Връзката между излагането на тежки метали и автоимунните заболявания в околната среда

Нарастващата загриженост от излагането на тежки метали в околната среда

За разлика от много органични замърсители, тежките метали не се разграждат с течение на времето. Те продължават да съществуват в почвата, водата и биологичните системи в продължение на десетилетия или повече, създавайки хронични рискове за експозицията на населението по целия свят.

Международната агенция за изследвания на рака (IARC) класифицира няколко тежки метали като известни или вероятни човешки канцерогени. Освен добре документираните им канцерогенни свойства, разширяващото се научно-изследователски орган уличава тези метали в нарушаване на имунната функция. Връзката между експозицията на тежки метали и патогенезата на автоимунните заболявания се превърна в фокусна точка за екологичната имунотоксичност, със значителни последици за клиничната медицина и регулаторната политика.

Разбиране на автоимунни заболявания: първокласен

Автоимунните заболявания включват хетерогенна група от заболявания, при които имунната система губи способността си да се отличава от не-аз, монтиране на аберантна атака срещу собствените тъкани на тялото. Американската Автоимунни свързани болести асоциация изчислява, че около 50 милиона американци живеят с някаква форма на автоимунно състояние, с жени непропорционално засегнати. Честите автоимунни заболявания включват ревматоиден артрит, системен лупус еритематодес, множествена склероза, диабет тип 1, тиреоидит на Хашимото, болест на Грейвс, и възпалителни заболявания на червата като болестта на Крон и улцерозен колит.

Въпреки това клинично разнообразие, тези заболявания споделят основните имунопатологични характеристики: разбивка на самопоносимост, автореактивно активиране на Т и В клетки, автоантитела производство, и хронично възпаление, движено от дисрегулирани цитокини мрежи.

Генетично предразположение представлява част от риска от заболяване, със специфични човешки левкоцитен антиген хаплотипи и полиморфизми в имунните регулаторни гени, които дават чувствителност. Въпреки това, нарастващата честота на автоимунни заболявания в индустриализираните страни през последните десетилетия не може да бъде обяснена само с генетичното отклонение. Тази епидемиологична тенденция силно уличава екологичните фактори, сред които тежките метали са се появили като правдоподобни и все по-добре характерни фактори.

Тежки метали като имунни модулатори: механизми на действие

Тежките метали упражняват биологичните си ефекти чрез множество молекулярни механизми, които могат да разстроят имунната хомеостаза. Разбирането на тези пътища е от съществено значение за това как експозицията на околната среда може да ускори или да влоши автоимунната патология.

Разрушаване на баланса на Th1/Th2 и поляризация на клетки

Доказано е, че тежките метали са изкривени по начин, който благоприятстват провъзпалителните реакции. Меркурий, например, може да насърчи Th2-доминантен отговор, характеризиращ се с повишено интерлевкин-4 и имуноглобулин Е производство, което може да допринесе за алергични и автоимунни явления.

Индукция на оксидативен стрес и възпламенителни сигнали

Тежки метали генерират реактивни кислородни видове чрез химия Фентон и чрез изчерпване на клетъчните антиоксидантни защити. Кадмий и арсен са особено мощни индуктори на оксидативен стрес. В резултат на оксидативните щети на клетъчните компоненти, включително ДНК, протеини и липиди, задейства активирането на редоксално чувствителните фактора на транскрипция като ядрен фактор-капа B и активатор протеин-1. Тези фактори на транскрипцията водят до изразяване на провъзпалителни цитокини, включително туморна некроза фактор алфа, интерлевкин-1 бета, и interleukin-6, създавайки устойчива възпалителна милий, която може да улесни автоимунното активиране.

Епигенетични изменения и имунен генен израз

Излъчващите данни показват, че тежките метали могат да променят генната експресия чрез епигенетични механизми, включително ДНК метилиране, хистонни модификации и микроNRA регулиране. Арсеновата експозиция е свързана с глобална ДНК хипометилация, както и специфична за гените хиперметилация в имунните регулаторни гени. Водещата експозиция по време на развитието може да отпечата трайни промени в епигенетичния пейзаж на имунната клетка, потенциално програмиране повишена автоимунна чувствителност, която продължава да расте. Тези епигенетични ефекти представляват механизъм, чрез който ранния живот тежки метални експозиции могат да повлияят на риска от автоимунно заболяване десетилетия по-късно.

Молекулна мимикрия и формация Хаптен

Тежките метали могат да действат като хаптени, свързващи се със себепротеини и създаващи неоантигени, които имунната система разпознава като чужди. Меркурий, по-специално, е показал, че предизвиква автоантитела срещу фибриларини и други нуклеоларни протеини в чувствителни животински модели и в човешки популации. Този феномен на метал-индуцираното производство на автоантитела предполага механизъм на молекулярна мимиксация, където комплексите метал-протеини структурно наподобяват самоантигени, предизвиквайки кръстосани имунни реакции, които се насочват към местните тъкани.

Нарушаване на регулаторната функция на T-клетка

Регулаторните Т-клетки са критични за поддържане на самопоносимостта и предотвратяване на автоимунни реакции. Експозицията на тежки метали може да компрометира броя и потискащата функция на регулаторните Т-клетки. Експозицията на кадмиевия двуокис е свързана с намалената FoxP3 експресия и намалената регулаторна Т-клетъчна активност както при експериментални модели, така и при изследвания на хора.

Специфични тежки метали и техните автоимунни асоциации

Меркурий: Най-добре добре застрашен автоимунен тригер

При генетично чувствителните щамове на гризачи експозицията на живак предизвиква системен автоимунен синдром, характеризиращ се с производство на автоантитела, имуносложно отлагане и гломерулонефрит. Този автоимунен живак, предизвикан от живак, много прилича на човешкия лупус, осигурява завладяващ експериментален модел за взаимодействията между средата и геновете при автоимунно заболяване.

В някои проучвания са получени последователни данни, свързващи експозицията на живак към автоимунни резултати. Запълването на денталната амалгама, което освобождава елементарни живачни пари, са свързани с повишени нива на автоантитела в някои проучвания. Професионалната експозиция в хлоралкални растения и операциите по добив на злато е свързана с повишена честота на автоимунни маркери. Консумацията на риба, основният път на експозиция на метилмеркурий за повечето популации, е свързана с по-високи титри на автоантитела в някои кохорти, въпреки че връзката е модулирана от селен статус и генетични фактори.

Особено що се отнася до установяването се появява от проучвания на тимеросал, живачен консервант, съдържащ исторически използван във ваксините. Докато теглото на доказателствата не подкрепя причинно-следствена връзка между тимерозал и аутизъм, изследванията показват, че тимерозата може да предизвика автоантитела в животински модели, повдигайки въпроси за имуномодулиращите ефекти при генетично чувствителни индивиди. Регулаторните агенции са отложили до голяма степен тимерозиите от рутинните детски ваксини като предпазна мярка.

Олово: Невротоксичен с имунологични последствия

Оловото е най-известен с невротоксичните си ефекти, особено при развиващите се деца. Въпреки това, оловото също упражнява значителни имуномодулаторни ефекти, които могат да допринесат за риска от автоимунно заболяване.

Епидемиологичните проучвания са съобщили за връзки между водещите в кръвта нива и разпространението на ревматоиден артрит при възрастни популации. Данните от проучването на националното здраве и храненето показват, че индивидите с по-високи концентрации на олово в кръвта имат повишени серумни нива на автоантитела, включително ревматоиден фактор и антинуклеарни антитела.

Кадмий: възникващ фактор на автоимунен риск

Кадмий е широко разпространена екологична замърсяване, открити в фосфатни торове, цигарен дим и промишлени емисии. Неговият полуживот в човешкото тяло е изключително дълъг, над 20 години, което означава, че дори ниско ниво на експозиция води до значителни кумулативни телесни тежести с течение на времето. Кадмий се натрупва предимно в бъбреците и костите, но също и в имунните органи като далака и лимфните възли.

