Table of Contents

Ролята на епигенетиката в затлъстяването и риска от диабет през поколенията

Епигенетиката основно променя начина, по който учените разбират развитието и наследяването на хронични заболявания като затлъстяване и диабет тип 2. Докато човешкият геном осигурява фиксирана ДНК последователност, епигенетичните механизми разкриват, че генната активност се регулира динамично от екологичните знаци. Диета, физическа активност, стрес и излагане на химикали могат да предизвикат биохимически модификации на хроматина, основно ДНК метилиране и хистониране, които променят генната транскрипция, без да променят основния генетичен код. Тези модификации могат да имат дълбоки и трайни ефекти върху метаболизма и чувствителността към болести. Най-непреодолимото е, че някои епигенетични промени могат да бъдат предадени на следващите поколения, което означава, че изборът на начина на живот на живот на родителите и дори баби и дядовци могат да повлияят на здравето на техните деца, внуци и др. Тази статия изследва механизмите, свързващи епигени към затлъстяването и диабета, доказателствата за трансгенционното епигенетичта наследство и последиците за общественото здраве и персонализираната медицина.

Епигенетични механизми на молекулярно ниво

Епигенетичните белези служат като регулаторен слой, който диктува кои гени са включени или изключени в даден тип клетки.

  • ДНК метилиране: ковалентно добавяне на метил група към 5-въглеродното състояние на цитозинните остатъци в CpG динуклеотиди. Този процес се катализира от ДНК метилтрансферази (DNMTs). Промоционалните региони с висока плътност на CpG често се неметилират в активни гени; хиперметилацията обикновено заглушава транскрипцията чрез предотвратяване на свързването на транскрипционния фактор и набирането на метил- свързващи протеини. ДНК-моксилационните модели са установени по време на ембриогенезата и са относително стабилни, но могат да бъдат ремоделирани от фактори на околната среда.
  • Хистон модификации: Histones . . . протеините, които пакет ДНК в nuclosoms . undergo пост-преводна модификации като ацетилиране, метилиране, фосфорилиране и biquitination. Ацетилиране на лизин остатъци (напр. H3K9ac) неутрализира положителни заряди, релаксираща хроматин и улесняване на транскрипцията. Деацетилиране чрез хистон деацетилаза (HDCA) кондензации хроматин и репреси ген израз. Метилирането на хистони може или да се активира или репресира транскрипцията в зависимост от специфичните остатъчни вещества и степен на метилиране (напр. H3K4me3 е деактивиран, H3K9me3 е репресивни).

Освен това некодиращи РНК[ като микро РНК и дълги некодиращи РНК (инкренозни РНК) насочват епигенетичните модификатори към специфични геномни locis. Например, incRNAs могат да набират поликомбни репресивни комплекси за заглушаване на развитието гени. Заедно тези системи образуват сложна регулаторна мрежа, която отговаря на екологичните входове, диференциация на клетките и поддържат специфична за тъканите генна експресия през целия живот.

Епигенетични подписи в затлъстяването и диабет тип 2

Затлъстяването и диабет тип 2 (T2D) са комплексни нарушения, предизвикани от взаимодействията между генетиката, околната среда и епигенетиката. Изследванията за контрол на случаите и големите кохортни анализи са установили възпроизводими епигенетични изменения в метаболитни значими тъкани.

Епигенетични промени в мастната тъкан

В мастна тъкан от лица със затлъстяване хипометилацията на FTO (маса на мазнините и затлъстяването) ген корелира с повишена BMI и обиколка на талията. FTO локус е един от най-силно свързаните варианти на генетичен риск при затлъстяване, но епигенетичната вариация осигурява механизъм, свързващ експозицията на околната среда с диференциалния му израз. По същия начин хиперметилиране на PPARGC1A ген (който кодира PGC-1α, главен регулатор на митохондриалната биогеназа) се наблюдава при мускулни биопсии на пациенти с T2D. Намаленият PGC-1α израз нарушава оксидативния метаболизъм и допринася за инсулиновата резистентност. Адипозираната тъкан също показва промяна в метилацията в leptin (P) и adipoponectin (ADIPOQ] locic[FLT:][FLT:], водещ до реактивна чувствителност.

Епигенетична дискрегулация на панкреатичната Islets

В панкреасните бета клетки от донорите на T2D хиперметилиране на инсулиновия ген (INS) промоутър се свързва с намалена секреция на инсулин. Геномно- широко изследване на човешките островчета, разкрито в над 800 диференциално метилирани региона между T2D и недиабетни донори, много от гените, участващи в бета- клетките, и глюкозния метаболизъм. Освен това увеличава активността на HDAC в островните острови на диабетните пациенти, води до деацетилиране на хистони в ключови гени като PDX1 и GLUT2, заглущава тяхното изразяване и уврежда инсулиновия секретен отговор. Тези епигенетични дефекти не са необратими; те могат да бъдат насочени чрез фармакологични или живото-инергични интервенции.

