ويكثف الباحثون في جميع أنحاء العالم جهودهم لفهم ومنع تكوين الأنسجة الندبة في خلايا الخلايا الجليدية الفلكية، وهو شرط يقوض إنتاج الأنسولين ويعقد العلاج من السكري، وهذا التليف، الذي ينجم عن الإلتهاب المزمن والإصابة، ويشتمل على البيئة الدقيقة ويضعف وظيفة الخلايا الخبيثة، ويفتح التقدم الأخير في مجال البيولوجيا الجزيئية، وتطوير المخدرات، ويفتح الطب الوليد.

تحدي خلية جزيرة فيبروسيس

إن التليف الخلوي الزائيري - التراكم المرضي للبروتينات غير الخلوية حول الأيسريات المكلورة في لانغيرانس - يشكل عقبة رئيسية في استعادة التحلل الطبيعي للسكري في المرضى المصابين بمرض السكر، وعندما يعاني البنك المركزي من إصابة نتيجة هجوم بالمرض أو الإجهاد الأيضي أو الزرع الجراحي، تصبح الخلايا النسيجية المقيمة معدة بصورة تدريجية.

وحتى في سياق عملية زرع الخيوط - وهي عملية تُضخ فيها كتلة من المتبرعين - النسيج - لا تزال سبباً رئيسياً للفشل الطاهر، وبالتالي فإن رد الفعل الإلتهابي المسيل للدم وما تلاه من كبسولات الألياف يمكن أن يدمر ما يصل إلى 60 في المائة من الهجائن التي تم زرعها في غضون الأيام القليلة الأولى، وبالتالي فإن معالجة التهاب الأدموي أمر حاسم في الحفاظ على النجاح المزمن.

فهم آليات التخريب

(أ) مصفوفات الإيبروجينات في البنكرياس محركها تفاعل معقد بين الإشارات الخلوية والجزئية، وفي قلب العملية خلايا التليف الخليوي (البوليسترينات) التي تُحدث في البنكرياس، تظل أجهزة الاستنشاق ذات تأثيرات متعددة الفيتامينات (ألف) وتُبقي على معدل الارتداد في البوليسترينات المحتوية على الإجهاد (بلازما)

وهناك عامل رئيسي آخر هو مسار النمو المتحول (TGF-B) (TGF-BBB) (TGF-BBB) وهو خلايا مؤثرة في النسيج الوبائي تحفز على تفعيل النسيج وتوليف النيكل الكيميائي في الوقت الذي تُوقف فيه تدهور النسيج، كما أن الخلايا المسببة للاختلال الجنسي تؤدي أيضاً إلى حدوث تحول في الأنسجة الوبائية(6).

وقد أبرزت البحوث الأخيرة دور نظام المناعة في الدولة، ولا سيما الكهوف، حيث أن الباحثين في مجال إنتاج المواد الكيميائية المحتوية على التهاب الكبدي M1، الذين يشجعون على تنشيط التعاون التقني، في حين يمكن أن يطلقوا، بدلا من ذلك، عوامل مضادة للتهاب قد تساعد على حل التليف، والتوازن بين هذه النماذج الفيروفية المخروطية هو عامل حاسم في التقدم.

دور مصفوفة المعادن المتسربة

وبالإضافة إلى التراكم البسيط، يمكن أن يؤدي تركيب وثبات الارتطام في إطار نظام إدارة المحتوى في المؤسسة نفسه إلى التليف، وفي البنكرياس الألياف، يصبح الوصل بين الفينول والصلبة، مما يغير المكعبات الميكانيكية الأحيائية التي تتلقاها خلايا النسيج، وينشط هذا التفكك الشاذ في شكل مسارات إشارة وسيطة (مثلاً، حركة FAK, YAP/TAZ).

Innovative Strategies to Prevent or Reverse Islet Fibrosis

ويستكشف العلماء مجموعة متنوعة من النهج - الصيدلانية، والجينية، والخليلية، والتشكيل المادي - المبني على مكافحة ندبة الجزر، ويستهدف كل استراتيجية خطوة مختلفة في سلسلة الألياف، من عرقلة إشارات النشء الأولية إلى حل الأنسجة الندوبية الثابتة.

العقاقير المضادة للفيروسات

ومن ثم، فإن عدة أنواع من الأدوية تُعاد استخدامها أو تُطوَّر حديثاً لمنع التليف في خلايا الجزر، ومن بين أكثرها دراسة مسببات الارتباك بين البيوت التي تستخدم فيها هذه المادة (مثلاً، الجيل المغنطيسية، SB431542)، وقد أظهرت الدراسات السريرية أن حجب الإشارات التي تستخدمها الهيئة الفرعية التقنية يمكن أن يقلل من نشاطها وأن يحافظ على ذلك يؤدي إلى ظهور نماذج للإصابة بالسرطان.