Имунотоксичен профил на кадмия включва повишаване на възпалително производство на цитокини, увреждане на регулаторната функция на Т клетките и индукция на оксидативен стрес. Популярните проучвания са свързани кадмия експозиция на повишено разпространение на автоимунно заболяване на щитовидната жлеза, ревматоиден артрит, и възпалителни заболявания на червата. Голямо европейско кохортно проучване установи, че нивата на кадмия в урината, биомаркер на дългосрочна експозиция, са значително свързани с наличието на антициклични цитрулинирани пептидни антитела, специфичен серологичен маркер за ревматоиден артрит.

Арсен: Парадоксален имуномодулатор

Арсенът представлява по-сложен имунологичен профил от други тежки метали. Хроничната експозиция на арсен се свързва както с имуносупресия, така и с имунно активиране, в зависимост от дозата, продължителността и специфичната имунна крайна точка, изследвани. При високи дози арсенът потиска имунната функция, увеличава чувствителността към инфекции.

Арсеновата експозиция чрез замърсена питейна вода засяга милиони хора по света, особено в Бангладеш, Индия, Чили и части от Съединените щати. Изследванията при тези популации са съобщили за повишени нива на автоимунни заболявания, включително диабет, нарушения на щитовидната жлеза и кожни заболявания с автоимунни характеристики. Смята се, че адсорбционен оксидативен стрес и епигенетични изменения карат възпалителния компонент на тези заболявания. Лабораторните изследвания са потвърдили, че експозицията на арсен при експериментални модели ускорява развитието на лупус-подобна автоимунизация при генетично чувствителни мишки.

Източници и пътеки на излагане на тежки метали

Разбирането от къде произхождат тежките метали и как те влизат в човешкото тяло е от съществено значение за разработването на ефективни стратегии за превенция.

Диетични източници

Храната представлява основният път на излагане на няколко тежки метали за общото население. Ориз и оризови продукти натрупват арсен по-ефективно от други зърна, с кафяв ориз, съдържащ по-високи концентрации от бял ориз. Листните зеленчуци могат да абсорбират кадмий от замърсена почва. Големи хищни риби като риба тон, риба меч и акула натрупват метилмеркурий чрез биомагнетизация във водните хранителни вериги.

Замърсяване на питейната вода

Замърсяването на питейната вода от тежки метали остава значителен световен проблем за здравето. Алуминий замърсяване на подземните води в Южна Азия засяга десетки милиони хора, използващи тръбни кладенци за питейна вода. Водещи лишеи в питейна вода от стареене тръби и водопроводни инсталации, криза, ярко илюстрирана от Флинт, Мичиганска вода. Кадмий и никел могат да замърсяват водни източници близо до индустриални места за изхвърляне. Частните потребители са в особен риск, защото добре водата не е обект на същия регулаторен мониторинг като обществените водоснабдителни доставки.

Експозиции към професионални клиенти

Работниците, работници в леярството, служители на батареите, заварчици и електронни отпадъци рециклират високо съдържание на олово, кадмий, живак и арсен. Строителните работници, участващи в разрушаването на по-стари сгради, рискуват да бъдат изложени на олово прах и азбест. Зъбните специалисти имат хронична експозиция на живак на ниско ниво от обработка на дентална амалгама. Стръмните стандарти за безопасност са намалили експозицията в много развити страни, но работниците в развиващите се страни често нямат еквивалентна защита.

Замърсяване на въздуха

Замърсяването на околната среда и вътрешния въздух представлява недооценен източник на експозиция на тежки метали. Частиците от изгарянето на въглища съдържат арсен, олово и кадмий. Изпусканията на превозни средства, особено от по-стари превозни средства, използващи оловен бензин, са допринесли исторически за излагането на олово във въздуха. Докато оловен бензин е бил постепенно изваден в повечето страни, остатъчната замърсяване в почвата близо до пътищата продължава. Вътрешен въздух може да бъде замърсен от изгаряне на въглища или биомаса за готвене и отопление, практики, които са общи в много домакинства с ниски доходи по света.

Потребителски продукти

Тежки метали присъстват в множество потребителски продукти, които допринасят за експозицията на човека. Оловото исторически се използва в бои, керамика, кристални стъкла и някои козметични продукти. Кадмий се появява в някои бижута, играчки и електронни компоненти. Меркурий се намира в денталните амалгами, някои кремове за осветление на кожата и традиционни лекарствени препарати, особено в аюрведични и китайски традиционни лекарства. Арсен е използван исторически в дърво, обработено под налягане и определени пестициди, остатъци от които се задържат в третирани структури и селскостопански почви.