Епигенетична програмиране по време на развитие

развитието на произхода на здравето и заболяването (DOHAD) хипотеза предполага, че експозицията в ранния живот оформя дългосрочно метаболитно здраве. Епигенетиката осигурява молекулярна основа за това явление.

Холандската зима на глада и други епидемиологични доказателства

Холандската гладна зима (1944.1945) е забележителен естествен експеримент.Зачената по време на глада заченатото увеличение на честотата на затлъстяването, глюкозната непоносимост и сърдечно-съдовите заболявания в зряла възраст. Епигенетичен анализ на тези индивиди десетилетия по-късно разкри променена ДНК метилация в отпечатания с надпис IGF2 локус[, както и при гените, участващи в растежа и метаболизма като INSIGF, HNF4A и LEP[. Ефектите са били секс-специфично и зависят от гестационното време на експозиция. Подобни находки от Gambia показват, че сезонната промяна в храненето на майката се свързва с диференциална метилация в метабилен епиалелиз, който е особено податлив на влиянието на околната среда.

Майчино затлъстяване, гестационен диабет и интергенерационни ефекти

Вечно затлъстяване и гестационен диабет се увеличават в световен мащаб и оставят епигенетични белези на следващото поколение. Децата на майките със затлъстяване имат 2 ... 3 пъти повишен риск от затлъстяване и T2D. При модели на гризачи, затлъстяването на майката индуцира хиперметилиране на хипоталамичния POMC ген, който контролира ситостта; поколението показва хиперфагия и наддаване на тегло. Анализ на човешката плацента от майки със затлъстяване разкрива промяна в метилацията при LEP, NR3C1 (кортикоиден рецептор) и HSD11B2 (11β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 2), свързваща метаболитното състояние на майката до програмата на фетала хипоталамичната ос. Тези епигенетични промени продължават да остават в детството и могат да допринесат за междугенния цикъл на затлъстяването.

Трансгенерационно епигенетично наследство: От животински модели до хора

Най-провокативният аспект на епигенетиката е възможността придобитите епигенетични белези да могат да бъдат предавани на поколение, което не е било директно изложено на екологичния спусък трансгенерационно епигенетично наследство (TEI). Това изисква епигенетичните белези да се избегнат двете основни препрограмиращи събития, които обикновено ги изтриват: в зиготите и в първичните микроби.

Силни доказателства от проучвания на злодеите

агути жизнеспособна жълта (Avy) мишка е класически модел. Avy алел носи интрацистен А частица (IAP) ретротранспозон преди агоути ген; неговото метилиране определя цвета на козината и затлъстяването. Храненето на бременни язовири диета, допълнена с метил донори (фолиева киселина, витамин B12, холин, бетаин) измества състояние на метилиране, произвеждайки постно, кафяво потомство. Този ефект може да продължи през няколко поколения, което показва, че диетата на майката може да повлияе на фенотипа на внуците. По същия начин, излагане на бременни плъхове на ендокринния разрушител vincologolin причинява трансгенен ефект върху мъжката плодовитост, затлъстяването и инсулиновата резистентност, който може да продължи най-малко три поколения, придружени от променена ДНК метилация в спермата.

Човешки доказателства: предизвикателства и изводи

Човешкото TEI е по-трудно да се учи поради дългите периоди на поколение, генетичните смути и етични ограничения. Överkalix проучване в Швеция установи, че бащината наличност на храна на дядото по време на неговия период на бавно развитие (около 9 ...12 години) прогнозира сърдечно-съдовата смъртност и риска от диабет при внуци ]. Тези специфични за пола, трансгенерационни корелации са съвместими с епигенетична трансмисия. По-скоро, проучвания са идентифицирани диференциална ДНК метилация в сперматозоиди от мъже със затлъстяване] в сравнение с постно мъже, с промени в лога на гените, участващи в регулиране на апетита и невроразграждането.

Обръщане на епигенетични белези: интервенции и терапии

За разлика от фиксирани генетични мутации, епигенетичните белези са динамично регулирани и модируеми. Тази реверсибилност предлага терапевтични възможности за предотвратяване или лечение на затлъстяване и диабет.

Начин на живот и хранителни интервенции

Диета и упражнения остават най-мощните инструменти за епигенетично ремоделиране. A Средиземноморска диета богата на полифеноли, омега-3 мастни киселини, и фибри е доказано, че променят ДНК метилацията при гени, свързани с възпалението, като IFNG, TNF и IL6[. В проучването PREDIMED, добавянето на екстра- девствено маслиново масло и ядки е свързано с намаляване на метилацията на IFNG и намаляване на системното възпаление. Редовната физическа активност също индуцира остри и дългосрочни епигенетични промени: след упражнение мускулните клетки показват увеличаване на хистолната ацетилация в PGC-1α промулатор и деметилирането на метаболитните ген промулатори.

Фармакологично и генетично модифицирани подходи

[Световна ДНК] [Световна ДНК]: При модели на мишки, HDAC инхибитори като субероиланилид хидроксамна киселина (SAHA) подобряват инсулиновата чувствителност, намаляват чернодробната стеатоза и понижават кръвната глюкоза. Въпреки това системните странични ефекти, дължащи се на големи епигенетични промени остават проблем. По-целенасочена употреба CRISPR-dCas9 се слива с епигенетични модификатори (напр. DNMT3A каталитични домейни за метилиране, TET1 за деметилиране, или p300 за хистон ацетилиране).

Етични, правни и социални усложнения

Ако епигенетичните белези могат да бъдат наследени, последиците се простират отвъд индивида към бъдещите поколения. Това повдига дълбоки етични въпроси относно ] отговорността за интергенерирането. Политиката за общественото здраве може да се наложи да се разгледа дългосрочното въздействие на майчиното и бащиното здраве върху внуците. Например, осигуряване на адекватно хранене за момичетата и младите жени преди да забременеят може да има ползи, които ехотата в поколенията. В същото време има опасност от епигенетичен фатализъм[[FLT: .] вярата, че метаболитната съдба на човек е запечатана в началото на живота.

Проблеми с поверителността се появяват също: ако епигенетичното профилиране може да се предвиди риск от заболяване през поколенията, кой трябва да има достъп до тази информация? Застрахователите или работодателите могат да дискриминират лица със "висок риск" епигенетични модели, въпреки че прогностичната сила на един епиалелис все още е ограничена. Регулаторните рамки ще трябва да балансират обещанието за епигенетична медицина със защитата на индивидуалните права. И накрая, изследователите трябва да гарантират, че епигенетичните изследвания в различни популации не засилват здравните различия или да доведат до стигматизация на определени групи.

Бъдещи указания и клиничен превод

Тъй като полето узрее, се появяват няколко начина на действие. Епигенетичните биомаркери в кръвта или слюнката биха могли да дадат възможност за ранно откриване на метаболитен риск, преди да се появят клинични симптоми. Например метилирането при PPARGC1A[ или ABCG1[ (замесена в липидния метаболизъм) показва прогностична стойност за инцидента T2D. Големите надлъжно проучвания, като например Епигенономе-Уидови изследвания (EWAS) в разнородни популации, ще усъвършенстват тези подписи. Освен това, интегрират епигеномични данни с геномики, транскриптици и контимомики (много-омики) ще осигурят системно ниво на чувствителност на заболяването.

На терапевтичния фронт, съчетавайки интервенции по начина на живот с целеви епигенетични лекарства или CRISPR-базирано редактиране може да прекъсне междугенерационния цикъл на затлъстяване и диабет. Клиничните изпитвания за изследване на HDC инхибитори за безалкохолно мастни чернодробни заболявания и инсулинова резистентност са в ход. Накрая, развитието на епигенетични часовници[[FLT:]] . . на биологична възраст въз основа на ДНК метилиране . . . . помогне за мониторинг на ефективността на интервенциите и прогнозира дългосрочни резултати за здравето.

Заключение

Епигенетиката разкрива динамичен интерфейс между околната среда и генома, обяснявайки как начинът на живот и експозицията на ранния живот оформят риска от затлъстяване и диабет тип 2. Чрез ДНК метилиране, хистонни модификации и некодиращи РНК, диета, стрес и токсини могат да препрограмират генното изразяване в метаболитни критични тъкани като мастна тъкан, мускули и панкреатични островни острови. Доказателствата от епидемиологични проучвания и модели на животни силно предполагат, че някои от тези епигенетични промени могат да бъдат наследени, предавайки риск през поколенията. Докато механизмите на трансгенерационното наследство при хората все още са изяснени, последиците са ясни: здравословното хранене, избягването на затлъстяването и ранните интервенции на начина на живот могат да защитят не само отделния, но и техните потомци. С напредъка в епигенетичта биомаркери и терапиии, там е истинска надежда за предотвратяване и преодоляване на междудегенерацията на затлъстяването и диабета, като например в новата ера на личната и превантивната медицина.

За по-нататъшно четене: Nature Reviews Genetics article on transgenerational epigenical lequence; CDC view of epigenics and disease; Systemic review of epigenic changes after baragement in PubMed; WHO fact file on satistic.