مقدمة: إيرا جديدة في إدارة السكري

ولا تزال أمراض السكري تشكل أحد أكثر التحديات الصحية العالمية إلحاحا في القرن الحادي والعشرين، ووفقا للاتحاد الدولي لداء السكري، يعيش نحو 537 مليون شخص من البالغين في عام 2021، ويُتوقع أن يرتفع هذا العدد إلى 783 مليون شخص بحلول عام 2045، ويُتوقع أن يرتفع الاضطرابات الأيضية التي تتسم بتضخم شديد نتيجة للإصابة بمرض في الدم، أو الإصابة بمرض في الأوبئة، أو كليهما.

وقد ظلّت فترة الترسبات العلاجية للنوع 2 من السكري تتوسع باطراد من الميثروفين والسولفونيولوريس إلى مسببات الاختلال من الفئة الرابعة من نوع دي بي بي بي بي إي بي إي تي أو إيغانيين، غير أن إدخال مادة البوليستريوم - غلوكوسي المشتركة 2 (SGLT2) قد شكلت، حسبما زعم، أهم تأثيرات هذا المرض.

وتوفر هذه المادة دراسة شاملة لحالة المعاقين الحاليين والمستقبليين، وسنستكشف آلية عملهم، والأدلة السريرية التي تدعم استخدامها، والابتكارات الحديثة في مجال تطوير المخدرات، والتحديات التي تنتظرنا مع تزايد أهمية هذه العلاجات في رعاية مرض السكري.

Understanding SGLT2 Inhibitors: Mechanism and Evolution

How SGLT2 Inhibitors Work

ويلعب كليهما دوراً محورياً مفاجئاً في ترسبات الغدد الصمغ، وفي ظل الظروف الفيزيائية العادية، يُعالج جهاز الترميز المُعدي في كل يوم بحوالي 180 غراماً من الجلوكوز، ومع ذلك فإن كل هذا الغلوكوز يُعاد إلى مجرى الدم قبل أن يصل إلى البول النهائي، ويُوسّط هذا الارتداد بنسبة مئوية في المقام الأول من نوع SGLT2,

ويستخدم المعاقون من نوع SGLT2 بعرقلة هذا الناقل على نحو تنافسي، مما يقلل من عتبة الكلل بالنسبة للغلوكوس ويعزز الغلوكوريا، ويساهم أيضا في الحد من تعاطي الجلوكوزين، حيث تخفض تركيزات البلازما في نطاق احتكاري، وذلك بطريقة غير مستقلة، وهذه الآلية جذابة بشكل خاص لأنها لا تعتمد على وظيفة خمر البلازما، وتنجم عنها مخاطر ضئيلة في الغدة.

وقد أظهرت البيانات السريرية المستمدة من التجارب التاريخية في مجال النتائج القلبية الوعائية، بما في ذلك اختبارات إنتاج القلب والأوعية الدموية في منطقة إي إم بي إم بي إيه بي إنفلوزين، وشركة كانفاس للفترات الكانتجلية، وشركة ديلور - تي إم 58 التي تضم ديبلوزين، أن مسببات إعاقة SGLT2 تقلل من خطر حدوث أحداث رئيسية في مجال القلب والأوعية الدموية، وتلقين في المستشفيات بسبب الفشل في القلب، وتطورات الدم.

تطور من اكتشاف المخدرات إلى المينستايين السريريين

وقد بدأت قصة مسببات الاختلال SGLT2 بفلوريزين المنتج الطبيعي، وهو غلوكسايد عثر عليه في حانة أشجار التفاح التي تم تحديدها لأول مرة في الثلاثينات، ولوحظ أن الفلورزين يسبب غلوكوزوريا في الحيوانات، ولكن فائدة هذه المادة السريرية محدودة بسبب ضعف توافر المواد الحيوية الفموية وآثار جانبية كبيرة من حيث الغازات.

