Захарният диабет е хронично метаболитно заболяване, което засяга милиони хора по света, характеризиращо се с персистираща хипергликемия, поради дефекти в инсулиновата секреция, действието на инсулина или и двете. Крайъгълният камък на управлението на диабет тип 2 е исторически свързан с промени в начина на живот, перорални антидиабетни средства, и в крайна сметка инжекционни терапии като инсулин или глюкагон- подобен пептид-1 (GLP-1) рецепторни агонисти. Въвеждането на орална семаглутид бележи основна промяна в лечението на парадигми, предлагайки терапевтичните ползи от GLP-1 рецепторен агонизъм без нужда от инжекции. Това устно формулиращо средство използва уникална технология за усилване на абсорбцията, за да достави активния пептид през стомашно-чревния тракт, което го прави по-достъпен вариант за пациенти, които могат да бъдат инжектирани впръскваеми с помощта на семаглутид.

Какво представлява пероралният семаглутид?

Пероралният семаглутид е GLP- 1 рецепторен агонист, който е формулиран за перорално приложение чрез съвместното формиране с резорбцията на натриевия N-(8-[2-хидроксибензоил]амино) каприлат (SNAC). SNAC улеснява трансмукозата абсорбция на семаглутид през стомашната стена, предпазвайки пептида от ензимно разграждане в стомаха и позволявайки му да достигне системно кръвообращение на биоактивни нива. Самият семаглутид е синтетичен аналог на човешкия GLP- 1 хормон с приблизително 94% последователност хомоломия. Той се свързва с рецепторите на ГЛП- 1 върху панкреатичните бета-клетки, алфа-клетки и екстрапанкреатичните тъкани като мозъка, сърцето и стомашно- чревния тракт. Първичните глюкозо- понижаващи действия включват глюкозо- зависими инсулинова секреция, потискане на глюко- зависимите секрети, от глюкагоновата секреция, забавено изпразване и сате.

Терапиите на пероралния семаглутид са значително постижение на фармацевтичната система. GLP-1 пептидите са широко разпространени на протеолизата в стомашно-чревния тракт и ранните опити за орално лечение на основата на GLP-1- не са успели поради лоша бионаличност. Технологията SNAC създава местна рН микрооригинална среда около таблетката, която намалява алогенната активност и улеснява параклетъчната абсорбция през стомашния епител. Биотоксичността на пероралния семаглутид е между 0,4% и 1%, което е достатъчно за постигане на терапевтични плазмени концентрации, дължащи се на високи нива на лекарството. Тази иновация има не само разширени възможности за лечение на диабет тип 2, но и отворени пътища за орално предоставяне на други пептидни терапевтични средства.

Перорална функция на семаглутид и панкреатична функция

Панкреасът е орган с двойна функция с екзокрин и ендокринни отделения. Ендокринният панкреас се състои от островни островчета от лангерхан, съдържащи бета клетки (инсулин), алфа клетки (глукагон), делта клетки (соматстатин) и PP клетки (панкреатичен полипептид). ГЛП-1 рецепторите са силно изразени върху бета-клетки и в по- малка степен върху алфа-клетки. Активирането на тези рецептори предизвиква каскада от вътреклетъчни сигнални пътища, включително циклично производство на АМП, протеин киназа Активиране на активиране и епак-2- зависими механизми, които в крайна сметка подобряват глюкозо-стимата инсулинова секреция. Тази глюкозна зависимост е от решаващо значение: когато кръвната глюкоза е повишена, GLP- 1 потенцира инсулиновата освобождаване; когато глюкозата е нормална или ниска, ефектът е минимален, намалява риска от хипогликемиемия. В допълнение, GLP- 1 рецептор агонизъм потиска глюкоагоновата секреция от алфа клетките, допълнително допринася за гликемичния контрол.

