Table of Contents

Споделени генетични пътища: Връзката между Целиачното заболяване и диабета

В продължение на десетилетия, клиниките са установили, че тези две заболявания често ко-окрушение в рамките на семейства и отделни пациенти. Съвременните геномни изследвания вече са потвърдили, че асоциацията не е просто случайна и mdash; тя се корени в споделени генетични варианти, особено в системата на човешкия левкоцитен антиген (HLA). Разбирането на това генетично припокриване е от съществено значение за ранното откриване, семейното консултиране и развитието на по-целенасочена терапия.

И двете условия възникват, когато имунната система погрешно атакува собствените тъкани на тялото. При целиакия заболяването, целта е лигавицата на тънките черва след излагане на глутен от пшеница, ечемик или ръж. При диабет тип 1, имунната система унищожава инсулин-производителите бета клетки на панкреаса. Въпреки засягането на различни органи, основните имунологични механизми са поразително сходни. Тази статия изследва генетичните основи, споделени от целиакия заболяване и диабет, клиничните последици, и това, което пациентите и здравните доставчици трябва да наблюдават.

Автоимунните процеси зад болестите

Болест на Целиака: имунен отговор към Gluten

Болестта на Целак се задейства, когато генетично чувствителни индивиди поглъщат глутен. Имунният отговор включва главно CD4+ T клетки, които разпознават глутен пептиди, свързани с HLA-DQ2 или HLA-DQ8 молекули върху антиген-представящи клетки. Това активиране води до възпаление и увреждане на чревната вили, което води до малабсорбция на хранителни вещества, стомашно-чревни симптоми, както и до множество извън-чревни прояви. Състоянието е дълъг живот и изисква стриктно спазване на диета без глутен за управление.

Генетичните компоненти са съществени; първостепенните роднини на засегнатите индивиди имат 10% до 15% риск от развитие на състоянието. Само генетиката не е достатъчна и не е достатъчна; екоактуалните фактори, включително вирусни инфекции и промени в чревната микробиота, вероятно играят роля в появата на болестта.

Диабет: Пясъчен Бета-Кел Разрушение

Диабет тип 1 е резултат от автоимунно унищожаване на бета-клетките на панкреаса. Този процес се медиира от автореактивни Т-клетки и се характеризира с наличието на автоантитела срещу инсулин, глутаминова киселина декарбоксилаза (GAD) и други бета-клетъчни антигени. Болестта обикновено се проявява в детството или юношеството, но може да се появи на всяка възраст. Без инсулинова заместителна терапия, T1D е фатален.

Подобно на целиакия болест, T1D има силна генетична основа. Рискът от първа степен на относителност на някой с T1D е около 5% до 6%, в сравнение с 0.3% от общата популация. Изследванията на близнаците показват по-висока корелация при монозиготични близнаци, отколкото при двулични близнаци, потвърждавайки значителен хератируем компонент. Над 60 генетични locis са свързани с T1D риск, но най-влиятелните остават HLA гените на хромозома 6p21.

Системата HLA: обща генетична основа

HLA-DQ2 и HLA-DQ8: Ключовите споделени варианти

Системата на човешки левкоцитен антиген (HLA) кодира протеините, които представляват пептидни фрагменти към Т клетки, което позволява на имунната система да се разграничи от не-аз. Някои варианти на HLA са силно свързани с автоимунни заболявания. Приблизително 90% от индивидите със целиакия пренасят HLA-DQ2, като повечето от останалите пренасят HLA-DQ8. Тези варианти са обогатени и в популацията на T1D. Проучванията показват, че индивидите с T1D имат 3- до 5-кратно по-голямо разпространение на целиакия в сравнение с общата популация, и тази асоциация до голяма степен се обяснява с споделянето на HLA-DQ2 и HLA-DQ8 хаплотипи.

Конфигурацията на специфичната аминокиселинна система на молекулите HLA-DQ2 и DQ8 им позволява да свързват производните от глутен пептиди (в целиакия заболяване) и също така да предразполагат към автоимунитет на бета-клетките. Защо същите варианти на HLA могат да допринесат за две различни орган-специфични автоимунни заболявания е активна област на изследване. Смята се, че молекулярната мимикулация между глутенови пептиди и бета-клетъчни антигени може да играе роля, заедно с допълнителни не-HLA генетични фактори, които определят прицелния орган.

Гени извън НЛА: модифициращ риск

Освен HLA, проучванията за асоциацията на геномите са установили множество не-HLA locis, които допринасят както за болестта на целиакия, така и за T1D. Те включват гени като CTLA4, PTPN22[, IL2RA[, и SH2B3[, които участват в регулирането на T-клетките и имунното толеранс. Като се има рисков вариант в един от тези гени скромно увеличава чувствителността към двете условия. Например PTPN22 1858T allele е свързан с коефициент от 1.5 до 2.0 за T1D и подобен ефект.

Преобладавания и пренапрежение: Колко често те съществуват?

Публикуваните данни показват, че разпространението на болестта на целиакия сред индивидите с T1D варира от 4% до 12% в зависимост от популацията и метода на скрининг. Обратно, разпространението на T1D при пациенти със селиакия е около 1% до 2%, отразявайки по-високата фонова честота на болестта на целиакия. Препоръките за скрининг в много страни сега препоръчват всички новодиагностицирани T1D пациенти да бъдат тествани за серология на целиакия (течение трансглутамина IgA), и обратно, ако симптомите или фамилната история го предполагат.

Децата с диагноза Т1Д на възраст между 2 и 10 години са с най-висок риск от едновременно лечение със селиакия. Повечето пациенти с двете състояния развиват едно преди друго; в около 80% от случаите, T1D се диагностицира първо. Тихо или атипично целиаково заболяване е често срещано при определянето на T1D, което означава, че много пациенти нямат изявени стомашно-чревни симптоми.

Клинични усложнения при диагностика и управление

Диагностични предизвикателства и стратегии за проверка

Ако пациентът е диагностициран със селиаково заболяване, здравните доставчици трябва да оценят за фактори, свързани с диабета, включително фамилна история, възраст и наличие на други автоантитела. По същия начин, всеки пациент с T1D трябва да бъде изследван за селиакия заболяване, дори и при липса на симптоми. Диагностичната тренировка включва серология (tTG-IgA или IgG), последвана от чревна биопсия, ако серологията е положителна. Измерването на общия IgA е от съществено значение, за да се изключи дефицит на IgA, което може да доведе до фалшиво отрицателни резултати.

Генетичното изследване за HLA-DQ2 и DQ8 може да бъде полезно при определени сценарии. Отрицателен тест за двата хаплотипа по същество изключва целиакия, което може да помогне за избягване на ненужни биопсии при пациенти с T1D, които имат гранична серология. Въпреки това, високата честота на тези алели в общата популация (до 40% при кавказките) означава, че положителният резултат не потвърждава болестта; това само показва повишен риск.

Управление на съпътстващите заболявания

Когато пациентът има и целиакия болест и диабет тип 1, управлението става по-сложно. Строгото спазване на безглутенова диета е крайъгълен камък на лечение на целиакия болест. Диетата не само лекува чревната лигавица, но може и да подобри гликемичен контрол. Проучванията показват, че пациентите с двете условия, които не отговарят на диета без глутен, имат по-високи нива на HbA1c и по-чести хипогликемични епизоди в сравнение с тези, които се придържат.

Много безглутенови продукти са по-високи в въглехидрати и гликемичен индекс от техните глутенови-съдържащи колеги. Това изисква внимателно отчитане на въглехидратите и коригиране на дозата инсулин. Освен това, ciliac болест-абсорбция може да предизвика неравномерно кръвна глюкоза модели: по време на активно заболяване, абсорбцията на глюкоза може да бъде забавена, което води до непредвидими постпрандиални шипове. След като червата лекува, абсорбция нормализира, което може да наложи промени в инсулиновата чувствителност.

Диетолог, опитен както в целиакия болест, така и диабет е безценен. Акцентът трябва да се постави върху естествено без глутен цели зърна, бобови растения, зеленчуци и постно протеини, вместо преработени заместители без глутен. Честото проследяване на глюкозата в кръвта и непрекъснатото проследяване на глюкозата (CGM) се препоръчва силно да се открият модели, повлияни от здравето на червата.

Риск от дългосрочно наблюдение и усложнения

Пациентите с ciliac болест и T1D имат по-висок риск от други автоимунни състояния, включително автоимунен тиреоидит (Hashimoto’s болест), адисонова болест и автоимунен гастрит. Годишната скринингова функция на щитовидната жлеза и периодична оценка за други автоантитела е разумна. Освен това, възпалителното състояние, свързано с нелекувано celiac заболяване може да ускори микроваскуларните и макроваскуларните усложнения на диабета, като ретинопатия, нефропатия и сърдечно-съдови заболявания.[

Има доказателства, че лечението на целиацово заболяване с без глутенова диета намалява системното възпаление и може да забави развитието на диабетните усложнения в сравнение с тези с лошо здравословното състояние.

Екологични тригери и превантивни стратегии

Експозиции в началото на живота

Като се има предвид общата генетична чувствителност, изследователите проучват дали ранните експозиции на живот, които предизвикват едно автоимунно заболяване, също предизвикват другото. Вирусните инфекции, особено ентеровирусите и ротавирусите, са били замесени в двете T1D и целиакия. Времето на въвеждане на глутен в ранна детска възраст може да модифицира риска; някои проучвания предполагат, че въвеждането на глутен между 4 и 6 месечна възраст, за предпочитане докато бебето все още кърми, може да намали риска от двете условия при генетично предразположени деца.

В проучването "Измерващи се при околната среда диабети" в Young (TEDDY) - голяма международна бъдеща кохорта, проследява деца с високорискови HLA генотипи за идентифициране на причинители за T1D и целиакия. Предварителните данни показват, че композицията на червата в ранна детска възраст се различава между деца, които по-късно развиват автоимунизация, и тези, които не. Например проучване в Природата микробиология установи, че намаляването на бифидобактерията изобилието предхожда появата на двете е автоимунно и целиаково заболяване при малки деца.