وكان أول مسبب لتشويش التسارع في الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات في القلب، وثانيهما عوامل أخرى، مع وجود عوامل أخرى في مختلف مراحل النمو السريري(2).

المنافع السريرية بعد الرقابة على الجليد

Cardiovascular Outcomes

وربما كان الجانب الأكثر تحولاً من مسببات الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات القلبية الوعائية هو أثرها على النتائج القلبية الوعائية، حيث تواجه المرضى الذين يعانون من مرض السكري من نوع 2 خطراً يتراوح بين ضعفين وأربعة أضعاف من الإصابة بمرض القلب والأوعية الدموية مقارنة بالسكان عامة، كما أن إخفاق القلب هو أحد أكثر التعقيدات شيوعاً وهية، وقد أظهرت التجارب على نحو ثابت في حالات الاختلال القلبي في القلبي الرئوي.

وقد أظهرت تجربة EMPA-REG OUTCOME، التي سجلت أكثر من 000 7 مريض مصاب بمرض السكري من النوع 2 ومرض القلب والأوعية الدموية، انخفاضا ملحوظا في المخاطر النسبية بنسبة 38 في المائة في حالات الوفاة القلبية الوعائية مع مرض الإمبريق بالمقارنة مع المسكن، وقد أثبت برنامج كانفاس انخفاضا بنسبة 33 في المائة في خطر الإصابة بالمستشفى بسبب فشل القلب، كما أن العدد الأكبر من هذه العوامل هو الرقم المستهدف البالغ 000 17 مريض.

وقد أدت التجارب الأحدث عهداً إلى توسيع نطاق هذه النتائج لتشمل المرضى الذين يعانون من تخلف القلب بصرف النظر عن حالة السكري، وقد أظهرت تجربة DAPA-HF أن الفشل الحاد في القلب قد قلل من خطر تفاقم الفشل القلبي أو الوفاة القلبية بنسبة 26 في المائة في المرضى الذين يعانون من نقص في القلب مع انخفاض في نسبة القذف، مع انخفاض الاستحقاقات المماثلة التي لوحظت في محاكمة إيمير - ريغيت مع فرطين.

آثار الحماية الإيجارية

وكانت الفوائد التي حققها مُثبطات الـ إس جي إل تي 2 في مجال حماية الكلى مُقنعة بنفس القدر، إذ إن مرض الكلى المزمن هو مضاعفات مُفزعة من السكري، مما أثر على نحو 40 في المائة من المرضى المصابين بمرض السكري من النوع 2، ويزيد بدرجة كبيرة من خطر الإصابة بمرض الغدد الداخلي، والأحداث القلبية الوعائية، والوفيات المبكرة.

وقد أظهرت تجربة " دي بي إي " (DAPA-CKD) التي شملت مرضى من أمراض الكلى المزمنة مع مرض السكري أو بدونه انخفاضاً بنسبة 39 في المائة في تركيبة معدل النسيج المُقدَّر بنسبة 50 في المائة على الأقل، أو مرض الكلى النهائي، أو الوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية ذات الدبابيفلازين، وقد وضعت هذه النتائج مبادئ توجيهية للإصابة بالمرض الرئوي في إطار المبادرة العالمية(2).

إدارة الوزن وضغوط الدم

وتمتد الفوائد الأيضية للثدييات SGLT2 إلى ما يتجاوز تخفيض الجلوكوز، وتسفر خسارة السعرات الحرارية عن طريق الغلوكوزوري عن انخفاض مستمر في الوزن يتراوح بين كيلوغرامين وأربعة كيلوغرامات، وهو أمر متواضع ولكنه ذي مغزى سريريا، ويعود هذا الوزن أساسا إلى فقدان الكتلة الدهونية، ويميل إلى الحفاظ على طول الأجل الطويل.