Въздействие върху функцията на Бета-кел и масата

Предклиничните проучвания предполагат, че постно- дългогодишната загриженост при управлението на диабета е прогресивното намаляване на бета- клетките и с времето. Предклиничните проучвания предполагат, че GLP- 1 рецепторните агонисти могат да стимулират разпространението на бета- клетките, неогенезата и да намалят апоптозата при животински модели. Превеждайки тези ефекти на хората остава предизвикателен. В клинични проучвания с перорален семаглутид, сурогатните маркери на бета- клетките, например оценка на хомеостатичния модел на бета- клетъчната функция (HOMA- B), C- пептидният отговор към смесени хранения и инсулиногенния индекс е показал трайни подобрения в сравнение с плацебо и активните сравнителни продукти. Например в клиничната програма PIONE (Peptide Innovation for Early Diabetic Careglutide), пациентите лекувани с перорален семаглутид показват статистически значимо увеличение на HOMA- B от изходното ниво в сравнение с плацебо и ситаглиптин, което показва подобрена бета- клетъчна активност.

Механистичните проучвания, използващи хипергликемични скоби или често изследвани интравенозни тестове за поносимост към глюкоза, потвърждават, че пероралният семаглутид увеличава секрецията на инсулин от първа фаза и втора фаза. Важно е, че тези ефекти са обратими при прекъсване на лечението, което предполага, че подобрението на функцията не се равнява непременно на трайно запазване на бета- клетъчната маса. Въпреки това поддържането на стабилен инсулинов секреционен капацитет с години забавя необходимостта от инсулинова терапия и намалява гликемичната вариабилност.

Ефекти върху Glucagon Secretion и функцията Alpha-Cell

Алфа-клетъчната дисфункция при диабет тип 2 се характеризира с неподходящо повишени нива на гладно и след хранене глюкагон, които допринасят за чернодробната глюкозна свръхпроизводство. GLP- 1 рецепторните агонисти инхибират секрецията на глюкагон чрез директно действие върху алфа- клетките GLP- 1 рецептори и косвено чрез повишено освобождаване на инсулин и соматостатин. Устният семаглутид намалява концентрациите на глюкагон на гладно с приблизително 10 за всеки от изходните нива по доза- зависим начин. Постпрандиалният глюкагон подтискане е още по- изразен, като намалението е до 30 год.40% в сравнение с плацебо. Този дуален ефект върху инсулина и глюкагонагона осигурява цялостен подход за възстановяване на нормалната глюкозна хомеостаза.

Механизмът на глюкагон- потискане включва активиране на чувствителните към ATP калиеви канали и модулация на волтаж- генирани калциеви канали в алфа клетките, което води до намалена екзоцитоза на глюкагон гранули. Важно е глюкагоностатичният ефект да се запази дори при относително ниски дози перорален семаглутид и изглежда не зависи от промените в нивата на инсулина или глюкозата. Това е ключов диференциатор от някои други антидиабетни средства, които несъзнателно могат да повишат глюкагонагона с течение на времето.

Клинични доказателства от програмата PIONEER

Безопасността и ефикасността на пероралния семаглутид са оценени в програмата на PIONEER за клинично изпитване, която обхваща десет проучвания фаза 3а, записващи над 9, 500 пациенти с диабет тип 2. Тези проучвания сравняват пероралния семаглутид (3 mg, 7 mg или 14 mg веднъж дневно) срещу плацебо, ситаглиптин, емпаглифлозин, непалглутид и неглитид, както и в допълнение към метформин, сулфатуреи, инсулин и инхибитори SGLT2. В хода на тези проучвания оралният семаглутид последователно намалява HbA1c с 1, 0 голталтал, от изходното ниво, като значително намалява дела на пациентите с HbA1c под 7%. Постенето на плазмената глюкоза е било намалено с 3050 mg/ dL, а следпрофилните глюкоза са били понижени.

