Table of Contents

Разбиране на тежестта на диабет тип 1 и обещанието за трансплантация на клетки от островни клетки

Диабет тип 1 (T1D) е автоимунно заболяване, при което имунната система на организма погрешно атакува и унищожава инсулинопроизвеждащите бета-клетки в панкреаса се разпада на Лангерханс. Без ендогенен инсулин пациентите трябва да разчитат на екзогенна терапия през целия живот, обикновено няколко дневни инжекции или непрекъсната подкожна инфузия чрез инсулинова помпа, за да се управляват нивата на кръвната глюкоза. Въпреки напредъка в инсулин аналогии, непрекъснато следене на глюкозата и хибридни системи за затворен цикъл, постигането на оптимален гликемичен контрол остава огромно предизвикателство. Много пациенти изпитват чести хипогликемични епизоди, дългосрочни микроваскуларни и макроваскуларни усложнения и намалено качество на живот. В този контекст, островната клетъчна трансплантация се е появила като клетъчна заместителна терапия, която може да възстанови физиологичната секреция на инсулина и значително да намали или дори да премахне необходимостта от екзогенен инсулин.

Трансплантацията на остров се е преместила от експериментално изследване в приета терапевтична възможност за избор на пациенти с крехък диабет тип 1, които имат тежка хипогликемия, неподготвена или повтаряща се диабетна кетоацидоза въпреки интензивното медицинско управление. Процедурата предлага потенциал за близко нормално регулиране на глюкозата, подобряване на нивата на хемоглобин A1c и намаляване на тежестта на хипогликемията. Въпреки това, областта е изправена пред значителни препятствия, включително необходимостта от имуносупресия през целия живот, недостиг на донорски органи и прогресивна загуба на функция на присадката с течение на времето. Продължаващите изследвания в алтернативни клетъчни източници, имуномодулация и трансплантация сайт оптимизация цели да се разшири достигането на тази терапия.

Какво представляват клетките на островните острови и защо те имат значение за диабета?

Панкреасът съдържа клъстери от ендокринни клетки, наречени островчета на Лангерхан, които съставляват около 1 ...2% от общата маса на панкреаса. Всяка островна част се състои от няколко вида клетки: бета клетки (произвеждащи инсулин), алфа клетки (продуциращи глюкагон), делта клетки (произвеждащи соматостатин), и PP клетки (производство на панкреасен полипептид). При диабет тип 1, автоимунна атака селективно унищожава повече от 80 ...90% от бета клетките, което прави панкреаса неспособен да произвежда достатъчно инсулин. В резултат на това абсолютният недостиг на инсулин води до хипергликемия, кетоза и без лечение, смърт.

Трансплантацията на островните клетки има за цел да възстанови бета- клетъчната маса чрез вливане на производни от донорите островни излети в получателя, обикновено чрез порталната вена в черния дроб. След като бъдат инжектирани, тези клетки могат да усетят глюкозни колебания и да отделят инсулина по регулиран начин, имитирайки естествения фон на обратната връзка. Успешната островна трансплантация може да постигне независимост на инсулина или значително да намали инсулиновите нужди[, като същевременно стабилизира нивата на глюкозата и предотвратява опасните нива.

Анатомията и функцията на панкреатичните Islets

За да оцените напълно процеса на трансплантация, помага да се разбере микроархитектурата на остров. В здравословен панкреас, островните острови са разпръснати в цялата екзокринна тъкан. Бета клетките заемат ядрото на островния остров, докато алфа, делта и PP клетки живеят в периферията. Тази организация улеснява паракрин сигнал, например, соматостатин от делта клетките инхибира както инсулин и глюкагон секрет. Исландската трансплантация има за цел да рекапира тази функционална единица, въпреки че крайната присадка обикновено се състои от частично сглобени островни клъстери след изолационната процедура.

Как действа трансплантацията на клетки на остров: От донора към получателя

Процесът на островна трансплантация включва внимателно организирана поредица от донорски селекция, доставки на панкреас, изолация на островните пътища, пречистване и накрая инфузия в получателя. Всяка стъпка е от решаващо значение за жизнеспособността на присадката и клиничния успех.

Донор Панкреас Жътва и изолация на остров

Данорските панкреаси се получават от починали донори на органи, обикновено тези, отговарящи на критерии, подобни на трансплантацията на целия панкреас. Панкреасът се отстранява en block и се транспортира в специализирана изолационна лаборатория. Там органът се смила с помощта на колагеназен ензимен коктейл в техника, пионерска по Edmonton протокол. Освобождаването на храносмилането се отделя от заобикалящата екзокринна тъкан, която след това се отделя чрез използване на градиент на плътност центрифугация. Крайният продукт е пречистен островен препарат, съдържащ няколко хиляди островни еквивалента (IEQ) на килограм телесно тегло на получателя. Типичната трансплантация изисква най-малко 5000 . 10 000 IEQ/kg за постигане на инсулинова независимост.

Трансплантация в черния дроб на Relifits .

Пречистените островни части се вливат през катетър, поставен в порталната вена, обикновено чрез пердермален трансхепатален подход. Излишните острови се намират в малките клонове на порталната венозна система в черния дроб, където те са имплантирани в продължение на няколко седмици. Черният дроб се избира като мястото на трансплантация поради двойното кръвоснабдяване от порталната вена и чернодробната артерия, високото кислородно напрежение и капацитета за поддържане на изолатора. Въпреки това, интрахепаталната зона също така излага на високи концентрации на имуносупресивни лекарства и възпалителни медиатори, допринасящи за ранната загуба на островни клетки.

  • Дарителски услуги за панкреаса . Органи са проверени за инфекциозни заболявания и качество на панкреаса.
  • Изолация . Ензимно храносмилане и пречистване в пречиствателно съоръжение.
  • Оценка на качеството . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Инфузия по-бавна интрапортална инжекция над 20 год. под местна анестезия със седация.
  • Пост...

Ползи от трансплантацията на островни клетки при пациенти с диабет тип 1

Основната цел на островната трансплантация е да подобри метаболитния контрол, като същевременно намали риска от тежка хипогликемия. Клиничните проучвания показват, че процедурата може да осигури трайни ползи за подгрупа пациенти.

Инсулинова независимост и намалени инсулинови нужди

Сред пациентите, получаващи островни трансплантации съгласно Протокола от Едмънтън, приблизително 80% постигат инсулинова независимост в рамките на една година, въпреки че този процент намалява с течение на времето поради прогресираща дисфункция на присадката. Дори когато инсулиновата независимост не се поддържа, много пациенти изпитват подчертано намаляване на дневните дози инсулин .

Подобрено качество на живота и предотвратяване на усложнения

Пациентите, които се подлагат на успешна островна трансплантация съобщават за значителни подобрения в хипогликемията страх, диабетен дистрес и цялостно качество на живот. Възстановяването на хипогликемията информираност е една от най-неубедителните ползи: получателите могат отново да усетят ниска кръвна захар и да предприемат корективни действия. Освен това стабилният гликемичен контрол намалява прогресирането на диабетната ретинопатия, нефропатия и невропатия, въпреки че дългосрочните данни все още се трупат.

Намален риск от тежка хипогликемия

След трансплантацията честотата на такива събития намалява драстично. В многоцентрово канадско проучване, годишният процент на тежки хипогликемични събития е намалял от медиана 13,3 епизода на пациент на година до нула след трансплантация. Това намаление може да бъде животопроменяща се, тъй като хипогликемията е основна причина за заболяване и смъртност при T1D.

  • Ниво на независимост на инсулина: 50 .. при 1 година, 30 .50% при 5 години (в зависимост от центъра и протокола).
  • Значително намаление на HbA1c (обикновено от >8.0% до <7.0%).
  • Близо до елиминация на тежки хипогликемични събития.
  • Подобрени резултати от пациентите и физически функции.

предизвикателства и ограничения при трансплантацията на клетки в остров Айлт

Въпреки обещанието си, трансплантацията на остров все още не е рутинна терапия. Няколко бариери предотвратяват широко разпространено осиновяване, а дългосрочните резултати остават неоптимални за много пациенти.

Имуносупресия и отхвърляне на имунната система

Тъй като трансплантираните островни клетки са алогенни, получателите трябва да приемат имуносупресивни лекарства за неопределено време, за да предотвратят отхвърлянето. Текущите схеми включват инхибитори на калциневрина (такролимус), антипролиферативни средства (микофенолат) и кортикостероиди в някои протоколи. Тези лекарства имат значителни странични ефекти, включително нефротоксичност, хипертония, инфекции и повишен риск от злокачествени заболявания. Необходимостта от имуносупресия ограничава процедурата до пациенти, чиито усложнения на диабета надвишават рисковете от хронична имуносупресия, обикновено такива с животозастрашаващи хипогликемиемия или лабилен диабет.

Неизправност на изграта и загуба на време

В рамките на пет години повече от половината от получателите се възстановяват някои от инсулиновите употреби. Причините включват повтаряща се автоимунизация, алериране, хронична имуносупресия и метаболитно изчерпване на трансплантираните бета клетки. Освен това, интрахепаталната среда излага на високи нива на възпалителни цитокини и ниско кислородно напрежение, което води до значителна ранна островна смърт (до 50 . . . през първите седмици).

Недостатъци на донора и ограничена наличност

Само малка част от панкреаса донор е подходящ за изолация на остров поради възрастта, индекс на телесна маса (ИТМ) и качеството на панкреаса. Обикновено, два до четири панкреаса донор се изисква да се получи достатъчно островни за един получател, допълнително ограничаване на процедурата на скалабилност. Това ненатоварва изследвания в алтернативни източници, като например свински островни острови и стволови клетки, получени бета клетки.

Разходи и възстановяване

Процедурата е скъпа, с разходи над 150 000 долара за първоначалната трансплантация и значителни текущи разходи за имуносупресия и мониторинг. В много страни, включително Съединените щати, островната трансплантация не е покрита със застраховка като стандартна терапия и е достъпна само чрез изследователски протоколи или одобрени центрове по района на имплантацията на клетките на Медикарите. Икономическите анализи предполагат, че за избрани пациенти дългосрочните ползи от избегнатите усложнения могат да компенсират разходите, но достъпността си остава бариера.

Бъдещи насоки: Иновации за преодоляване на текущите бариери

Изследователите активно се стремят към стратегии за по - ефективна, по - безопасна и достъпна островна трансплантация.

Стволови клетки, от които е отделен островният басейн

Може би най-трансформативните разработки са способността да се генерират инсулин-продуциращи бета клетки от човешки плурипотентни стволови клетки. Компании като Vertex Pharmaceuticals са съобщили, че стволови клетки- получени изолетни клетки (VX- 0880) могат да произвеждат ендогенен инсулин и да подобрят гликемичен контрол при пациенти с T1D, без да изискват донорски органи. Ако се валидира, този подход може да осигури неограничено снабдяване на изолетите клетки, да елиминират недостига на донори и да позволят стандартизирано производство. Ранните клинични проучвания показват обещаващи резултати, като пациентите постигат измерими нива на C- пептид и намалени инсулинови изисквания.

Инкапсулиране и имунна защита

За да се избегне необходимостта от имуносупресия през целия живот, учените разработват капсулиационни устройства, които обграждат островните клетки с полупропусклива мембрана. Тези устройства позволяват преминаването на глюкоза и инсулин, но блокират имунната клетки и антитела. Макроенкапсулуването (напр. устройството, разработено от ViaCyte) и микрокапсулуването (алгинатираните изолета) са били тествани в предклинични и клинични условия. Предизвикателствата включват осигуряване на адекватно кислородно и хранителни дифузия, предотвратяване на фиброза и поддържане на клетъчната жизнеспособност в продължение на месеци до години. Свързаните стратегии са използването на имуномодулиращи покрития или генно-седирани островни излети, които избягват имунно откриване.

Алтернативни места за трансплантация

В областта на черния дроб не е идеално място. Изследователите изследват други места като оментум, подкожни пространства, мускули или стомашна submucosa. Оментамът, по-специално, предлага по-малко възпалителна среда, отлична съдова и възможност за по-лесно наблюдение и извличане. Първото изпитване на оментална островна трансплантация (чрез биоразградими скелета) демонстрира безопасност и предварителна ефикасност. Други обещаващи места включват костен мозък и бъбречно подкапсулно пространство, всяка с уникални предимства.

Xenotransportation: Islets на свине

Използването на островни клетки от генетично модифицирани свине има потенциал за решаване на недостига на донори. Свинският инсулин е почти идентичен с човешкия инсулин и е използван от десетилетия. Напредъкът в генното редактиране (напр. CRISPR) позволява производството на прасета с намалена интегралност и намален риск от предаване на вируса на зоонозните клетки. Предклиничните проучвания показват, че трансплантациите на свинските език могат да нормализират кръвната захар при диабетни нечовешки примати с месеци. Клиничните проучвания са в ход, въпреки че съществуват регулаторни и безопасни пречки.

Кой е кандидат за трансплантация на клетки в остров Айлт?

Понастоящем островната трансплантация е запазена за пациенти с диабет тип 1, които имат тежка гликемична нестабилност въпреки оптималното медицинско управление.

  • Документирана история на рецидивираща тежка хипогликемия (запитване за помощ от трети страни) или неподготвена хипогликемия.
  • Значително увреждане на качеството на живот поради диабет.
  • Липса на противопоказания за имуносупресия (напр. активни инфекции, злокачествени заболявания, бъбречно увреждане с eGFR < 40 mL/ min).
  • Възрастта обикновено е между 18 и 65 години.
  • Способност за постигане на целите на проследяване и имуносупресивно лечение през целия живот.

Пациенти с диабет тип 2 обикновено не са кандидати, освен ако нямат абсолютен недостиг на инсулин и подобни проблеми с хипогликемията. Решението за започване изисква мултидисциплинарна оценка, включваща ендокринология, трансплантация и психосоциална подкрепа.

Заключение: мост към бъдеще без ежедневни инжекции

Инплантацията на островните клетки представлява забележително предимство при лечението на диабет тип 1, предлагайки физиологично решение на инсулиновия дефицит. За внимателно подбрани пациенти тя може да намали зависимостта от инсулинови инжекции, да елиминира тежката хипогликемия и да подобри качеството на живот. Въпреки това процедурата не е лечение на диабет тип 1, предлага един набор от предизвикателства (инсулинови инжекции) за друг (имуносупресия и загуба на присадки).

За по-нататъшно четене помислете за проучване на ресурсите от Диабетес изследователски институт, JDRF, както и за клинични данни от клинични изпитвания като Клиникални Trials.gov за текущи проучвания за трансплантация на островни клетки.

Отстъпник: Тази статия е само за информационни цели и не представлява медицински съвет. Пациентите трябва да се консултират с техния доставчик на здравни грижи, за да обсъдят възможностите за лечение.