Взаимодействие между генната среда и автоимунната чувствителност

Не всеки, изложен на тежки метали развива автоимунно заболяване. Взаимоподобното взаимодействие между генетичната чувствителност и експозицията на околната среда е от решаващо значение за определяне на индивидуалния риск. Полиморфизмите в гените кодиране на антиоксидантните ензими, като глутатион S-трансфери и свръхоксид дисмутаза, влияят върху способността на индивида да детоксикация на тежки метали и да се съпротивляват оксидативни увреждания. Варианти в имунните регулаторни гени, включително HLA-DR, CTLA-4 и PTPN22, могат да направят някои индивиди по-податливи на индуцирана от метал имунна дисрегулация.

Концепцията за експозом, която обхваща общата експозиция на околната среда от зачеването нататък, осигурява рамка за разбиране как кумулативната тежест на тежки метали взаимодейства с други фактори на околната среда и генетично предразположение към форма на автоимунен риск. Статусът на селена, например, модулира живачната токсичност, тъй като селенът е критичен фактор за антиоксидантните ензими и може да свърже живака с намаляване на бионаличността му.

Клинични усложнения и диагностични съображения

За клиницистите, които оценяват пациенти с автоимунни заболявания, все по-значима е възможността за включване на въздействието на тежки метали в околната среда. Пациентите с необясними автоимунни презентации, особено тези с професионални или географски рискови фактори, да се възползват от тестването на тежки метали. Анализът на кръвта, урината и косата може да предостави информация за текущата и кумулативните тежести на експозицията, въпреки че тълкуването на резултатите изисква клиничен опит и разглеждане на индивидуалната история на експозиция.

Диагностичните предизвикателства възникват, защото латентността между експозиция на тежки метали и появата на автоимунно заболяване може да бъде години или десетилетия. По времето, когато се появяват клинични симптоми, подбуждащата експозиция може вече да не продължава, което затруднява етиологичната връзка. Освен това, предизвиканата от тежки метали автоимунизация е клинично неразличима от идиопатична автоимунна болест и нито един специфичен биомаркер не може окончателно да припише състоянието на пациента към излагане на околната среда.

За пациентите с документирана тежест на тежки метали и автоимунно заболяване, хелографската терапия може да се разглежда в подходящи клинични контексти, въпреки че ролята му в управлението на автоимунни заболявания остава спорна и не е стандарт на грижа. Премахването от текущите източници на експозиция е критична терапевтична интервенция. Хранене подкрепа с антиоксиданти и минерали, които конкурентно инхибират абсорбцията на тежки метали, като селен и цинк, може да осигури допълнителни ползи.

Стратегии за превенция и подходи за обществено здраве

За справяне с връзката между експозиция на тежки метали и автоимунни заболявания се изисква действие на много нива, от индивидуална промяна на поведението до системни политически интервенции.

Намаляване на индивидуалния риск

Тестването на частна вода за замърсяване на тежки метали е от съществено значение за тези, които разчитат на подземните води. Избирането на органична продукция може да намали остатъците от пестициди, въпреки че не елиминира замърсяването на тежки метали от почвата. Консумирането на по-малки, по-ниски трофични риби като сардини и аншоа намалява приема на метилмеркурий, като същевременно осигурява полезни омега-3 мастни киселини.

Регулаторни и политически интервенции

Ефективното регулиране се оказа успешно за намаляване на експозицията на тежки метали на населението. Фазовата фаза на оловния бензин, забраната на оловната боя и ограниченията на оловото в водопроводните материали значително намалиха нивата на олово в кръвта в развитите страни. Конвенцията от Минамата за живака, глобален договор, който влезе в сила през 2017 г., има за цел да намали освобождаването на живак от добива на злато от нерафинирани добиви, изгаряне на въглища и промишлени процеси.

Прожекции за наблюдение и наблюдение

Програмите за наблюдение на общественото здраве, които следят нивата на експозиция на тежки метали в популациите, могат да идентифицират възникващите горещи точки на замърсяване и да направляват усилията за намеса. Националната програма за мониторинг на болестите и профилактиката измерва тежките метали и други екологични химикали в представителни проби от населението на САЩ, предоставяйки критични данни за тенденциите на експозиция с течение на времето. Разширяването на това наблюдение с цел включване на автоимунни регистри на заболяванията, свързани с данните за експозицията на околната среда, ще укрепи базата от доказателства за причинни сдружения и ще информира целевите стратегии за превенция.

Бъдещи изследователски насоки

Въпреки значителния напредък в разбирането на връзката между тежки метали и автоимунни заболявания остават значителни пропуски в знанията. Проспективни кохортни проучвания, които измерват биомаркери на експозиция на тежки метали преди появата на автоимунно заболяване, са необходими за установяване на времевата сила и засилване на причинно-следствената връзка. Механистични проучвания, използващи човешки инвитро системи, като индуцирани плурипотентни стволови клетки, получени от имунни клетки, могат да разяснят молекулярните пътища, чрез които металите нарушават имунната толерантност, без да разчитат само на животински модели.

Ролята на експозицията на развитие е особено важна за бъдещото разследване. Ранноживата експозиция на тежки метали може да програмира имунната функция по начини, които се проявяват като автоимунно заболяване десетилетия по-късно, повдигайки въпроси за времето и прозорците на уязвимостта. Епигенетични проучвания, които изследват как тежки метали променят траекторията на развитие на имунната система може да се идентифицират ранни биомаркери на бъдещ автоимунен риск.

Изследователските проучвания са необходими, за да се разберат и комбинираните ефекти на множество тежки метали и техните взаимодействия с други експозиции в околната среда. Сценариите за експозиция в реалния свят включват сложни смеси от метали и добавки, синергични или антагонистични ефекти са слабо разбрани. Разработени са усъвършенствани статистически подходи, като регресия на Bayesian ядрото и среднопретеглена регресия на квантилната сума, за да се преодолеят тези методологични предизвикателства при анализа на сместа.

Потенциалът за хранителни и фармакологични интервенции за намаляване на тежката метална имунотоксичност изисква допълнително разследване. Добавките към селен може да намалят токсичността на живака в популациите с висока консумация на риба. Добавките към цинка могат да попречат на абсорбцията на кадмий и да насърчат производството на металотионеин, което свързва и детоксикацията на тежки метали. Ролята на диетичните антиоксиданти в противодействието на метал-индуцирания оксидативен стрес е друг обещаващ начин за изследване, който може да доведе до практически препоръки за рискови популации.

Заключение

Доказателствата, свързващи излагането на тежки метали върху околната среда на автоимунно заболяване, са натрупани до точка, която изисква по-голямо внимание от клиники, изследователи и политици. Меркурий, олово, кадмий и арсен, всяка от които има имуномодулиращи свойства, които могат да попречат на самопоносимостта, да стимулират възпалението и да предизвикат или да изострят автоимунните процеси. Тези ефекти се медиират чрез множество механизми, включително оксидативен стрес, епигенетични изменения, Т клетъчни поляризация промени и нарушаване на регулаторната имунна функция.

Нарастващата честота на автоимунните заболявания в индустриализираните страни, съчетана с широко разпространената и персистираща природа на замърсяване на тежки метали, предполага, че въздействието на околната среда върху автоимунната патогенезата е значително и потенциално предотвратимо. Докато генетичната чувствителност играе важна роля за определяне на индивидуалния риск, експозицията на околната среда представлява променящи се фактори, които могат да бъдат разгледани чрез личен избор, клинични интервенции и политики за общественото здраве.

Клиничните познания за потенциалната роля на тежките метали в автоимунното заболяване трябва да доведат до подходяща оценка на експозицията при пациенти със съвместими истории. Усилията за намаляване на замърсяването на тежки метали при източниците си остават най-ефективната стратегия за предотвратяване на автоимунизацията, предизвикана от метал на равнището на населението. Необходими са продължителни изследвания за изясняване на причинно-следствената връзка, идентифициране на податливите на зараза популации и разработване на целенасочени интервенции, които могат да намалят тежестта на автоимунните заболявания, дължащи се на експозиция на тежки метали в околната среда.