ويخلق الجمع بين التحسين الجليسي، وخفض الوزن، وخفض ضغط الدم لمحة عن الأيضيات التي تقلل من المخاطر القلبية الوعائية، علاوة على ذلك، لأن مسببات الاضطرابات التي تصيب SGLT2 لا تحفز على العزل وترتبط بخطر منخفض من النادر، فإنها مناسبة للاستخدام في طائفة واسعة من المرضى، بمن فيهم أولئك الذين يعانون من نقص في الجسم، ومن هم في حالة التعرض لخطر جسيم.

الابتكارات الحالية في مجال تطوير المصانع الصغيرة والمتوسطة الحجم

تعزيز الانتقائية والحد من الآثار الجانبية

وفي حين أن المثبطات التي تعتمدها حاليا SGLT2 تتسامح عموما، لا يزال هناك مجال للتحسين من حيث الانتقائية وموجزات الأثر الجانبي، وتتفاوت نسبة الانتقائية بالنسبة لـ SGLT2 على SGLT1 بين العوامل المعتمدة: إذ أن نسبة الكانتجلوزين أقل نسبيا، مما قد يسهم في التأثيرات الجانبية الغازية عند الجرعات الأعلى نتيجة لتأثيرات الغازي في الحد الأدنى من ثاني أكسيد الكربون.

ومن بين النهج الواعد تطوير مثبطات SGLT2 مع تحسين خصائص الصيدلة، مثل فترات أطول من العمر، وموجزات استيعاب أكثر قابلية للتنبؤ بها، ويجري تصميم بعض مركبات التحقيق لتحقيق نسب انتقائية أمثل من خلال تصميم العقاقير القائمة على الهيكل، مما يؤدي إلى تحقيق تقدم في الكيمياء الحاسبية والبلورات لتحديد عوامل الإصابة بالغاز التي ترتبط ارتباطاً تفضيلياً بغاز الاختلال.

العلاجات التجميعية

ويكمن مستقبل العلاج المثبط للغاز الحاد والسيارات في استراتيجيات منطقية مشتركة، وتتوفر منتجات مزيجية من الجرعات الثابتة التي تربط بين مركبي الـ SGLT2 ووكلاء آخرين من عوامل خفض التضخيم، عدة مزايا، منها تحسين الالتزام والكفاءة التآزرية، وإمكانية توسيع آليات العمل التكميلية، وتشمل التركيبات المعتمدة بالفعل تركيبات تضخم أحيائي مع الميثومين، وضبة الديبلجين.

ويستكشف البحث المستجد مزيجاً من مسببات التردد SGLT2 مع مُستقبِلة من طراز GLP-1، التي ربما تمثل أكثر الحدود إثارة، وفي حين أن مُثبطات الـ (SGLT2) تقلل من الغلوكوس عن طريق تشجيع القذف، فإن المُغَوِّلين من مجموعة GLP-1 يعززون سرية الإرسال، ويُكبت في الغلوكارا، وتباط في إنتاج الغاز.

وثمة مجال آخر من مجالات التحقيق النشطة يتمثل في الجمع بين مسببات الاضطرابات التي تصيب ثاني أكسيد الكربون غير الستيرويدي وغير الستيرويدي، وحاملي المبيدات الحشرية مثل الغرامين، وقد تبين من اختبارات الديجابية في كل من الجبهة الوطنية الديموغرافية والحزب الديمقراطي الكرواتي أن الغرامات في مرضي من أمراض الكلى المزمنة والنوع 2 من السكري، والجمع بين مضافات في مجال الحماية(10).

عمليات الاستغناء عن الأسعار

ولا يزال الالتزام بالمرضى يشكل تحديا كبيرا في إدارة السكري، ويعتبر الجرعة التي تُجرى مرة واحدة عاملا رئيسيا في تحسين الامتثال، إذ توجد بالفعل تركيبات واسعة النطاق من مسببات الاضطرابات الموجودة في إطار SGLT2، وقد يؤدي استمرار الابتكار في نظم تقديم الأدوية إلى زيادة تبسيط نظم الصيدلة، وعلى سبيل المثال، فإن تركيبة الكانتاغليفين متاحة في صيغة موسعة للإيجار تتيح وجود عوامل أخرى ذات يوم.

وبالإضافة إلى الأقراص الخفيضة الممتدة، يجري استكشاف التكنولوجيات الناشئة مثل الشظايا العابرة، والأجهزة المزروعة بشكل غير مقص، ونظم الإيصال القائمة على المواد النانوية، بالنسبة لثديات SGLT2، ويمكن لهذه النهج أن توفر باستمرار إطلاق المخدرات على مدى أيام أو أسابيع، مما قد يؤدي إلى تحسين الالتزام بالحد من عبء أخذ الحبوب اليومية، وفي حين أن هذه التكنولوجيات لا تزال في مراحل ما قبل السرير أو في مرحلة مبكرة، فإنها تمثل توجها واعدا ميدانيا.

المستقبل: آفاق موسعة

التوسع في المؤشرات المتعلقة بمرض السكري

أما الجانب الأكثر إثارة لمستقبل مسببات الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن الإصابة بالسكري من النوع 2، فقد أدت المحاكمات التي أجريت في إطار هذا النظام إلى اعتمادات تنظيمية على فشل القلب مع انخفاض نسبة القذف، وقد وسعت هذه الموافقة إلى عدم التأثر بالقلب مع وجود نقص في القذف.

وفي الحيز الكلوي، أدت نتائج الاختبارات التي أجراها مكتب المدعي العام في العاصمة إلى الموافقة على مرض الدباباغليفلوزين لمعالجة مرض الكلى المزمن في المرضى المصابين بمرض السكري من النوع 2 وبدونه، وهو ما يمثل تقدما كبيرا، حيث أن الخيارات المتاحة لتباطؤ تقدم مرض الكلى المزمن قد اقتصرت تاريخيا على مسببات الانزيم الأنغوتيني ومراحل التلقيح من الخلايا النسيجية)٢(.

بالإضافة إلى فشل القلب ومرض الكلى المزمن، يقوم الباحثون بالتحقيق في إمكانية وجود مُثبطات لـ (سي جي إل تي 2) في السمنة، والتهاب البخار غير الكحولي، ومتلازمة المبيض المتعدد النسيج، وحتى الأمراض العصبية مثل مرض (باركنسون)، وقد تؤدي التجارب العلاجية على شكل مستحضرات مضادة للإصابة إلى فوائد تقليدية

الطب الشخصي

وقد بدأت التطورات في مجال تجانس الأدوية والطب الدقيق تؤثر على استخدام مسببات الاختراق من نوع SGLT2، وقد يؤثر التقلبات الجينية في SGLT2، SGLT1، وما يتصل بذلك من ناقلات على التصدي للمخدرات، والتسامح، وخطر الآثار الضارة، وعلى سبيل المثال، فإن التعددية في جينات SLC5A2، التي تُعدّل في التنبؤات التراكمية SGLT2,.

وقد يساعد إدماج المعالم الحيوية، مثل البذور المغذية لفشل القلب، في تحديد أو علامات الإصابة بالوزن في النتائج الكلوية، على تحديد المرضى الذين يحتمل أن يستمدوا من مسببات الاختلال التي تصيبهم المادة 2، وهذا أمر له أهمية خاصة بالنظر إلى تزايد المؤشرات على هذه العقاقير والحاجة إلى معالجة فعالة من حيث التكلفة في سياقات تكييف الموارد().

نظم إيصال المخدرات

وقد يجلب المستقبل أيضا ابتكارات في كيفية إيصال مسببات الاختراق إلى المرضى خارج نطاق المواضع الشفهية التقليدية، كما أن التركيبات التي يمكن حقنها، والأجهزة الزرعية، والمنتجات المصاحبة لطبقات أخرى من المخدرات هي جميعها مجالات التنمية النشطة، فعلى سبيل المثال، تستكشف الدراسات إمكانية تركيبات شفهية ذات مرة كل أسبوع من مسببات الاختلالات التي يمكن أن تبسط بشكل كبير نظم العلاج وتحسن الالتقاء بالمرضى يوميا.