وثمة فصل واعد آخر هو مسببات التشويش (ROCK) مثل الفزوديل، حيث إن إشارة ROCK هي في مجرى عدة مسارات مضادة للأخشاب، وتنظم انكماش البوليسترين متعدد الكلور وتركيب الديوكسينات، وفي النسيج، يقلل الفزوديل من إنتاج التلال بواسطة أجهزة دعم مشغلة، وفي الفيفوائد التي تحسن وظيفة الإجهاد الناجم عن الارتداد في نماذج الدوارة.

Pyridoxamine, a vitamin B6 analogue, inhibits the formation of advanced glycation end-products (AGEs) and has been shown to reduce islet fibrosis in diabetic rats. Other small molecules under investigation include inhibitors of the canonical Wnt/ß-catenin pathway, which is hyperactive in fibrotic curriculum, and an blocktagonists

وقد دخلت عدة من هذه العقاقير في مراحل مبكرة من التجارب السريرية من أجل النسيج الرئوي أو التهاب الكبد، ويجري وضع موجزات أمانها، وسيتطلب تحويلها إلى البنكرياس إجراء عمليات دقيقة للتدبير والتسليم لتجنب الآثار غير المستهدفة.

جين العلاج وجين إيديتنغ

كما أن التقدم في العلاج بالجينات يتيح إمكانية قمع الجينات الأليافية أو الإفراط في الضغط على عوامل الحماية، كما أن ناقلات الفيروس المتنازع بين الأدين والمتصلة بالجينات، جذابة بشكل خاص لأنها يمكن أن تتحول إلى خلايا في كل مكان ذات كفاءة عالية ودرجة منخفضة من التجانس، وفي نماذج الحيوانات، يؤدي التوليد الوسيطي للأشعة المصغرة إلى زيادة القدرة على إحداث الاحترار العالمي (M-B-MF-Fßt)(1).

ويجري استكشاف التنويع الجيني في إطار مبادرة " CRISPR - Cas9 " لضرب الجينات الاصطناعية مباشرة في مراكز دعم المركبات أو لتركيب خلايا بيتا مقاومة للإشارة إلى الألياف، وقد استخدمت دراسة واحدة عن المفاهيم الخلايا الاصطناعية لتعطيل " الخلايا الوعائية الحساسية " التي تُستخدم في " الخلايا الجذعية السائلة " التي تُعُة.

وتشمل التحديات التي تواجه معالجة الجينات تحقيق تعبير دائم دون التصفيق، وتجنب التكتل الإضافي، وتسليم آلية التحرير تحديداً إلى الخلايا المستهدفة في البنكرياس، ويعد التسليم القائم على أساس الجسيمات لمكونات CRISPR والصور الأرضية المضادة للمركبات ذات الأنسجة تحديداً مجالات نشطة من مجالات البحث.

العلاجات الخلوية الخرسانية وإعادة البرمجة الخلوية

وترمي الاستراتيجيات القائمة على الخلايا المتوسطة إلى الاستعاضة عن الخلايا الخبيثة المفقودة، بل تهدف أيضا إلى تغيير البيئة الأليافية، وتُظهر الخلايا الجذعية التي تُستمد من النخاع العظمي، والأنسجة الدهنية، أو الحبل السداسي البروم، على أنها تُخفي مجموعة من العوامل المضادة للتهاب الدماغ، بما في ذلك نماذج نمو الأيلين - 10، والنماذج الرئية(2).

وتُتيح الخلايا الجذعية المُستحثة إمكانية توليد خلايا بيتا خاصة بالمرضى، ولكن عندما تُزرع هذه الخلايا، فإنها لا تزال تُستحث استجابات أليافية، والباحثون هم خلايا هندسية من الخيوط المُعدَّلة من نوع إي بي إس بي إس دي إلى آخر للتعبير عن جزيئات مضادة للالتهابات أو لعدم وجود مُستقبِلات للخلل في الخلايا الاختراقات البلاستيكية.

وفي سياق مختلف، يستكشف العلماء إعادة برمجة خلايا السينار المكلورة مباشرة إلى خلايا شبيهة بالبستات [(FLT:0] في الموقع ) ويمكن تحويل خلايا السينار باستخدام الكوكتيل من عوامل التخصيب (Pdx1, Ngn3, Mafa) وقد تتعدى هذه العملية على الحاجة إلى تحويل موقع الصدفة الذي يدار.

