Insulin: A newer Option with Persistent Safety Questions

وقد تطورت إدارة السكري بشكل كبير على مدى القرن الماضي، ومع ذلك ظل تسليم الأنسولين عالقا في عصر الإبر والمحاقن بالنسبة لمعظم المرضى، ووصول الأنسولين المستنشقين وعد بتغيير هذا النموذج، مما يتيح بديلا خاليا من الإبر لملايين الأشخاص الذين يديرون مرضى السكر، غير أنه مع ظهور أي نظام جديد لإيصال المخدرات، ظهرت أسئلة عن السلامة الطويلة الأجل، ولم يبد الباحثون آثارا أكبر من الاهتمامات المتعلقة بالمرض.

ويمثل الانسولين المُستنشَق تحولاً كبيراً في كيفية إدارة الإنسولين السريع، بدلاً من الحقن في الأنسجة الخفيفة، يقوم المرضى باستنشاق تركيبة من المسحوق الجاف من خلال جهاز استنشاق متخصص، ويُستحوذ على الأنسولين من خلال المساحة الواسعة للرئتين ويدخل مجرى الدم بسرعة، ويتيح هذا المسار للتوصيل سرعة وضع الوجبات في مكان العمل مقارنة بخيارات السريعة التي تحدث.

وقد ظلت التكنولوجيا التي خلفت الانسولين المستنشَق في طور التطوير منذ عقود، وقد حصلت هذه التكنولوجيا الأولى، وهي " إكسبيرا " ، على موافقة الهيئة في عام 2006، ولكنها سُحبت من السوق في عام 2007 بسبب ضعف المبيعات والشواغل المتعلقة بخصائص الأمان التي تُعدها، وقد حصلت على موافقة المؤسسة في عام 2014 وما زالت متاحة اليوم، وتستخدم هذه الجيل الثاني تكنولوجيا مختلفة للتوصيل ذات أحجام أصغر حجما التي تهدف إلى تحسين السلامة والحد من إمكانية تطور الرئة.

لماذا قلق لونغ السرطاني موجود مع إنسولين المستنشق

فالقلق بشأن سرطان الرئة والإندولين المستنشق ليس تعسفياً، إذ أن العديد من الآليات البيولوجية والصيدلانية توفر أساساً معقولاً للقلق، أولاً، تمثل الرئتان منطقة سطحية كبيرة وهشة يمكن أن تتفاعل فيها الجسيمات المحمولة جواً، بما في ذلك الأدوية، مباشرة مع أنسجة الرئة، ويثير التعرض المزمن لأي مادة أجنبية يتم تسليمها عن طريق الاستنشاق مخاوف نظرية بشأن التغيرات الخلوية على مر الزمن.

ثالثا، إن الدراسات الطبية الأولية التي تدعم تطوير منتجات الأنسولين المستنشَقة أثارت بعض الأعلام المبكرة، ففي الدراسات الحيوانية، أظهرت الجرذان المعرَّضتان لجرعات عالية من الأنسولين المستنشَق على مدى فترات طويلة زيادة في معدل الإصابة بأورام الرئة، ولم تُستنسخ هذه النتائج بصورة موحدة عبر الأنواع، ولا تزال هناك مناقشة لصلة البشر، ولكنها وضعت خط أساس للحذر استمر من خلال التطوير السريري والمراقبة اللاحقة للسوق.

رد فعل القوات المسلحة الليبرية ووكالة مكافحة الألغام الأرضية على إشارات السلامة المبكرة

الوكالات التنظيمية أخذت هذه الشواغل بجدية منذ البداية عندما استعرضت وكالة مكافحة المخدرات إكسوبيرا للموافقة عليها، طلبت الوكالة رصداً واسعاً للأمان الرئوي في التجارب السريرية، وبالمثل، جاءت موافقة أفريزا على إجراء دراسة أمان بعد التسويق، على وجه التحديد، لتقييم خطر حدوث اضطرابات الجهاز التنفسي، كما كلفت هيئة مكافحة المخدرات بأن تقوم باستنشاق أجهزة إنذار بالكشف عن سرطان الرئة

وقد اتبعت الوكالة الأوروبية للميديسنات نهجاً مماثلاً يتطلب جمع بيانات السلامة على المدى الطويل ورصد وظائف الرئة لجميع المرضى الذين يستخدمون الأنسولين المستنشق، وهذه المتطلبات التنظيمية تكفل الكشف عن أي زيادة في الإصابة بسرطان الرئة من خلال المراقبة المستمرة، حتى وإن استغرق الأمر سنوات حتى يصبح واضحاً.