بالإضافة إلى ذلك، فإن مفهوم " البوليبل " الذي يجمع بين مُحَطِّر SGLT2 وغيره من العوامل الرعوية مثل التمثالات، والإصابة بالهيفائية، والعلاج المضاد للوقود، يكتسب مُشكلة، وقد يُمكن أن يعالج هذا الجمع بين الجرعات الثابتة عوامل الخطر المتعددة التي يُشَمَّنَى بها المرضى الذين يعانون من مرضى السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية، مما يقلل من عبء الحبوب ويُحتمل أن يُحسَّن.

التحديات والنظر في المسألة

Side Effect Profile

وعلى الرغم من فوائدها الكثيرة، فإن مسببات الاختلالات التي تصيب الـ (س.ج.ت) لا تنطوي على مخاطر، بل إن أكثر الآثار ضارة هي الإصابة بالمرض التخريبي العضوي، التي تحدث في نحو 5 إلى 10 في المائة من المرضى، ولا سيما النساء والرجال غير المتراكمين، وهذه الإصابات هي عموماً أقل حدة إلى درجة متوسطة ويمكن إدارتها بالعلاج المضاد للفيضانات، ولكنها يمكن أن تكون متكررة وقد تؤدي إلى انقطاع العدوى عن طريق الجرعات.

ومن بين الآثار الضارة الأكثر خطورة وإن كانت أقل شيوعاً، التسبب في مرض الكيتواكيدو السكري، الذي يمكن أن يحدث بمستويات غلوكوز الدم البغيضة أو حتى العادية، مما يجعل التشخيص صعباً، ويزيد خطر الإصابة بالكتاتوسيد في سياق الجراحة، والمرض الحازم، والقيد الشديد في السعرات الحرارية، وخفض الجرعات المعوزة، ويجب تثقيف المرضى والمقدمين بشأن علامات هذه الحالة وأعراضها والظروف التي تزيد من مخاطرها.

ومن الشواغل المحتملة الأخرى نضوب الحجم وقلة ضغط الدم، لا سيما في المرضى المسنين وأولئك الذين يتلقون الاضطرابات؛ وإصابة كلية حادة، رغم أن هذا يبدو نادر في التجارب السريرية؛ وزيادة خطر بتر أطراف أقل، لوحظت مع الكانتجلوزين في محاكمة كانافيلفاس، ولكن لم يُثبت بشكل مقنع بالنسبة للعوامل الأخرى في الصف، وقد أصدرت إدارة الأغذية والمخدرات الأمريكية تحذيرا بشأن هذا الخطر.

اختيار المرضى ورصدهم

وتزداد تعقيدات المؤشرات المتزايدة على مسببات الاضطرابات الناجمة عن الاضطرابات الناجمة عن تعاطي المبيدات الوبائية، ولا يُعتبر كل مريض مصاب بمرض السكري من النوع 2 مرشحا مناسبا، ولا بد أن يأخذ القرار المتعلق بالشروع في العلاج في الاعتبار وظيفة الكلى، أو مخاطر القلب والأوعية الدموية، أو تاريخ حدوث تعقيدات أقل، أو أفضليات فرادى المرضى، وتوصى المبادئ التوجيهية الحالية بمضاعفات تتراوح بين الـيـة ومعدل الـيـة للمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأعـة، أو المرض، أو المرض، أو المرض المزمن، أو الـة، أو الـة، أو الـة، أو الـة، أو الـة، أو الـا، أو الـيـا، أو الـا، أو الـا، أو الـا، أو الـنـا، أو الـا، أو الـتـا، أو الـتـالغـيـيـيـة، أو الـيـة، أو الـيـة، أو الـيـة، أو الـى، أو الـة، أو الـنـة، أو الـة،

أما احتياجات رصد المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى التي سبقت الإصابة بها، فإن هذه الاحتياجات هي ذات أهمية مباشرة نسبيا، وينبغي تقييم وظيفة الإيجار قبل البدء، ثم بصورة دورية، ولا سيما في حالة المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى السابقة، وينبغي رصد حالة الفول، ولا سيما في المرضى المعرضين لخطر الجفاف أو الذين يتلقون العلاج الرئوي المتلازم، وينبغي أن يُتبَعَى ضغط الدم والوزن كمؤشرات على الإصابة بالدم.

