Разбиране на ендометрите на околната среда: Primer

Ендокринните дисруптори на околната среда (EDC) са синтетични или естествени съединения, които пречат на ендокринната система, мрежата от жлези и хормони, които регулират метаболизма, растежа, възпроизводството и имунитета. Открити в пластмаси, пестициди, лични продукти за грижа, и индустриални химикали, тези вещества са станали широко разпространени в съвременния живот. Въпреки широкото им използване, нарастващи доказателства показват, че хроничната експозиция на ниски дози към ЕЦБ може да допринесе за редица здравни проблеми, включително автоимунни заболявания. Докато връзката остава сложна и непълно разбираема, потенциалът за тези химикали да се наруши имунната хомеостаза изисква внимателен преглед.

EDC-ите имитират, блокират или променят синтеза и сигнализирането на ендогенни хормони. Често срещаните примери включват бисфенол А (BPA), използван в поликарбонатни пластмаси и епоксидни смоли; фталати, намерени в меки пластмаси и аромати; полихлорирани бифенили (PCB), въпреки че са забранени в много страни, остават в околната среда; и някои пестициди и фунгициди. Тези съединения влизат в тялото чрез поглъщане, вдишване или дермална абсорбция и могат да се натрупват в мастна тъкан, упражнявайки ефекти дълго след първоначалното излагане. Сложността на действието на EDC произтича от способността им да взаимодействат с множество хормонални рецептори, включително естроген, андроген, тиреоидни и дори имунно свързани рецептори, при концентрации далеч под тези, причиняващи остра токсичност.

Какво представляват ендометричните дисруптори?

Източници и маршрути на излагане

Ефикасните разрушители не се ограничават до фабричните настройки; те присъстват в ежедневната среда. БПА изпускания от контейнерите за храна и напитки, особено когато се нагрява. Phtalates plastize винилови продукти и често са скрити в ароматизиращи форми. Някои пестициди като глифозат и атразин се прилагат към култури и могат да се задържат в почвата и водата. Дори забавителите на горенето (полибромирани дифенил етери, PBDEs) се натрупват в прах за домашни нужди. Професионалната експозиция остава грижа за селскостопанските и производствените работници, но за общото население, диета, лични грижи, и вътрешен въздух са основните източници.

Механизъм на ендокринна разрушаване

EDC могат да оказват въздействие чрез няколко механизма:

  • Привързване и активиране на рецепторите: Много ЕЦБ се свързват с рецепторите на ядрените хормони като естрогенните рецептори (ERα, ERβ), андрогенните рецептори или рецепторите на хормоните на щитовидната жлеза, активиращи или блокиращи техните сигнални пътища.
  • Нерецептивни- медиирани действия:[ EDC могат да променят хормоналния синтез, метаболизма и клирънса. Например, някои съединения инхибират ароматазата или сулфотрансферазните ензими, засягащи наличността на стероиди.
  • Епигенетични модификации:[ Експозицията по време на критичните прозорци на развитието може да предизвика ДНК метилиране и хистонни модификации, които променят генната експресия без промяна на ДНК-тата, потенциално увеличаваща чувствителността към автоимунни заболявания по-късно в живота.
  • Преки имунни модулация:[ Някои EDC взаимодействат с рецепторите на имунната клетка, повлиявайки производството на цитокин, диференциацията на Т- клетките и презентацията на антигена.

Тези многостранни действия правят EDC особено трудно да се изучават; ефектите често зависят от времето, продължителността и нивото на експозиция, както и от пола и генетичния произход на индивида.

Автоимунни заболявания: нарастваща загриженост за здравето

Автоимунните заболявания засягат приблизително 5 ...8% от населението в света, с жени, които са неоптимизирани. При тези условия имунната система губи способността си да се отличава от не-себе си, снабдява атаки срещу тялото’ собствените си тъкани. Общите автоимунни заболявания включват ревматоиден артрит (RA), системен лупус еритематозус (SLE), множествена склероза (MS), диабет тип 1, и Хашимото’ е тиреоидит. Честотата на много автоимунни заболявания се повишава през последните десетилетия, особено в индустриализираните страни, тенденция, която не може да бъде обяснена само с подобрена диагностика или генетични фактори.