По отношение на панкреатичната функция проучванията на ПИОНЕР специално наблюдават нежелани събития, свързани с панкреаса, включително остър панкреатит, повишения на панкреасните ензими (амилаза и липаза), и в някои проучвания, образно изследване на панкреаса. Резултатите показват, че пероралният семаглутид не е свързан с повишен риск от остър панкреатит в сравнение с плацебо или активни сравнителни продукти. Честотата на панкреатит е ниска (<0, 2%) и не се различава статистически в различните групи на лечение. По подобен начин леките увеличения в серумната липаза (обикновено 1 горно 3 пъти горната граница на нормата) се наблюдават по- често при перорален семаглутид в сравнение с плацебо, но те обикновено са безсимптомни и не се разрешават без намеса.

Мерки на Панкреатичната секретна способност

В подгрупата на PIONEER 6 и PIONEER 8, са проведени динамични тестове на панкреатичната функция, включително тестове за смесен толеранс с оценка на С- пептида и степента на инсулинова секреция. Оралният семаглутид повишава общия отговор на С- пептида с 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Профил на безопасност и съображения за панкрация

От началото на постмаркетинговия период на лечение с инкретин се налага внимателна оценка на потенциалните нежелани ефекти. Отношенията между GLP- 1 рецепторни агонисти и панкреатит са били дискутирани от ранните постмаркетингови съобщения за лечение на инкретин. Резултатите обаче не показват значително увеличение на панкреатит, панкреатична неоплазми или други нарушения на панкреаса с перорален семаглутид спрямо плацебо по време на средно проследяване от 15, 9 месеца.

В проучването PIONEER 10 (едногодишно удължаване на безопасността) не са наблюдавани нови сигнали за безопасност на панкреаса. Освен това ретроспективен анализ на бази данни за претенции, включващи стотици хиляди пациенти установиха, че експозицията на перорален семаглутид не е свързана с повишен риск от остър панкреатит в сравнение с други перорални антидиабетни средства.

Покачване на Панкреатичен ензим

В проучвания с перорален семаглутид тези увеличения на липазата са известни при около 5 ... 8% от пациентите на терапевтични дози, в сравнение с 2 ... 4% на плацебо. Тези увеличения обикновено са преходни и не са свързани с клинични признаци на панкреатит. Смята се, че механизмът включва повишена екзокринна секреция, а не увреждане на тъканите. Въпреки това, ако нивата на липазата надхвърлят пет пъти горната граница на нормата или ако симптомите се развият, оралната семаглутид трябва да се прекрати и да се направи диагностика.

C- Cell Хиперплазия и медуларичен щитовидна жлеза Карцином

При проучвания с гризачи, GLP- 1 рецепторните агонисти са свързани с хиперплазия на С- клетките и медуларен карцином на щитовидната жлеза. Този ефект изглежда не се медиира от рецепторите на GLP- 1 при гризачите C- клетки, които са изразени в много по- високи нива от тези при човешките клетки. Данните при човека не показват подобен риск. Въпреки това, пероралният семаглутид не е противопоказан при пациенти с лична или фамилна анамнеза за медуларен карцином или много ендокринен неоплазияен синдром тип 2. Не се изисква мониториране на калцитонин при общата популация, но може да се счита за противопоказан при пациенти с тиреоидни нодули или други рискови фактори.

Ползи извън панкреатичната функция

Пероралният семаглутид предлага няколко предимства, които се простират извън прякото въздействие върху панкреаса. Лекарството последователно насърчава загуба на тегло със средно намаление от 3 ... 6 кг през проучванията на ПИОНЕР в зависимост от дозата. Данните от ПИОНЕР 9 показват, че пациентите предпочитат оралния семаглутид над инжектирания линоглутид, поради удобство и по-ниска възприета тежест.

Резултатите от сърдечно- съдовата система са оценени при PIONEER 6, които са включени пациенти с установено сърдечно- съдово заболяване или висок риск. Оралният семаглутид не показва сърдечно- съдово превъзходство, но показва ненедостиг на големи нежелани сърдечно- съдови събития (съвпадения на опасност 0, 79; 95% CI 0, 57 год. 1). Въпреки че не е засилен за превъзходство, се наблюдава тенденция към полза, особено за сърдечно- съдова смърт и смъртност при всички случаи. Тези резултати са в съответствие с сърдечно- съдовите ползи, наблюдавани с инжектирания семаглутид в проучването SUSTAIN-6. Текущи проучвания като SOUL (Semaglutide Chealboids Trial) са специално оценени при по- голяма ефикасност на сърдечно- съдовата система.