Превантивни клинични изпитвания

Признаването, че генетиката се припокрива, предизвика интерес към първичните опити за превенция. Например, оралната индукция на толерантността с помощта на глутен пептиди се тества, за да се предотврати целиакия заболяване при деца с висок риск; едновременно, изследователите наблюдават за изолати автоантитела, за да видят дали и честотата на T1D е намалена. По същия начин, изпитвания на пробиотици или пребиотици, които модулират имунната система могат да имат полза и от двете условия. Докато не са доказани превантивни стратегии все още, координираните изследователски усилия предлагат надежда за бъдещето.

Бъдещи посоки: Персонализирана медицина и терапия

Стратификация на генетичния риск

Тъй като цената на геномните секвенции намалява, полигенните рискови резултати могат да се включат в рутинни детски грижи. Дете с висок риск HLA хаплотип и множество не-HLA рискови алели могат да бъдат наблюдавани със серийна серология за цериаци и T1D от ранна възраст. Това би позволило по-ранна диагноза и интервенция, потенциално предотвратяване на усложнения като диабетна кетоацидоза или тежко недохранване от недиагностицирана целиачна болест. Освен това членовете на семейството на индексните пациенти могат да бъдат стратегирани и консултирани по отношение на собствения си риск.

Споделени терапевтични цели

Застъпватето в имунните пътища е открило възможността за лечение едновременно на двете състояния. Например лекарства, които възстановяват имунната поносимост чрез блокиране на костимулиращите молекули (напр. CTLA4- Ig аналози) или чрез насърчаване на регулаторните T клетки се изследват както за целиакия, така и за T1D. Неотдавнашен преглед на Фронтиери в имунологията обсъжда потенциала на антиген-специфична имунотерапия, която може да е насочена както към глутенови Т клетки, така и към диабетагенните T клетки.

Друг вълнуващ начин е използването на ензимни терапии, които разграждат глутен в червата, като латиглутеназа (AN-PEP). Тези ензими могат да предотвратят глутен-медиирани чревни увреждания при целиакия заболяване и чрез намаляване на системното възпаление, потенциално подобряване на гликемичен контрол при диабет. Докато латиглутеназата е само във фаза 2 проучвания за целиакия заболяване, неговото въздействие върху T1D-специфични резултати все още не е проучен, но обосновката е силна.

Практични хранителни продукти за пациенти и доставчици

  • Screen подходящо:[ Всички пациенти с диабет тип 1 трябва да преминат серологично скрининг за целиацово заболяване при диагностициране и периодично след това (напр. на всеки 1 год.), независимо от симптомите. По същия начин пациентите със селиаково заболяване трябва да бъдат оценени за рискови фактори на диабета и да се провери за хипергликемиемия, ако възникнат симптоми.
  • Използвайте генетичните тестове разумно: HLA-DQ2/DQ8 тестване е най-полезно за изключване на болестта на целиац при пациенти, които вече са диабетици и имат двусмислена серология или които не могат да преминат биопсия.
  • Приемане на интегриран план за хранене: Работа с регистриран диетолог, който разбира както без глутен хранителни изисквания, така и контрол на въглехидратите диабет. Фокусирай се върху хранителните вещества, естествено без глутен храни, за да се избегнат гликемични колебания.
  • Монитор за други автоимунни състояния: Тъй като споделената генетика увеличава чувствителността към допълнителни автоимунни заболявания, се посочва редовното скрининг за заболяване на щитовидната жлеза, надбъбречна недостатъчност и други състояния.
  • Остават информирани за научните изследвания: Клиничните проучвания за превенция и лечение продължават. Консорциумът предлага безплатна проверка за роднини на пациенти с T1D и Фондация за болестта на целиакия предоставя ресурси за пациенти и семейства.

Заключение

Генетичната връзка между цеиакия и диабет тип 1 е един от най-ясните примери за плейотропия в генетиката на автоимунното заболяване. И двете условия се ръководят от основен набор от варианти на HLA риск, особено HLA-DQ2 и DQ8, заедно със съзвездие от имунно-модулиращи не-HLA гени. Тази споделена генетична архитектура обяснява високите нива на съвместно появяване и подчертава необходимостта от интегрирана грижа. Разширяването на разбирането ни за тези пътища не само подобрява диагностиката и управлението днес, но също така проправя пътя за целева превенция и терапии, които един ден биха могли да променят хода на тези условия през целия живот.

За клиниките, като се вземат от тук е лесно: когато видите едно автоимунно заболяване, потърсете друго. За пациентите, познаването на генетичната връзка ги дава възможност да се застъпи за подходящи прожекции и да се признае, че техният риск се простира отвъд една диагноза. Продължително изследване на взаимодействието между генетика, околна среда, и имунитет обещава да трансформира нашия подход от реактивно лечение към проактивна, персонализирана превенция.

Източници: