Захарният диабет засяга стотици милиони хора по света, налагайки безмилостно бреме на ежедневното проследяване на кръвната захар и прилагането на инсулин. Въпреки напредъка в инсулиновите аналози и устройства за доставка, постигането на строг гликемичен контрол без често хипогликемия остава огромно предизвикателство. Скорошните пробиви в нанотехнологиите предлагат промяна на парадигмата: интелигентни, инсулин-реагиращи системи за доставка на наркотици, които самостоятелно отделят инсулин пропорционално на нивата на кръвната глюкоза. Тези платформи на наноматериали имат за цел да възпроизведат ендогенния обратна връзка цикъл на панкреаса, потенциално трансформирайки управлението на диабета в по-точна, по-малко натрапчива терапия.

Тежестта на диабета и нуждата от иновации

Диабет тип 1 и много случаи на диабет тип 2 изискват екзогенни инсулини за контрол на хипергликемията. Стандартът за грижи за ежедневно инжектиране или продължителна подкожна инсулинова инфузия е ефективен, но несъвършен. Пациентите трябва постоянно да калибрират дози инсулин въз основа на прием на въглехидрати, активност и стрес, но дори и най-бдителен мониторинг не може да премахне опасни люлки. Проучване, публикувано в Лансет[ изчислява, че глобалната икономическа тежест на диабета надвишава $ 1, 3 трилиона през 2015 г., с голяма част, която се дължи на усложнения от подоптимален контрол. Хипогликемия, по-специално, остава страх страничен ефект, причинява когнитивно увреждане, гърчове, и дори смърт. Необходимостта от система, която може да освободи инсулин само когато е необходимо, и в правилната сума, е остра.

Докато инсулиновите помпи, съчетани с непрекъснати глюкозни монитори имат подобрени резултати, те все още изискват намеса от страна на потребителя и са склонни към сензорни грешки или повреди на мястото на инфузия. Напълно автономна система, която усеща глюкозата и освобождава инсулина без ръчно дозиране, драстично намалява тежестта на пациента и подобрява безопасността. Наноматериалите, с уникалната си способност да бъдат проектирани за реагиране, осигуряват технологична основа за такова автоматизирано решение.

Основи на наноматериалите в доставката на наркотици

Наноматериалите са структури с поне едно измерение между 1 и 100 нанометра. В този мащаб материалите проявяват нови свойства (високо съотношение повърхност-площ-на-обем), тънка химия на повърхността, и квантови ефекти, които ги правят изключително полезни за биомедицински приложения. При доставката на наркотици, наночастиците могат да капсулират терапевтични агенти, да ги предпазват от преждевременно разграждане и да контролират освобождаването им с течение на времето или в отговор на специфични стимули.

Общите класове наноматериали, използвани при доставка на инсулин, включват:

  • Полимерни наночастици[[FLT:]] гофрирани полимери като поли(лактическа когликолова киселина) (PLGA), хитозан и поли(етилен гликол) (PEG), които могат да капсулират инсулина и да го освободят чрез дифузия или полимерна ерозия.
  • Липозоми[ голипидни биладери, които могат да носят както хидрофилни, така и хидрофобни лекарства, включително инсулин, и могат да бъдат повърхностно модифицирани с глюкозо-чувствителни лиганди.
  • Мезофорни силициев диоксид наночастици (MSNs) гофрирани неорганични частици с висока товароносимост; техните пори могат да бъдат покрити с глюкозо-реагиращи гейт-пазачи, които се отварят в присъствието на висока глюкоза.
  • Хидрогелите ... . напречно свързани полимерни мрежи, които набъбват или намаляват в отговор на екологични признаци; реагиращите на глюкоза хидрогели могат да включват глюкозооксидазни или фенилборонови кисели моитриета.
  • Златни наночастици . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Изборът на наноматериал зависи от желания профил на освобождаване, биосъвместимост, път на приложение и специфичен механизъм за глюкозо- сенсибилизиране. Добре проектиран нанокалер трябва да предпази инсулина от стомашна киселина (ако е перорален), или от протеолитични ензими в подкожната тъкан, като същевременно позволява бързо освобождаване при повишаване на нивата на глюкозата.

