلايا الترميز CD8+ T ناشطة رئيسية لتدمير الخلايا التي تُعرف بسبتيدات الخيوط التي قدمتها جزيئات من الدرجة الأولى من جيش تحرير الهرم على سطح الجزر المزروعة، وتُتيح أيضاً للزوابق المضادة للسمية التي تحتوي على البرفينة والجدريزيم باء، التي تُحدث كبتة ضوئية في الخلايا المستهدفة.

الآليات المستقلة ذاتياً

وبالرغم من أن عدد حالات الفشل في استخدام المركبات أقل من الهجوم على الخلايا التي تستخدم مركبات ثلاثية العجلات، فإن هذه المركبات يمكن أن تسهم أيضا في فقدان الرسام، كما أن أجهزة التشفير الآلي التي تعمل على إزالة المخلفات، التي تعمل على زيادة مخاطر التلويث، تُستخدم في أجهزة الاستيعاب الآلي.

البيئة الدقيقة المثيرة

ومن ثم، فإن رد الفعل الفوري لغاز الغاما في شكل قذف في غضون دقائق من قذفها بالسلخ، حيث يربط الدم سطح الجزيرة، ويتسبب في تهجير وتكميل النشاط، وتجنيد الخلايا النثرية النيوترونية، والتشويشات، مما يؤدي إلى إلحاق الضرر بالطحن المحلي، ويؤثر على نحو مباشر، ويؤثر على الارتطام في الإجهاد الذاتي.

التبرعات المحصنة

وتُستخدم الخلايا المناعية، ولا سيما الكبريتات والخلايا الكثيفة، كمجسات للضرر في الأنسجة والعرض المضاد للجينات، وفي سياق التلقائية المتكررة، تُلتقط هذه الخلايا مضادات الخلايا من الخيوط الخماسية من الرذاذ وتقدمها إلى خلايا الترقيم الآلي في تصريف الأنسجة اللمفية، كما أنها تُخفي الكيماويات التي تُدرِّد خلايا البحثية في مرحلة التعليم العالي.

الاستراتيجيات الحالية للتحرر والحدود

وتشتمل بروتوكولات القذف القياسية لزرع الخيوط عادة على العلاج التمهيدي بمضادات الثوربين أو الأليموزومب (وهو مضاد أحادي للدماغ) الذي يعقبه صيانة مع خلايا خامات الكالسينور (التركة)، وجهاز مانع للثبات (البوليموس)، وأحياناً عوامل مقاومة للسيارات (البوليموس)، وأجهزة التحكم في حديد الكتف.

وعلاوة على ذلك، فإن هذه العقاقير لها آثار جانبية كبيرة، فالعوائق الكسينيورينية هي سمية زائفة ويمكن أن تسبب ارتفاعاً في ضغط الدم، بينما يعطل المفاعلات علاج الجروح ويؤثرات الأيضية، كما أن الاستخدام الطويل الأجل للإلتهاب الرئوي يزيد أيضاً من خطر الإصابة والمرض، كما أن العديد من المرضى الذين لديهم اثود من الـ T1D يعانون من تعقيدات مثل نقص النيفرولي.

النُهج العلاجية الناشئة من أجل التغلب على سلامة الحكم الذاتي

ويجري التحقيق في عدة نُهج مبتكرة لحماية الجزر التي تزرع من الهجوم على السيارات أو إعادة تثقيف النظام المناعي، ولكل منها مزاياه الخاصة وحواجزه الحالية.

هبـاء الـمـسـلـيـل

وتستهدف تكنولوجيا الكبسولات عزل أيزومرات من الخلايا المناعية، مع السماح بنشر الأكسجين والمغذيات والإسولين والجلوكو، كما أن أجهزة التخدير الكهرمائية المكتملة (مثلاً، الجيل أو جهاز الطير البيطري) قد تُحد من هذه المواد في شكل مكبرات أو غير مكتملة.

Immune Toler Induction

ويسعى التهاب الكبد إلى إعادة برمجة النظام المناعي بحيث يعترف بالهيكلات المزروعة على أنها ذاتية، وتتمثل إحدى الاستراتيجيات الواعدة في استخدام الخلايا التنظيمية (الحواجز) التي تحجب خلايا المفاعلات (Tregs) ويمكن توسيع نطاقها من حيث الصبغة الفيزيائية والزجة إلى جانب الرذاذ، وقد تبين من التجارب السريرية الصغيرة أن العلاج بالأشعة يمكن أن يقلل من الحاجة إلى التلقيح في أعمال زرع الكلى(28).

التحديث الوراثي للجزيرة

وتُعرض الهندسة الوراثية لخطوط الأنابيب التي تستخدمها الجهات المانحة إمكانية جعلها غير مرئية للنظام المناعي، وتشمل الاستراتيجيات الإفراط في الضغط على البروتينات المضادة للسكان (مثلاً، Bcl-2، A20)، لمكافحة الضرر الناجم عن الكيتسوين، والإعراب عن وجود أكاسيد محمولة من الخيوط (PD-L1) لإشراك أجهزة مجازة في خلايا الاختبار (D).

ستيم سيل - درليفد

وتختلف الخلايا الجذعية التي تُنشأ بواسطة البوليسترينات المحتوية على مواد الصنع، والتي تُعدّل الخلايا الجذعية المحتوية على مواد كيميائية، مع وجود خلايا مُعدّلة ذاتية، وبالتالي فإن الخلايا التي تُنشأ من حيث القدرة الجيني، يمكن أن تُستمد من أجهزة الإيزومرات، وتُزيل نظرياً الجوز، والحاجة إلى التلقائية.

الاتجاهات المستقبلية والوعد السريري

ويتجه ميدان زراعة الخيوط نحو تقارب التكنولوجيات: فبإمكان بروتوكولات أفضل لقمع النسيج تنقذ خلايا الذاكرة، والمواد الحيوية المتقدمة للتعبئة، وتحرير الجينات للتهرب من المناعة، ومن المرجح أن تكون العلاجات المختلطة هي الأكثر نجاحا، فعلى سبيل المثال، قد يتلقى المريض مسارات مطوية من الطهي، مستمدة من الخلايا الجذعية المستخرجة من الجينات، إلى جانب حصار قصير الأجل.

وهناك عدة تجارب سريرية تجري بالفعل اختبارات لقطع من هذه اللغز، وتنظم جامعة ميامي مرحلة 2 من مراحل الجولات المكبدة في المرضى الذين لديهم T1D. Vertex، في انتظار موافقة المؤسسة على دراسة المرحلة 1/2 للجزر الجذعية التي تستخدمها (VX-880) في المرضى الذين يعانون من ضعف في الوعي، وقد أظهرت البيانات الأولية من تلك المحاكمة أن مريضين حققا الاستقلال في غضون 90 يوما.

وثمة إمكانية أخرى في المستقبل تتمثل في إدخال الازدحام المختلط عبر زرع خلايا جذعية من نفس المانح مثل الجزر، وقد نجح هذا النهج في زرع الكلى للمرضى المصابين بمرض الوميولوم المتعدد، ولكن نظام التكييف سام جدا بالنسبة لمعظم مرضى الـ T1D، ويجري وضع بروتوكولات للتكييف الآمن باستخدام الأجسام المضادة المستهدفة، ويمكن أن يقلل من الحاجز.

خاتمة

إن النزعة الذاتية تشكل عائقاً هائلاً ومستمراً أمام نجاح عملية زرع الخلايا المنبعثة في الداء السكري من النوع الأول، وعلى عكس الرفض الشامل، فإن التلقيم المتكرر في الاستجابة للذاكرة المتأصلة لا يمكن أن يتحكم فيها تماماً، كما أن الآليات معقدة، تشمل خلايا مضادة للضغائن، وتنشط بشكل غير مأمون، ومع ذلك تقدم مُزمن في مجال الترجمة.