البحوث الحالية: ما تظهره الأدلة في الواقع

وعندما يسأل المرضى والمقدمون ما إذا كان الانسولين المستنشق يسبب سرطان الرئة، فإن الجواب الأكثر صراحة هو أن الأدلة الحالية لا تثبت وجود علاقة سببية واضحة، ولكن البيانات لا تزال ناقصة، ولم تجد التجارب السريرية الرئيسية زيادة كبيرة من الناحية الإحصائية في الإصابة بسرطان الرئة بين مستخدمي الأنسولين المستنشقين، ولكن الأعداد صغيرة، وقد لا تكون فترات المتابعة طويلة بما يكفي لكشف الأورام البطيئة النمو.

وقد سجلت المرحلة الثالثة من الدراسة الفيزيائية في أفريزا أكثر من 000 3 مريض مصاب بمرض السكري من النوع 1 والنوع 2 عبر دراسات متعددة، ورصدت وظيفة الرئوية بانتظام، وتم تعقب أي حالات تقلص في الجهاز التنفسي، وفي التحليل المجمّع لهذه المحاكمات، كان معدل الإصابة بسرطان الرئة منخفضا، ولم تكن المعدلات مختلفة اختلافا كبيرا بين فئات المحققين المستنشَبين والمصابين بالأدوية.

الدراسات المراقبة الطويلة الأجل وبيانات السجل

وبعد إجراء التجارب السريرية الأولية، لم تقدم دراسات المراقبة الطويلة الأجل بيانات إضافية، وقد أظهرت دراسة واسعة النطاق للآفات المنشورة في [(FLT:0)] Diabetes Care) في عام 2020 أن المرضى الذين يستخدمون الأنسولين المستنشق لمدة تصل إلى خمس سنوات، وقارنت الإصابة بسرطان الرئة بمجموعات متطابقة من المرضى الذين يستخدمون الأنسولين القابل للإصابة بالحقن، ولم تكتشف الدراسة أي فرق كبير في معدلات الإصابة بالسرطان بين مجموعتيْن.

كما أجرى مصنعو الأنسولين المستنشقون دراساتهم الخاصة بعد التسويق كجزء من التزاماتهم في مجال مكافحة الإغراق، ولم تحدد هذه الدراسات إشارة سرطان الرئة فوق معدلات الإصابة بالسكري العام، ومن الجدير بالذكر أن الأشخاص المصابين بمرض السكر، ولا سيما المصابين بالسكري من النوع 2، قد يكون لديهم بالفعل خطر كبير بدرجة متواضعة على عدد من السرطانات، بما في ذلك السرطان بين الفينكايين والسرطان الكبدي والسرطان.

تحدي كشف الأحداث المتأخرة

ومن التحديات التي تواجه قاعدة الأدلة القائمة في الكشف عن أحداث ضارة نادرة قد تستغرق عقوداً من أجل تطويرها، وعادة ما يكون للسرطان في لونغ فترة طويلة من الرطوبة، تتراوح بين 10 و 20 سنة أو أكثر بين التعرض الأولي للسرطان والتشخيص السريري، وقد تكون منتجات الأنسولين المستنشَرة التي وصلت إلى السوق متاحة لفترة تقل عن 15 سنة من المجموع، كما أن بيانات متابعة الاختبارات السريرية لا تزال أقصر.

ومن أجل وضع هذا المنظور، كان يشتبه في وجود صلة بين السرطان والتدخين والسرطان لمدة عقود قبل أن تصبح الأدلة قاطعة، وعادة ما تكون فترة الرئة بالنسبة لسرطان الرئة المتصل بالتدخين تتراوح بين 20 و 30 سنة، ولئن كانت مستويات وآليات التعرض تختلف تماما عن الانسولين المستنشق، فإن المبدأ الوبائي ينطبق: فعدم وجود أدلة على غياب المرض عندما يتعلق الأمر بتباطؤ نمو السرطان، ولهذا السبب لا تزال الوكالات التنظيمية توصى بإجراء مراقبة مستمرة.