الوصول والتكاليف

وعلى الرغم من الفوائد التي ثبتت جدواها، فإن ارتفاع تكلفة مسببات الاختلالات في إطار الفئة " SGLT2 " لا يزال يشكل عائقا كبيرا أمام وصول العديد من المرضى في جميع أنحاء العالم، وفي الولايات المتحدة، يمكن أن تتجاوز أسعار هذه الأدوية 500 دولار شهريا، وفي حين يمكن أن تؤدي تغطية التأمين وبرامج مساعدة المرضى إلى خفض تكاليف الطلاء، فإن القدرة على تحمل التكاليف لا تزال تشكل تحديا، وقد ثبتت فعالية عوامل الاختلال في تحليلات للمخاطر المتعددة، ولا سيما في مواجهة ارتفاع التكاليف.

وسيؤدي انتهاء صلاحية براءات اختراع الجيل الأول من مثبطات SGLT2 في نهاية المطاف إلى توافر تركيبات عامة يتوقع أن تقلل التكاليف بدرجة كبيرة، غير أن توقيت الدخول العام يختلف حسب البلد والمخدرات، وحتى ذلك الحين، سيظل الوصول إلى الخدمات مصدر قلق، ويجب أن تُبحر نظم الرعاية الصحية بين الفوائد المثبتة لهذه العلاجات والقيود المفروضة على الميزانية التي تحد من انتشار نماذج السداد المبتكرة.

الخلاصة: درجة تحول مع غرفة إلى النمو

وقد غير مسببات الاضطرابات في الفئة الثانية من نوع SGLT2 بصورة أساسية مشهد العلاج بالنسبة للنوع 2 من السكري وما بعده، وما بدأ كإستراتيجية جديدة لخفض الغلوكوس تطور إلى فئة من الأدوية التي ثبتت فيها آثار حمائية القلب والأوعية الدموية والكلية التي تمتد إلى المرضى الذين لا يعانون من مرض السكري، وآلية العمل التي تنطوي على معالجة الغدة الصماءية المتداعية، ومجموعة من الفوائد الأيضية والوبية الفريدة.

ومن شأن الابتكارات الجارية حاليا في الميدان، بما في ذلك تعزيز الانتقائية، والعلاجات المركبة، والتركيب الموسَّع، والنظم الجديدة لإيصال المخدرات، أن تعد بزيادة تحسين فعالية العلاج بالحواجز، والقدرة على تحمله، وملاءمة العلاج بمواد الاختزال، كما أن المؤشرات المتزايدة لهذه العقاقير، التي تستمد من قاعدة أدلة قوية ومتنامية، ستستمر في توسيع نطاق استخدامها السريري عبر ولايات متعددة، وتحديات إدارة المرضى المحتملة.

وبالنسبة لمقدمي الرعاية الصحية والمربين والمرضى، فإن البقاء على علم بالتطورات الأخيرة في العلاج المعاق من نوع SGLT2 أمر أساسي، ويسير المجال بسرعة، وتتطور المبادئ التوجيهية لتعكس الأدلة المتزايدة، وسيشكل مستقبل علاج السكري، بل والطب القلبي، من خلال الابتكار المستمر الذي يحيط بهذه الفئة الرائعة من المخدرات، ومع ظهور تقدم في البحوث وبيانات جديدة، فإن الأمل في جودة المادة الثانية من اتفاقية بازل.