النُهج الفيزيائية والنُهج المتعددة الجوانب

(ج) إن هندسة البيئة المادية لبغات الخرسانة هي استراتيجية سريعة التطور لمنع الصبغة الأليفية، وبتعبئة أيزوات في مواد غير محمية، ومنافسة بيولوجية، يمكن للباحثين أن يحموها من الخلايا الإلتهابية وتسللها إلى الغلاف الجوي، ويمكن أن تروج هيدروغلز المكوّنة من مادة الغليت أو حمض الهيدروليكي أو من إنتاجية مضادة للكيماويات.

ومن بين الابتكارات البارزة استخدام متغيرات الألياف غير المحتوية على الفلزات، مثل ثلاثي الثيوم الفموي، التي تقلل بشكل ملحوظ من استجابة الجسم الأجنبي في الظاهر غير البشرية، وعندما تُسجَّل الخيوط في هذه المواد وتُزرع في الفضاء دون الكثيف، فإنها تحافظ على سرية النسيج لمدة أشهر مع الحد الأدنى من التراكم الفيزيائي.

فالجمع بين المواد البيولوجية والعلاج الخلوي يتيح وسيلة للتحكم الدقيق في البيئة المحلية، فعلى سبيل المثال، يمكن أن يوفر مهبط " ذكور " الذي يطلق مهبطاً من نوع TGFBBBBBBBBE، استجابة لنشاط مصفوفة (الذي يرتفع في الأنسجة الأليفية) العلاج بالطلاء، والعمل في هذا المجال يمضي بسرعة، كما أن عدة منتجات منصات المأخوذة في الاختبارات الطبية أو تقترب منها.

استهداف التهاب وتلقيح المناعة

ونظراً لأن التليف غالباً ما يكون نهاية التهاب مزمن، فإن العلاجات المضادة للتهاب الهاب يمكن أن تقلل بشكل غير مباشر من تكوين الندبات، وإن كانت فعالة، فإن للكولدات التي تستخدم في استخدامات طويلة الأجل آثاراً جانبية كثيرة جداً، ومن بين النهج الأكثر انتقائية سد الطريق الذي يُحتمل أن يكون فيه إي إل إي - بيتا (مثلا، أن يكون الأناكيرا) أو المسار ألفا المخفف من التليف (مثل، المعالجة المبكرة).

وثمة هدف واعد آخر هو تضخم حركة عدم الانحياز، الذي يتحكم في إطلاق IL1B و IL -18، كما أن المثبطات الجزيئية الصغيرة من NLRP3 (مثلاً، MCC950) قد قللت من ألياف الإيزو في نماذج الفئران، بالإضافة إلى المخدرات التي تشجع التسامح المناعي مثل الجرعات المنخفضة - 2 التي توسع نطاق الاستجابات التنظيمية للدمغة الآلية أو التي يمكن أن تساعد على قمعها.

ويجري العمل أيضا لتسخير آليات حل الهيئة نفسها، كما أن الوسطاء المتخصصين في حل الشفاه مثل الأيزوفينات والحمايات يمكن أن يخففوا من الانتفاخ ويعززوا إصلاح الأنسجة دون المساس بدفاع المضيف، وفي دراسة حديثة، أدى إعزال E1 إلى الحد من نشاطات PSC وإلى تحسين وظيفة العزل في نموذج من استخدام التهاب البنكريات، ويمكن لهذه المركبات الطبيعية أن توفر بديلا أكثر أمانا.

التحديات التي تواجه الترجمة التحريرية للعيادة

وعلى الرغم من الوعد الذي قطعته هذه الاستراتيجيات، لا تزال هناك عقبات كبيرة، أولا، إن البنكرياس جهاز صعب الهدف - وهو عميق داخل البطن، لديه شبكة مناظير معقدة، ويتكون من الأنسجة البكرانية والأندية على حد سواء، فتوصيل العلاجات بصورة انتقائية إلى الجزر دون التأثير على الخلايا السينارية (التي يمكن أن تصبح أليفة نفسها) يتطلب توجيهاً متطوراً للأليوند أو تقنيات الحقن المحلية.

ثانيا، يوجد لدى العديد من العقاقير المضادة للفيروسات الفيروسية نافذة علاجية ضيقة، ويمكن أن يسبب التثبيط المنتظم لـ TGF-Bette آثارا جانبية شديدة، في حين أن التسليم المحلي قد لا يصل إلى جميع المناطق الأليافية، ويقوم الباحثون بتطوير ناقلات المخدرات المتقدمة - العصي، الجسيمات النانوية المتعددة الزمان، التي يمكن أن تأوي إلى البنكرياس أو تنشط بواسطة إنزيمات الخاصة بالأمراضلي.