Генетично и екологично взаимодействие

Генетично предразположението е важно, но не е достатъчно за появата на болестта. Например, монозиготичните близнаци показват съответствие на само около 15 . . . за повечето автоимунни заболявания, подчертана необходимостта от екологични задействания. Инфекция, пушене, диета, стрес, и химически експозиции са били замесени. EDC сега са признати като правдоподобни приноси, защото те могат да дисрегулират имунна толерантност, насърчаване на възпаление, и да се намесват в самите хормони, които модулират имунни реакции.

Ролята на сексуалните хормони

Много автоимунни заболявания имат силно полово пристрастие; например, лупус е до девет пъти по-често при жените, отколкото при мъжете. Естроген, прогестерон, и андроген рецептори са изразени върху имунната клетки, и хормонални колебания по време на менструални цикли, бременност, и менопаузата могат да повлияят на активността на заболяването. EDCs, които действат като естроген имитира или антагонисти може да наруши този деликатен хормона гонадоимунен баланс, потенциално допринася за развитието или екзацербацията на автоимунни. Това е ключова област от текущите изследвания, тъй като взаимодействието между EDCs, полови хормони, и имунната функция остава само частично разбран.

Потенциална връзка между ендометричните дисруптори и автоимунитета

Механизъм на имунна дисрегулация от страна на ЕDC

Натрупването на механистични проучвания предполага няколко пътя, чрез които ЕЦБ могат да предизвикат или влошават автоимунните процеси:

  1. Хронично възпаление: EDC могат да активират възпалителни вещества и да насърчат освобождаването на провъзпалителни цитокини като IL-1β, IL-6 и TNF-α. Устойчивото нискостепенно възпаление е отличителен белег на много автоимунни заболявания.
  2. Разрушаване на хомеостазата на Т-клетките: БПА и фталати са показали, че променят баланса между T помощник 1 (Th1), Th2, Th17 и регулаторни Т клетки (Tregs). Преместване към възпалителни Th17 или Th1 отговори спрямо Tregs могат да се счупят самопоносимост.
  3. B-клетъчно активиране и производство на автоантитела:[ Някои EDCs директно стимулират В-клетките, което води до увеличаване на производството на автоантитела. Например, професионалната експозиция на силициев диоксид и някои пестициди е свързана с лупусоподобните автоантитела профили.
  4. Молекулярна мимикрия и формация на хаптен:[ Пестициди като органофосфатите могат да образуват хаптени, които се свързват със себепротеини, генериращи неоантигени, които могат да предизвикат кръстосани реактивни имунни реакции.
  5. Епигенетични промени, засягащи имунните гени:[ Пренатална или ранна експозиция на EDC може да промени метилационните модели на гените, участващи в имунната регулация, като FOXP3 (главен регулатор на Tregs), предразполагащи към автоимунизация по-късно в живота.

Епидемиологични доказателства

Няколко проучвания на базата на популацията са съобщили за връзки между експозицията на EDC и автоимунните резултати.

  • Анализ на данните от изследването на национално здравословно и хранително-вкусово изследване на САЩ през 2018 г. установи, че по-високите концентрации на BPA в урината са свързани с повишените коефициенти на ревматоиден артрит с диагноза лекар. PubMed link
  • Професионалната експозиция на пестициди е последователно свързана с повишен риск от развитие на лупус, ревматоиден артрит и множествена склероза. Метаанализ на селскостопански работници показва 1, 5- до 2-кратно увеличение на автоимунните диагнози. PubMed линк
  • Експозицията на Phhalate при деца е свързана с повишен риск от алергични автоимунни състояния, въпреки че директните връзки към класически автоимунни заболявания изискват по-нататъшно проучване.
  • ПХБ, въпреки че са били забранени преди десетилетия, остават в околната среда и са свързани с тиреоидна автоимунизация и промяна на производството на антитела в изложените на риск популации.