Принципи на проектиране на интелигентните инсулин-резпонсив системи

В сърцето на смарт система за доставка на инсулин е способността да се усеща глюкоза и да се превежда този сигнал в пропорционално освобождаване на инсулин. Това изисква интегриране на глюкозо-сензиращ елемент с нанокалер, който претърпява структурна или химическа промяна при свързването на глюкозата. Дизайнът трябва да бъде здрав, обратима и достатъчно бърз, за да се предотврати хипергликемиемия без да се прекачва в хипогликемия.

Механизъми за глюкоза-сензиране

Две широки категории глюкоза се използват в системите на наноматериално базирани: ензимни и неензимни.

Ензимни сензори

Глюкооксидазата (Gox) е най-често използваният ензим. Гокс катализира окислението на глюкозата до глюконова киселина, произвеждайки водороден пероксид и понижавайки местното pH. Тази рН капка може да се използва за предизвикване на освобождаване на инсулин от pH-реактивни нанокамери. Например, хидрогел, съдържащ Гокс и инсулин ще се надуе или разгражда при ниско pH, освобождавайки лекарството. Предизвикателството е, че ГОС консумира кислород, който може да бъде ограничаване в някои тъкани, и водородният пероксид от продукт може да бъде токсичен, ако не неутрализиран. Изследователите изследват съвместното капсулиране на каталазата, за да се намали водородния пероксид, намалява оксидиращия стрес.

Неензимни сензори

При свързване, PBA става отрицателно зареден, причинявайки подуване на хидрогелите или дисоциацията на полимерните комплекси. Този механизъм е кислород-независим и не произвежда токсични странични продукти, което го прави привлекателен за дългосрочни импланти. Друг не-ензиматичен подход използва глюкозо- свързващи протеини като конканавалин А, които могат да претърпят конформационни промени при свързването на глюкозата, освобождавайки инсулин от краен ефект. Въпреки това, concanavalin A е имуногенност, ограничавайки клиничната му употреба.

Архитектура на Nanocarier за инсулинова капсулизация

Елементът на глюкозо-сензиране трябва да бъде свързан с носител, който побира инсулин в стабилна форма.

  • Глюкоза-реагиращи хидрогели . Тези триизмерни полимерни мрежи включват ГОХ или PBA. При висока глюкоза, гелът набъбва (ако се използват катионни полимери) или разгражда, освобождава инсулин. Един елегантен дизайн използва хидрогел, съдържащ ГОХ, каталаза и инсулин; спадът в pH причинява протонация на амин групи, отблъскващи вериги и разширяване на мрежата.
  • Полимер везикули (полимерозоми) . Кухи сфери, изработени от амфифилни блок съполимери. мембраната може да се направи глюкозо-чувствителна чрез включване на PBA-модифицирани сегменти. Когато глюкозата се свързва, мембраната става неточно, освобождаване инсулин. Полимерите предлагат висок товар капацитет и могат да бъдат проектирани за бавно или импулсно освобождаване.
  • Неорганични наночастици с вратари[ . Мезопорозни силициев диоксид наночастици са натоварени с инсулин, и техните пори са блокирани с глюкоза-отзиви гон. . . като PBA-модифицирани захарни комплекси или ензим-подат портиери. В висока глюкоза, капачка detaches, позволява инсулин да се обезвреди. Това осигурява силен . . . . . състояние и минимум изтичане.
  • Заредени с киселини микронидъли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Обратна връзка-контролирана версия Кинетика

Идеалната интелигентна система показва бързо начало на освобождаване, когато глюкозата превишава прага (напр. 200 mg/dL) и бързо изключване, когато глюкозата се нормализира (напр. под 120 mg/dL). Това изисква внимателно настройка на времето за реакция на сензора и на носещата система. Много текущи системи имат закъснение от 15 .30 минути, което е приемливо за базален контрол, но може да бъде твърде бавно за шиповете за хранене. Изследователите са стратегии за проучване, като използване на по-малки наночастици (по-бързо разпространение), включващи множество глюкозни молекули на свързващ сайт (амплификация), и свързване на сензора директно към освобождаване на инсулин чрез жилови процепции.