ثالثا، إن التليف هو عملية دينامية، فبالوقت الذي يمكن فيه الكشف عن الأنسجة من الندبة، قد يكون عمرها عدة سنوات ولا يمكن الرجوع عنها جزئيا، وهناك حاجة إلى وضع علامات بيولوجية مبكرة لخطورة الإيزو في عين المكان لتحديد المرضى المعرضين للخطر ورصد الاستجابة للعلاج، ويجري التحقيق في أساليب التصوير غير الغازي، مثل التصوير بالرنين المغناطيسي مع عوامل التناقض النسيج أو اللاهوت لقياس مدى انتشار الأنسجة.

رابعاً، إن تغاير مرض السكري يعني أن المرضى لن يستجيبوا جميعاً لنفس النهج المضاد للفيروسات، فالتحلل في النوع 1 من السكري يُعزى إلى حد كبير إلى التهاب الأميون، في حين أن النوع 2 من المرض يرتبط بمتلازمة الأيض وودائع الإيسلندية المحلية، ويُستخدم العلاج الشخصي الذي يُوجَّه عوامل الخطر الوراثي، والنجاحات النازية.

وأخيرا، تم إنجاز معظم الأعمال الطبية الأولية في نماذج القوارض التي لا تستنسخ تماما بيولوجيا الجزر البشرية أو الطبيعة المزمنة للأمراض الألياف، وبدأت الدراسات الحيوانية الكبيرة ونظم الكائن البشري في سد هذه الفجوة، ولكن الانتقال إلى التجارب السريرية بطيء ومكلفة.

الاتجاهات المستقبلية والتوقعات

ومن المرجح أن ينتقل الميدان إلى معالجة الجمع بين العلاجات التي تهاجم التليف من زوايا متعددة في وقت واحد، وقد يتلقى مريض واحد عقارا مضادا للالتهاب من أجل إبطال مفعول الزناد الأولي، والعلاج الجيني لعرقلة تنشيط التعاون فيما بين بلدان الجنوب، ومسحا للزراعة المكشوفة لتوفير بيئة مرفوضة، مع رصده بمعالم بيولوجية محددة.

كما تدخل المعلومات الاستخبارية الفنية والتعلم الآلاتي في الساحة، ومن خلال تحليل بيانات المخطوطات من الخيوط الليفية والصحية، يمكن للخوارزميات أن تحدد أهدافا جديدة للمخدرات أو توقع ما هو أكثر احتمالا من أن يستفيد منه المرضى من علاج معين، فعلى سبيل المثال، كشفت نماذج التعلم العميق عن دور عامل التكرار في انتشار الخلايا الخفية، مما أدى إلى ظهور نفاق جديد.

إن تقارب الطب الإبداعي، والتنويم المغنطيسي، وعلم المواد يتسارع في التقدم، وقد نرى قريبا منتجات سريرية مثل خلايا النحل الجذعية التي تملأها خلايا البيتا غير المحتوية على مواد هيدروغلات غير سمية، جاهزة للزرع دون اكتئاب، ومن شأن هذا المنتج أن يغير معالجة مرض السكري، ويلغي الحاجة إلى تكرار الغموض.

وفيما يتعلق بالحفاظ على البنكرياسات المحلية، يمكن إدارة العقاقير المضادة للفيروسات الوبائية في وقت مبكر أثناء التهاب الكبد المزمن أو لمرضى السكري من النوع الأول الذين شُخّصوا حديثاً لمنع النسيج الثانوي الذي يفاقم فقدان الخيوط، وقد تكشف البحوث الجارية في محور الأحشاء والميكروبيوم عن عوامل إضافية قابلة للتعديل.

خاتمة

إن تليف الخلايا الخالي من الخيول الخالي من الخيول يشكل حاجزاً هائلاً أمام العلاج الناجع للسكري، ولكنه غير قابل للتلف، إذ إن جيلاً جديداً من التدخلات المستهدفة - من مسببات الجزيئات الصغيرة وتحرير الجينات إلى مواد حيوية وطرق الجذع - يجري تطويرها لمعالجة مشكلة نسيج الأنسجة، وفي حين أن تحديات التسليم والسلامة والتجانس ما زالت تستعيد مستويات الاستثمار الأساسية تتسارع.

External Resources:]