تحديد المرضى المعرضين لخطر أكبر

ولا يواجه جميع المرضى نفس مستوى المخاطر النظرية من الانسولين المستنشق، وتحديد من قد يكونون في خطر أكبر هو جزء هام من عملية صنع القرار السريري، وربما يكون تاريخ التدخين هو أهم عامل خطر يتعين النظر فيه، فالمدخنون الحاليون والمدخنون السابقون الذين لديهم تاريخ كبير في سنة التغليف قد رفعوا بالفعل خطر الإصابة بسرطان الرئة بدرجة كبيرة، واضافة دواء خفية إلى هذه الصورة يثير شواغل نظرية، وإن كان الدمج يزيد من المخاطر.

أمراض الونغ السابقة

ويُعتبر المرضى الذين يعانون من ظروف رئة سابقة مثل الربو أو مؤتمر الأطراف المعني بالإيدز أو الألياف الرئوية اعتبارات إضافية، وكثيراً ما يكون هؤلاء المرضى مصابين بالتهاب مزمن، وآليات تطهير معطلة، وتركيب الرئة المتغير الذي يمكن أن يزيد من التعرض لأي آثار مسببة للسرطان في الأنسولين المستنشق، وفي حين أن القلق الرئيسي مع هؤلاء المرضى هو أحداث حساسية حادة بدلاً من السرطان، توصي هيئة التنمية الحرجية بأن تكون مُسرة.

التكوين الوراثي وتاريخ الأسرة

ومن العوامل الأخرى التي يزنها الأطباء في العيادات عند النظر في الانسولين المستنشق، في حين أن الاختبارات الجينية للسرطان الرئة ليست روتينية، فإن المرضى الذين لديهم تاريخ أسري قوي قد ورثوا إمكانية التعرض للإصابة بأي آثار مسببة للسرطان يمكن أن تحدثها الأنسولين المستنشقين، ولم يتم دراسة أساس التفاعل بين عوامل الخطر الوراثي والتعرض للأدوية المستنشقة، وبالتالي في هذه الحالات

Comparing Safety Profiles: Inhaled Versus Injectable Insulin

وعند تقييم خطر الإصابة بسرطان الرئة الناجم عن الانسولين المستنشق، من المهم وضع هذا الخطر في سياق موجز السلامة للمعالجات البديلة، وقد استخدمت الأنسولينات القابلة للإصابة بالمرض السريع لعدة عقود مع بيانات واسعة النطاق عن السلامة، وليس هناك دليل على أن الأنسولين القابل للحقن يزيد من خطر سرطان الرئة، كما أنه لا يتوقع وجود آلية بيولوجية لأن الإنسولين يدخل التداول المنهجي مباشرة بدلا من المرور عبر الرئتين.

غير أن الأنسولين القابل للطرد ينطوي على مخاطر ثابتة خاصة به، بما في ذلك نقص الدم، وردود الفعل على مواقع الحقن، والليبوديستروفي، والعبء النفسي لقلق الإبر، ويفيد العديد من المرضى الذين يعانون من مرض السكر بأن الخوف من الحقن يؤدي إلى تأخير بدء العزل، والتدمير دون الأوقيان، وفي نهاية المطاف إلى ضعف السيطرة على الغدد الجليدية.

خطر السكري المتحكم فيه بسوء

ومن الجوانب التي كثيرا ما تُنبذ في معادلة المخاطرة والمنافع، الخطر المعروف بالسرطان المرتبط بمرض السكري الذي يُخضع لرقابة سيئة، ويُحتمل أن تؤدي هذه المادة إلى الحد من مخاطر الإصابة بالسرطان في أوساط المرضى الذين يعانون من مرض السكر، بل إن سمة الدولة التي تُظهرها الإصابة بالمرض غير المتحكم فيها، إلى عوامل الخطر التي تُثبت بالنسبة للعديد من الخيول، وهناك أدلة متزايدة على أن تحسين الرقابة على الغدة تؤدي إلى الحد من خطر الإصابة بالسرطان في الأشخاص الذين يعانون من الإصابة بالسرطان.

وهذا لا يعني أن المرضى ينبغي أن يتجاهلوا قلق سرطان الرئة، ولكنه يضع الخطر في سياق سريري أوسع، ولا يكون قرار استخدام الأنسولين المستنشق خيارا بين عدم التعرض لأي مخاطر أو بعض المخاطر، بل هو خيار بين مختلف خصائص المخاطر، وكل واحد منها لديه مجموعة من المخاطر المعروفة وغير المعروفة، وبالنسبة للعديد من المرضى، فإن هذا التوازن قد يفضل استنشاق الأنسولين، خاصة بالنظر إلى عدم وجود إشارة سرطانية في البيانات المتاحة.

استراتيجيات الرصد العملي والتخفيف من المخاطر

للمرضى والمقدمين الذين يقررون أن الأنسولين المستنشق مناسب عدة تدابير عملية يمكن أن تساعد على تقليل أي مخاطر محتملة، اختبار وظيفة الرئوي الأساسي، بما في ذلك السائل، يجب أن يتم قبل بدء العلاج، هذا يوفر نقطة مرجعية للمقارنات المستقبلية ويمكنه تحديد المرضى الذين يعانون من نقص في التنفس غير المهذب الذين قد يكونون في خطر أكبر،

المراقبة السريرية أثناء العلاج

وبالإضافة إلى اختبار أداء وظائف الرئوية الرسمية، ينبغي أن يحتفظ المستوصفون بمؤشر عال للاشتباه في الأعراض التنفسية أثناء زيارات المتابعة، وقد يكون السعال المستمر، والهيموبستي، والدايسبينا، وآلام الصدر، أو فقدان الوزن غير المبرَّر، أمراً يتطلب إجراء تحقيق فوري، بما في ذلك التصوير الصدري إذا أُشير إليه سريرياً، وينبغي تثقيف المرضى بشأن علامات التشخيص وتشجيعهم على الإبلاغ عنها دون تأخير.

وقف التدخين والتعديلات على أسلوب الحياة

وبالنسبة للمرضى الذين يدخنون، فإن وقف التدخين هو الخطوة الوحيدة الأكثر فعالية التي يمكنهم اتخاذها للحد من مخاطر سرطان الرئة، وهي أكثر تأثيرا بكثير من تجنب الانسولين المستنشق، وينبغي للمصابين أن يدعموا بقوة جهود وقف التدخين في جميع المرضى المصابين بمرض السكري، بغض النظر عن طريقة إيصالهم إلى الأنسولين، وتنطبق التوصية نفسها على تقليل التعرض لمسببات رئوية معروفة أخرى، بما في ذلك التعرض المهني لبيئة الأسبست، والوعكتار.

وينبغي أيضا تشجيع المرضى المصابين بمرض السكري على الحفاظ على نظام غذائي صحي، وتحقيق وزن طبيعي للجسم، والمشاركة في نشاط بدني منتظم، وترتبط عوامل نمط الحياة هذه بخفض خطر الإصابة بالسرطان عموما، وقد تخفف من أي خطر نظري من الانسولين المستنشق، كما أن وجود نظام مناقص يعمل جيدا، مدعوما بالتغذية والتمارين الجيدة، هو نظام أفضل تجهيزا لتحديد الخلايا غير الطبيعية والقضاء عليها قبل أن يتطور إلى اضطرابات ذات شأن طبيا.

The Future of Inhaled Insulin Research

ولن تُجيب على أسئلة السلامة المحيطة بالإنسولين المستنشَق إلا بصورة نهائية من خلال مواصلة البحث والمتابعة الطويلة الأجل، ومن المرجح أن تشكل عدة سبل للتحقيق فهماً مستقبلياً، أولاً، ستكون الدراسات المتعلقة بسجلات العالم الحقيقي الواسعة النطاق التي تتعقب المرضى لمدة تتراوح بين 10 و20 سنة أساسية، ويمكن لهذه الدراسات أن تلتقط إشارات السلامة المتأخرة التي تفيد بأن التجارب السريرية قصيرة جداً في الكشف عنها.

ثانياً، يمكن أن توفر البحوث في الآليات البيولوجية لعمل الأنسولين في الرئة معلومات عن ما إذا كان الانسولين المستنشق يمكن أن يعزز المسببات السرطانية على مستوى الخلايا، وقد تُحدد الدراسات التي تُفحص المعالم الأحيائية للانتشار الخلوي، والضرر الحمضي النووي، والمراقبة المناعية في أنسجة الرئة بعد التعرض المزمن للإندولين المستنشق ما إذا كانت الشواغل النظرية ذات أساس بيولوجي.

ثالثا، إن تطوير تركيبات الأنسولين المستنشقة من الجيل التالي قد يؤدي إلى تحسين ملامح السلامة، كما أن التحديثات التي تُجرى على حجم الجسيمات، والخصائص السطحية، والتكوين المتفشي يمكن أن تقلل من وقت الاحتفاظ بالرئتين، وتخفف من تهيج الأنسجة المحتملة وتخفض أي آثار مسببة للسرطان، كما يقوم الباحثون باستكشاف طرق الولادة البديلة، بما في ذلك نظم الإيداعر المتحركة والمتة، التي يمكن أن توفرهال دون الحاجة.

اتخاذ قرارات سريرية مستنيرة

وبالنسبة لمقدمي الرعاية الصحية الذين يناقشون الانسولين المستنشق مع المرضى، فإن الشفافية بشأن الحالة الراهنة للمعرفة أمر أساسي، ويستحق المرضى معرفة ما تبينه الأدلة وما لا يظهره، ولماذا لا يزال عدم اليقين قائما.

  • Insulined not been proven to cause lung cancer in humans], but the available data are not robust enough to entirely rule out a small or delayed risk.
  • لا تزال بيانات السلامة الطويلة الأجل متراكمة. The latency period for lung cancer means that definitive conclusions may take another decade or more.
  • Individual risk varies.] Patients with smoke history, pre-existing lung disease, or family history of lung cancer face higher theoretical risk and may need additional caution.
  • Regular monitoring is essential.] Baseline and follow-up pulmonary function testing, along with clinical vigilance for respiratory symptoms, can help detect any adverse effects early.
  • The benefits may outweigh the risks for many patients.] improved glycemic control, reduced injection anxiety, and better quality of life are meaningful outcomes that must be weighted against the uncertainty of long-term risk.

إن المشاركة في صنع القرار هي الإطار المناسب لهذه المناقشات، وينبغي تمكين المرضى من التعبير عن قيمهم وأفضلياتهم، وينبغي أن يقدم مقدمو الخدمات إرشادات واضحة تستند إلى الأدلة دون التقليل إلى أدنى حد من الشكوك الحقيقية، وتوثيق هذه المناقشات في السجل الطبي مهم للأغراض الطبية، ولضمان استمرارية الرعاية إذا تولى مقدم آخر المسؤولية عن إدارة مرضى السكر في المستقبل.

خاتمة

أما مسألة ما إذا كان الانسولين المستنشَق يزيد من خطر سرطان الرئة، فلا تزال واحدة من أهم قضايا السلامة التي لم تحل في مجال داء السكري، والدليل المتاح من التجارب السريرية، والدراسات المراقبة، والمراقبة اللاحقة للتسويق، لا يقيم علاقة سببية، ولكن الأساس النظري للقلق هو إمكانية التنبؤ بيولوجيا، كما أن الدراسات المتاحة تفتقر إلى القدرة الإحصائية ومدة المتابعة اللازمة لاستبعاد وجود مُقدِّميْن حقيقيين للمخاطر.

ومن الواضح أن الأنسولين المستنشق يقدم فوائد مفيدة لمرضى منتقين، لا سيما من يواجهون صعوبة في الإبرة بسبب القلق، أو مشاكل موقع الحقن، أو القيود على أسلوب الحياة، وقد يكون عدم اليقين بشأن خطر الإصابة بسرطان الرئة في الأجل الطويل مقبولاً في مقابل تحسين السيطرة الجليسية ونوعية الحياة، وبالنسبة للمرضى الآخرين، ولا سيما الذين يعانون من أمراض رئوية تقليدية سابقة أو من سرطان قوي.

ومع استمرار البحوث وتراكم المزيد من البيانات، فإن موجز السلامة للإنسولين المستنشق سيصبح أوضح، أما الآن، فإن النهج المسؤول هو استخدام الأنسولين المستنشق باختيار المرضى المناسب، وفحص خط الأساس، والرصد المنتظم، والاتصال الشفاف حول ما هو معروف وما زال غير مؤكد، وهذا النهج يحترم الوعد بمعالجات السكري المبتكرة والالتزام بسلامة المرضى الذي يجب أن يسترشد به في اتخاذ القرارات الطبية.