Забележителна иновация е системата гол-до-за-за-за-за-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с- с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с- с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-е, където на на на на на на нано-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-с-

Основни предимства над конвенционалната терапия

Наноматериалните интелигентни инсулинови системи предлагат няколко потенциални предимства пред традиционните инжекции и помпи:

  • Дози, чувствителни към глюкоза[[FLT:]] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Редуцирана честота на инжектиране[[[FLT:]] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Подобрена фармакокинетика[[FLT:]] по- краен и последователен нива на кръвта.
  • Изключване на грешката на потребителя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Потенциална за комбинирани терапии[[FLT:]] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Въпреки тези предимства преходът от пейка към легло изисква преодоляване на значителни препятствия, както беше обсъдено по-долу.

Съвременни изследвания и обещаващи кандидати

Многобройни изследователски групи по света активно развиват нанокамери, които реагират на глюкозата. Някои от най-напредналите системи са в предклинични и ранни клинични етапи.

При проучвания на Vivo върху животински модели

Един от видните примери идва от лабораторията на д-р Даниел Андерсън в МИТ, който разработи по-интелигентен инсулин кът за подтискане на инсулина . Използвайки микронидъл масив, натоварен с инсулин и глюкоза-отзивчиви везикули. В 2015 PNAS[ проучване, пластир нормализира кръвната глюкоза в диабетни мишки в продължение на до 9 часа след еднократно приложение, с бърз отговор на глюкозни предизвикателства. По-скоро екип в Университета на Северна Каролина създаде хидрогел, съдържащ глюкоза-отзивчиви нановесикули, които поддържаха нормогликемия при мишки в продължение на 10 дни след една инжекция. Тези резултати подчертават възможностите на дългодействащите, нореагиращи системи.

Друг новаторски подход използва златни наночастици функционални с глюкозооксидаза и инсулин. Когато има глюкоза, Gox произвежда глюконова киселина, намалява рН и причинява наночастици злато, за да се събере, освобождава инсулин от повърхността. Тази система гонано-рачет е тествана при диабетни плъхове и показва, че намалява кръвната глюкоза, без да причинява хипогликемия.

Опити за клиничен превод

Например Фаза I изпитване на глюкозо- реагиращ инсулин (MK- 2640) е проведено от Merck, въпреки че в крайна сметка е прекъснато поради недостатъчно бързо начало. В процес на разработване са и по-нови формули, използващи подобрена полимерна химия. Друг старт на лечението, [[FLT: 2] SmartInsulin, отчита предклиничен успех с депо на основата на хидрогел, което отговаря на нивата на глюкоза при прасетата. Човешките проучвания се очакват през следващите няколко години.

Микроинжекциите също са влезли в клинични тестове за други лекарства, и инсулин-заредени версии се оценяват. Неотдавнашно проучване в Nature BioMedical Engineering описва разтрогващ се микроинтерален пластир, съдържащ глюкоза-отзивчиви наночастици, които освобождават инсулин пропорционално в малък модел свине. Технологията сега се мащабира за Фаза I проучвания.

Предизвикателствата по пътя към клиничното приемане

Въпреки обещаващите резултати, остават няколко пречки, преди тези системи да бъдат одобрени за широко използване.

  • Биологично съвместима и дългосрочна безопасност[ . Много , особено неорганични такива, може да се натрупват в тъканите и предизвикват хронично възпаление. Биоразградими полимери като PLGA са като цяло безопасни, но техните продукти на разграждане (млечни и гликолни киселини) могат да причинят локални промени в pH.
  • Имунен отговор ... . Глицеролоксидазата от гъбите е интегрална. Инкапсулацията или мутацията за намаляване на имуногенността е необходима за многократно използване.
  • Прецизният контрол над освобождаването на кинематография . Токовите системи често имат бавно начало или значително . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Произвеждане на скалабилност . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Дългосрочна стабилност год. Инсулинът е крехък протеин; той може да се събира или разгражда с течение на времето. Нанокариерите трябва да поддържат инсулиновата стабилност месеци до години, ако са предназначени като дългодействащи депа.
  • Регулаторен път . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Бъдещи указания

Полето се развива бързо и няколко развиващи се тенденции обещават да ускорят напредъка.

Интеграцията с непрекъснатите глюкозни монитори и алгоритмите със затворен цикъл. Докато напълно автономните нанокамери работят независимо, комбинирането им с електронен CGM може да осигури резервно копие и да позволи адаптивно регулиране на чувствителността на нанокаверера. Например, приложението за смартфон може да калибрира прага на освобождаване въз основа на ежедневната активност на пациента.

Биологично биоразградими и имплантируеми устройства. Изследователите проектират импланти, които съдържат резервоари от инсулин и глюкозо-отблъскващи мембрани. Те могат да бъдат сменяни на всеки няколко месеца. Скорошна работа по [[FLT: 2]MIT ...Smart Insulin Implant[[[FLT: 3]] използва хидрогел, който се набъбва в отговор на глюкоза, освобождавайки инсулин от малък вътрешен резервоар.

Персонализирана наномедицина. Специфични фактори за пациента като време за хранене, чувствителност към инсулин и начин на живот могат да бъдат използвани за проектиране на персонализирани нанокамери. Например, човек с бързи глюкозни шипове след хранене може да се възползват от бързо действащ формула, докато друг с по-бавен метаболизъм може да се нуждаят от дългодействащ депо.

Комбинация с други хормони. Системи с двойно освобождаване, които едновременно доставят инсулин и глюкагон в отговор на ниска глюкоза, могат допълнително да намалят риска от хипогликемия. Такива горномормонални панкреаси са тествани електронно; сега се изследват версии на наноматериали-базирани.

Орална доставка. Глюко- реагиращ перорален инсулин, използващ наночастици, които оцеляват в стомаха и освобождават инсулин в червата в отговор на абсорбцията на глюкозата е tantalizing цел. Няколко групи работят върху капсули с покритие от наночастици, които се отварят в тънките черва, когато нивата на глюкозата се повишат.

Успоредно с това, напредъкът в науката на материалите произвежда нови продукти, които реагират на глюкозата, с по-бързи времена на реакция и по-добра биосъвместимост. Конвергенцията на нанотехнологиите, синтетичната биология и изкуствения интелект скоро може да доведе до продукт, който е готов за премиера.

Заключение

Умните, инсулин-отзивчиви системи за доставка на наркотици, базирани на нематод, представляват трансформиращ подход към управлението на диабета. Като имитират способността на панкреаса да усеща глюкоза и освобождаване на инсулин в реално време, тези платформи обещават да намалят тежестта на инжекциите, да намалят хипогликемията и да подобрят цялостния гликемичен контрол. Докато значителни предизвикателства, свързани с биосъвместимостта, освобождаване на цитокинеза, и производството остават, темпът на изследване се ускорява. С няколко системи, които напредват към клинични изпитвания, перспективата за веднъж седмично или дори веднъж месечно инжектиране, което автоматично се адаптира към тялото се нуждае от преместване от научна фантастика към осезаема реалност. За стотици милиони хора, живеещи с диабет, тази реалност не може да дойде достатъчно скоро.