Важно е да се отбележи, че тези проучвания са наблюдателни и не могат да докажат причинно-следствена връзка. Те обаче дават убедителни основания за продължаване на разследването, особено предвид биологичната правдоподобност, подкрепена от лабораторни модели.

Изследвания върху животни и клетки

Експерименталните проучвания при гризачи и човешки клетъчни линии предлагат механистична подкрепа.

  • BPA:[ Прилагането на BPA на лупус-прони мишки ускорено развитие на заболяването и увеличаване на анти- DsДНК антитела и протеинурия. При други модели, BPA е нарушил популациите на Treg и е предизвикало промяна на Th17.
  • Фталати: Ди(2-етилетилфталат) (DEHP) експозиция при мишки се засилват отговорите на Th2 и Th17, като същевременно се намаляват броя на Трег, засилва се възпалителната болест на червата, подобна на патологията.
  • Пестициди:[ Атразин променя имунния клетъчен състав и повишена чувствителност към експериментален автоимунен епиглюзин (модел за множествена склероза) при мишки.
  • Човешки in vitro проучвания:[ Първичните човешки имунни клетки, изложени на ниски дози BPA или фталати, показват повишено освобождаване на провъзпалителни цитокини и променена експресия на свързаните с естрогена имунни гени с рецептора.

Тези експериментални находки осигуряват механистична рамка, свързваща ЕЦБ с автоимунитета, въпреки че екстраполацията към човешкото излагане в реалния свят трябва да бъде равнозначна на доза, ефекти върху сместа и индивидуална чувствителност.

Съвременни предизвикателства при установяването на причинно-следствена връзка

Въпреки обещаващите доказателства, научната общност остава предпазлива относно обявяването на окончателна причинно-следствена връзка между ЕЦБ и автоимунните заболявания.

  1. Оценка на експозицията на място: EDC имат кратък полуживот в организма (часове до дни), вземане на петна урина или кръвни измервания несъвършени проксита за хронична експозиция. Тъй като ефектите могат да зависят от кумулативните експозиция през целия живот или специфични прозорци на чувствителност, измерванията на единичните точки могат да доведат до погрешно определяне на експозицията.
  2. [Смесени ефекти: Хората са изложени на десетки ЕЦБ едновременно, и те могат да имат добавки, синергични, или антагонистични ефекти. Изследването на един химикал в изолация може да не отразява реалния риск. Нови статистически подходи като квантилна G-компутация и среднопретеглена квантилна регресия на сумата се разработват, за да се отговори на това, но те все още не са стандартни.
  3. Споразумения: Фактори на начина на живот като диета, стрес, социални недостатъци и съвместно излагане на други токсини в околната среда (напр. замърсяване на въздуха) могат да се объркат асоциации.
  4. Оценяване на експозицията:[ Развиващата се имунна система в утробата и в ранна детска възраст може да бъде особено уязвима към смущения в EDC. Изследвания, които разчитат на измервания на експозицията при възрастни, могат да пропуснат критичния прозорец.
  5. Дизазна хетерогенност:[ Автоимунните заболявания не са единични образувания, а синдроми с разнообразни клинични презентации и съпътстващи патологии. Химикал, който насърчава лупуса, може да не влияе на множествената склероза по същия начин.

Въпреки това принципът на предпазливост предполага, че намаляването на експозицията на ЕЦБ е разумно, особено за уязвими популации като бременни жени и деца.

Намаляване на експозицията и бъдещите насоки

Индивидуални и домакински стратегии

Въпреки че пълното избягване на ЕЦБ е нереалистично в съвременната среда, някои стъпки могат да намалят тежестта:

  • Минимизирайте употребата на пластмаса: Изберете стъклени или стоманени контейнери за храна и напитки. Избягвайте микровълнова пластмаса контейнери, тъй като топлината насърчава извличането. Opt за продукти без BPA, въпреки че имайте предвид, че заместители (напр. BPS) може да има подобни ефекти.
  • Избери органична продукция, когато е възможно:[ Остатъчните вещества от пестициди са по-ниски в органичните плодове и зеленчуци. Работната група по околна среда ’s “Мръсна Доцен и РДКО; и “Чисто петнадесет” списъците могат да ръководят приоритети.
  • Избягвайте ароматни продукти с фталати: Проверете етикетите на съставките за “фрагренс,” които могат да скрият фталати. Изберете неароматизирани или естествено ароматни алтернативи.
  • Пуст и вакуум редовно:[ Домакинският прах съдържа PBDEs, фталати и пестициди.
  • Филтер питейна вода:[ Активните въглеродни филтри могат да отстранят някои пестициди и промишлени химикали, но не всички (напр. на- и полифлуороалкилни вещества, PFAS, изискват специализирана филтрация).

Политика и регулаторни инициативи

Укрепването на химическия регламент е критична стъпка. Европейският съюз и REACH (Регистриране, оценка, разрешаване и ограничаване на химикалите) е модел, който изисква изпитване за безопасност преди пускането на пазара на химикали. В Съединените щати Законът за контрол на токсичните вещества беше актуализиран през 2016 г., но критиците твърдят, че прилагането остава бавно и че новите химикали често се приемат за безопасни до доказване на противното.

  • Изследване на ендокринни смущения като част от предварителното одобрение на пазара.
  • По-нисък праг за регулаторни действия, когато доказателствата от множество източници (животни, хора, in vitro) предполагат правдоподобен риск.
  • Насърчавани програми за биомониториране[ за проследяване на нивата на експозиция на EDC в общата популация с течение на времето.
  • Фондиране за независими изследвания не е свързано с спонсорството на промишлеността за разследване на здравните резултати.

Подобни политики за фталати, PFAS и други устойчиви химикали могат да доведат до големи ползи за общественото здраве.

Необходими са изследвания

За да се премине отвъд корелационните данни, бъдещите проучвания трябва да се съсредоточат върху:

  • Дълговидни кохорти за раждане[] с повтарящи се измервания на експозиция и детайлно установяване на автоимунни заболявания в продължение на десетилетия.
  • Механистични проучвания, които дисектират ролята на специфични EDC в пътищата за имунно толерантност, включително функцията на Treg, чревната микробиота модулация и епигенетичното програмиране.
  • Писмоначване на обратната причинно-следствена връзка: Самата автоимунна болест променя ли метаболизма или клирънса на ЕDC? Дългосрочното заболяване може да промени нивата на биомаркера, създавайки фалшиви асоциации.
  • Do комбинирани ефекти: Използване на “ реална смес” подходи, които имитират модели на експозиция на околната среда, а не единични химикали.
  • Секс-специфични ефекти: Тъй като много ЕЦБ действат чрез естрогенни рецептори, и автоимунни заболявания показват силна полово пристрастие, изследванията трябва да се стратират по пол, за да се разкрие диференциални ssceptibilities.

Сътрудничеството между токсиколози, имунолози, епидемиолози и ендокринолози е от съществено значение за превръщането на тези находки в ефективно ръководство за общественото здраве.

Заключение

Въпреки че очаква по-голяма сигурност, има силна обосновка за намаляване на експозицията на тези химикали, особено по време на критичните прозорци на развитието. Индивидите могат да предприемат практически стъпки за намаляване на личната си тежест, но системните промени чрез регулиране и инвестиции в изследвания вероятно ще имат най-голямо въздействие върху здравето на населението. Интерплей между химичните експозиции и имунната дисрегулация е едно от най-належащите предизвикателства за здравето на околната среда от нашето време, и продължаващото научно изследване ще бъде от жизненоважно значение за опазването на бъдещите поколения.