Обмисляния на пациентите и клинично наблюдение

Препоръчваната начална доза е 3 mg веднъж дневно в продължение на 30 дни, последвана от увеличаване до 7 mg веднъж дневно. Ако е необходим допълнителен гликемичен контрол след поне 30 дни, дозата може да бъде увеличена до 14 mg веднъж дневно. Стомашно- чревният толеранс се подобрява с времето и повечето пациенти понасят поддържащата доза. За пациенти с бъбречно увреждане не е необходимо коригиране на дозата, освен ако не е тежко (eGFR < 15 mL/ min/1. 73 m2). При пациенти с анамнеза за панкреатит съотношението полза- риск трябва да се претегля внимателно и да се обмисли алтернативно лечение.

От гледна точка на панкреаса, клиниките трябва да образоват пациентите за симптомите на панкреатит: тежка коремна болка, която може да се излъчва в гърба, често придружена от гадене и повръщане. Изходното измерване на липазата и амилазата е разумно. Ако нивата на ензимите са повишени на изходно ниво, преди започване на лечението трябва да се извърши диагностична обработка. По време на проследяване, проверка на чернодробните функционални тестове и панкреасните ензими на всеки шест до дванадесет месеца е разумно, въпреки че не се изисква от насоките.

Лекарствени взаимодействия

Пероралният семаглутид забавя стомашното изпразване, което може да повлияе абсорбцията на перорални съпътстващи лекарства. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да приемат други перорални лекарства поне един час преди пероралните семаглутид или четири часа след това, особено лекарства с тесни терапевтични прозорци, като варфарин или антиепилептични лекарства. Не са наблюдавани значими взаимодействия с метформин, статини или антихипертензивни средства. Ефектът върху пероралните контрацептиви е минимален; обаче, жените на перорални контрацептиви трябва да са наясно, че стомашно- чревните нежелани реакции могат теоретично да намалят контрацептивната ефикасност при поява на тежко повръщане.

Бъдещи насоки и текущи изследвания

Продължава проучването на PIONER PLUS, изследвайки безопасността и ефикасността на по- високи дози (25 mg и 50 mg дневно), които могат да осигурят още по- големи ползи от гликемичните и теглото.

Въпреки че понастоящем не са показани за диабет тип 1, пилотните проучвания показват, че пероралният семаглутид намалява инсулиновите нужди и подобрява гликемичния контрол при пациенти с остатъчна бета-клетъчна функция.

Заключение

Пероралният семаглутид представлява основен терапевтичен напредък в лечението на диабет тип 2, предлагащ доказана ефикасност на GLP- 1 рецепторния агонизъм в удобна веднъж дневно таблетка. Влиянието му върху панкреатичната функция се характеризира с повишена глюкозо- зависима инсулинова секреция, потискане на освобождаването на глюкагон и стабилна бета- клетъчна функция в краткосрочен до средносрочен план. Данните от клинични изпитвания показват, че пероралният семаглутид не повишава риска от панкреатит или панкреасен рак, въпреки че може да се появят безсимптомни повишения на панкреасните ензими. Профилът на безопасност е добре установен, с подходящо внимание за пациентите с риск от медуларен карцином на щитовидната жлеза или панкреатит. Тъй като реалният опит в света се натрупва и по- продължителни проучвания, узрели, оралният семаглутид вероятно ще стане крайъгълна терапия за много пациенти, подобрявайки резултатите от гликемичния ефект, телесното тегло и потенциално сърдечно- съдовите заболявания, всички, като същевременно се поддържа благоприятен профил на панкреаса.

Външни връзки за по-нататъшно четене: