Table of Contents

Метаболитните кръстопътища: хормони на щитовидната жлеза, затлъстяване и диабет

Световното покачване на затлъстяването и диабет тип 2 представлява един от най-належащите предизвикателства пред общественото здраве на 21-ви век. Тези две условия често съжителстват, създаване на порочен цикъл, който усложнява лечението и влошава резултатите. Оказвайки доказателства, че щитовидната жлеза е критичен посредник в тази връзка.Намаляване на хормоните на тироксин (T3) и тироксин (T4) . . . са майстори регулатори на метаболизма, неподправени разходи за енергия, глюкозна хомеостаза и липиден метаболизъм. Когато функцията на щитовидната жлеза се обезобразява, тя може да допринесе за увеличаване на теглото и да наруши гликемичния контрол, особено при пациенти, които вече живеят с диабет.

Хормони на щитовидната жлеза като метаболитни вратари

Хормоните на щитовидната жлеза упражняват своите ефекти чрез свързване към ядрените рецептори, които регулират генната транскрипция. T3, биологично активната форма, ъпрегулира гените, участващи в митохондриални ненаблюдение, гликолиза, глюконеогенеза и липолиза. Това води до базалната метаболитна скорост (BMR), термогенеза и окисление на субстрата. При здрави индивиди нормалната функция на щитовидната жлеза осигурява стабилен енергиен баланс. Дори малки отклонения в нивата на тиреоидния хормон могат да доведат до значителни метаболитни промени.

Молекулярните механизми се простират далеч извън простата метаболитна модулация. Хормоните на щитовидната жлеза влияят на изразяването на ключови ензими в глюкозния метаболизъм, включително фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPCK) и глюкозо-6-фосфатаза, и двете от които играят роли в глюконеогенезата. Те също така регулират активността на симпатиковата нервна система, която от своя страна засяга термогенезата в кафява мастна тъкан. Тази пластова регулаторна мрежа означава, че дори субклиничната дисфункция на щитовидната жлеза може да се превърне в измерими метаболитни нарушения в продължение на месеци и години.

Нарушения на щитовидната жлеза и затлъстяване: Двупосочна връзка

Хипотиреоидизъм и наддаване на тегло

Хипотиреоидизмът е най-честото заболяване на щитовидната жлеза, засягащ до 5% от общата популация, с по-високо разпространение при жени и при индивиди над 60. Значението на изявената хипотиреоидизъм е ниска метаболитна честота, която директно насърчава натрупването на мастна тъкан. Пациентите често съобщават умора, студена непоносимост и необяснимо наддаване на тегло. Проучванията показват, че хипотиреоидистите имат по-висок индекс на телесна маса (BMI) и по-голяма обиколка на талията в сравнение с еутироид контрол. Тези механизми се разширяват извън намалената BMR: дефицитът на тиреоидни хормони също така уврежда липолизата, намалява термогенезата и променя експресията на апетит-регулиращите хормони като лептин. При диабетни пациенти, тези ефекти се състоят от инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, които допълнително водят до съхранение на мазнини.

Повишаване на теглото при хипотиреоидизъм не е просто въпрос на калории излишък. Намаляването на разходите за енергия в покой може да бъде толкова висока, колкото 350 .500 калории на ден в случаи на изящни, което означава, че един пациент, поддържащ една и съща диета ще се натрупва приблизително 1 .2 паунда на телесните мазнини на месец. Освен това, съставът на наддаване на тегло се различава: хипотиреоидизъм насърчава натрупването на подкожна и висцерална мастна тъкан, с висцерална мастна тъкан е особено метаболитно вредно. При пациенти с диабет, това висцерално адипозитив влошава инсулиновата резистентност и увеличава сърдечно-съдовия риск, създаване на обратна връзка, която е трудно да се прекъсне, без да се лекува основната недостатъчност на щитовидната жлеза.

Хипертиреоидизъм и загуба на тегло

Въпреки че това може да изглежда полезно, загуба на тегло често е придружена от загуба на чиста мускулна маса и костна плътност. Освен това, сърдечно-съдовият щам на хипертиреоидизъм може да бъде опасно, особено при тези с предшестващи диабетни усложнения.

Хипертиреоидизмът също ускорява стомашно- чревния транзит, което може да повлияе на абсорбцията на перорални лекарства за диабет и хранителни вещества. Пациентите могат да изпитат непредвидими промени в кръвната захар, което прави дозата на инсулина особено предизвикателна. Комбинацията от повишен апетит, бързо стомашно изпразване и променена чувствителност към инсулин означава, че гликемичен контрол често се влошава бързо при пациенти с хипертиреоиден диабет, изискващи внимателно проследяване и чести корекции на лекарствата.

Оста Адипоза-Тироид

Ембриращата изследователска дейност идентифицира мастната тъкан като активен ендокринен орган, който комуникира по два начина с щитовидната жлеза. Адипокините като лептин, адиппонектин и резистентността влияят на секрецията на лептин и метаболизма на периферните тиреоидни хормони. Лептин, който се повишава при затлъстяване, стимулира хипоталамурната-питуитовата ос, увеличавайки освобождаването на TSH. Хроничното лептин може да доведе до лептинна резистентност, което може да изтъпи този стимулиращ ефект и да допринесе за централния хипотиреоидизъм, понякога наблюдаван при хора със затлъстяване. Адипонектин, който е обратно свързан с адипозипектин, повишава инсулиновата чувствителност и може да предпази от нарушена функция на щитовидната жлеза. При пациенти със затлъстяване диабет, профилът на адипокин е силно нарушен, с нисък адипонектин и висок лептин, поставя допълнителен стрес върху тиреоидната регулация.

The Interplay с диабет: Двуетажна улица

От една страна, нарушения на щитовидната жлеза могат директно да повлияят на метаболизма на глюкозата. T3 стимулира транскрипцията на глюкозния транспортьор GLUT4 в скелетната мускулатура и мастната тъкан, повишаване на инсулин- медиираното усвояване на глюкоза. При хипотиреоидизъм, този механизъм е притъпен, допринася за инсулиновата резистентност. От друга страна, диабетът може да повлияе функцията на щитовидната жлеза. Инсулиновата резистентност е свързана с промяна в метаболизма на тиреоидния хормон, в полза на превръщането на T4 в обратна T3 (неактивен метаболит) върху активна T3. Хиперглицемия и възпалителна милиев на диабет също така уврежда хипоталамично-фитюито-ироидна ос, водеща до намаляване на TSH и промяна на негативната обратна връзка. Това може да доведе до модел на "утроиден синдром на болестта на щитовидната жлеза" или нисък синдром на T3 при слабо контролирани пациенти с диабет.

Епидемиологичните данни подчертават клиничното значение на това взаимодействие. Метаанализ, публикуван в Тироид установи, че неосъществяването на хипотиреоидизъм сред пациенти с диабет тип 2 е приблизително 20 . в сравнение с 5% в общата популация. Освен това, пациентите с двете условия имат по-лош гликемичен контрол, по-високи нива на HbA1c, и по-големи трудности при постигане на загуба на тегло. Дори субклинична хипотиреоидизъм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Диабет тип 1 е автоимунно състояние, а пациенти с диабет тип 1 имат подчертано повишен риск от развитие на автоимунно заболяване на щитовидната жлеза, особено тиреоидит тип Хашимото. Споделената генетична чувствителност включва HLA хаплотипи и полиморфизми в имунни регулаторни гени като CTLA-4 и PTPN22. До 30% от пациентите с диабет тип 1 развиват тиреоидни автоантитела, а годишното тиреоидния скрининг е стандарт за грижа при тази популация. При диабет тип 2, автоимунната връзка е по-слабо изразена, но наличието на тиреоидни автоантитела все още носи последици за прогресия на заболяването и отговор на лечението.

Клинични доказателства: Ключови изследвания и техните взаимодействия

  • Бъдещата кохорта от 2021 г. на над 10 000 пациенти с диабет тип 2 показва, че тези с повишена TSH (≥2, 5 mIU/ L) в началото са имали 1, 5 пъти по- висок риск от прогресия на затлъстяването над 5 години, независимо от възрастта, пола и продължителността на диабета.
  • Друго проучване при Диабеталогия[[FLT:]] показва, че заместителната терапия с хормони на щитовидната жлеза при пациенти с диабет с субклиничен хипотиреоидизъм води до 0, 5% намаление на HbA1c и 2 год. с понижение на телесното тегло над 12 месеца в сравнение с плацебо.
  • Изследванията на Европейската асоциация на щитовидната жлеза предполагат, че мастната тъкан при пациенти с хипотиреоидизъм отделя по- високи нива на провъзпалителни цитокини (TNF- алфа, IL- 6), които влошават инсулиновата резистентност и могат да допринесат за развитието на безалкохолно чернодробно заболяване (NAFLD).
  • Произволно проучване установи, че добавянето на лиотиронин (синтетичен Т3) към левотироксин при пациенти с диабет с устойчиви симптоми на хипотиреоидизъм води до по-висока загуба на тегло и подобряване на холестерола в сравнение с левтироксин самостоятелно.
  • Данни от проучването в Ротердам показват, че индивидите с субклиничен хипотиреоидизъм са имали 1, 7 пъти по- висок риск от развитие на метаболитен синдром за 6-годишен период на проследяване, който се дължи главно на увеличаване на обиколката на талията и глюкозата на гладно.

Тези находки подчертават необходимостта от рутинна проверка на щитовидната жлеза при пациенти с диабет, особено при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване. Американската асоциация на щитовидната жлеза (АТА) и Ендокринното дружество препоръчва измерване на TSH поне веднъж годишно при всички пациенти с диабет тип 2, и по-често, ако теглото или гликемичен контрол са неоптимални.

Механистични прозрения от животински модели

Проучванията при животни са осигурили допълнителна яснота по механизмите, свързващи нарушена функция на щитовидната жлеза със затлъстяването и диабета.Фиторектомизираните плъхове показват подчертано намаляване на експресията на GLUT4 в скелетните мускули, заедно с нарушени сигнали от инсулин чрез пътя IRS-1/PI3K/Akt. Заместващият хормон възстановява тези дефицити, потвърждавайки пряката роля на T3 в поддържането на инсулиновата чувствителност. При генетично с наднормено тегло модели на мишката, прилагането на T3 аналози е доказано, че увеличава разходите за енергия, намалява мастната маса и подобрява глюкозния толеранс без сърдечните странични ефекти на родния Т3. Тези находки са предизвикали интерес към разработване на селективно хормонални модулатори на щитовидната жлеза, които биха могли да се целят метаболитни тъкани, като същевременно запазват сърцето и костите.

Проверка и диагностика в клиничната практика

Тестването на функцията на щитовидната жлеза при диабетиците следва същите принципи като при общата популация, но с някои важни нюанси. ристофал е тест на първа линия; нормалната стойност варира от 0,45 до 4, 5 mIU/L, въпреки че много ендокринолози се застъпват за по-тесен горен праг от 2, 5 . mIU/L при по-младите индивиди и тези с метаболитно заболяване. Когато TSH е повишена, свободен T4 трябва да се измерва, за да се разграничи изявен хипотиреоидизъм (безплатен T4) от субклиничен хипотиреоидизъм (нормален свободен Т4). Измерването на щитовидната автоантитела (TPOAb и TgAb) може да помогне за потвърждаване на автоимунна етиология като тиреоидита на Хашимото, която е най-честата причина за хипотиреоидизъм. При пациентите с диабет, наличието на тиреоидни автоантитези е свързано и с по- висок риск от други автоимунни състояния, включително и диабет тип 1.

Важно е да се отбележи, че диабетиците могат да присъстват с нетипични симптоми на нарушена функция на щитовидната жлеза. Например, наддаване на тегло, поради хипотиреоидизъм може да се обърка с просто преяждане, и умора може да се дължи на лош гликемичен контрол. Обратно, хипертиреоидизъм-индуцирана загуба на тегло може да се разглежда неправилно като положителен резултат.

Предизвикателствата при тълкуването

Затлъстяването е свързано с лека TSH ескалация, вероятно поради лептин-медиирани стимулация на хипоталамурната-питуитарна-тироидна ос. Това може да доведе до модел, който имитира субклиничен хипотиреоидизъм, което води до потенциална свръхдиагноза. Обратно, лошо контролиран диабет може да потисне TSH чрез ефектите на хипергликемиемия и възпаление, маскирайки основната дисфункция на щитовидната жлеза. Медикаменти, които често се използват при диабетни пациенти, могат да повлияят и на тестовете за щитовидна жлеза: метформин е доказано, че слабо понижава нивата на TSH, докато някои SGLT2 инхибитори могат да променят метаболизма на тиреоидните хормони. Клиницистите трябва да бъдат запознати с тези конюматори и да интерпретират тестове на щитовидната жлеза в контекста на цялостната клинична картина на пациента.

Стратегии за управление на диабетния пациент с нарушение на функцията на щитовидната жлеза

Заместители на щитовидната жлеза

При пациенти с диабет с изявен хипотиреоидизъм, замяната на левотироксин (LT4) е стандартна. Началната доза обикновено е 1, 6 mcg/ kg идеално телесно тегло, с корекции въз основа на TSH отговор. При пациенти със затлъстяване дозата може да се наложи да бъде по- висока поради увеличен обем на разпределение. Въпреки това, внимание е оправдано: прекалено агресивното дозиране може да доведе до субклиничен хипертиреоидизъм, което увеличава риска от предсърдно мъждене и загуба на кост.

Абсорбцията на левотироксин може да бъде засегната от няколко фактора, които са чести при диабетиците, включително гастропареза и употребата на лекарства като калциев карбонат, железни добавки и сектранти на жлъчната киселина. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат левтироксин на празен стомах, най- малко 30 год. преди закуска, и да го отделят от други лекарства с най-малко 4 часа. При пациенти с документирана малабсорбция, течни или меки желирани форми може да осигури по- последователна абсорбция.

Роля на T3 терапията

Нараства интересът към комбинирана терапия с LT4 и лиотиронин (LT3) за пациенти, които остават симптоматични въпреки нормалната TSH и свободните нива на Т4. Някои проучвания предполагат, че LT3 може да подобри загубата на тегло и метаболизма по-ефективно, отколкото само с LT4, вероятно защото T3 е основният активен хормон на тъканното ниво. Въпреки това, доказателствата все още не са убедителни, а LT3 терапията носи риск от преходен хипертиреоидизъм, ако не е внимателно дозиран.

Интервенции в стила на живот

Загубата на тегло при диабетици с нарушена функция на щитовидната жлеза изисква интегриран подход. Калориите ограничения и повишена физическа активност остават фундаментални, но хипохироидното състояние налага корекции: много ниско калорична диета може допълнително да потиска T3 производството и изостря умората, така че умерени дефицити (500 . 750 kcal/day) са предпочитани.Съпротивата обучение е особено полезно, защото тя запазва чиста маса и може леко да повиши BMR. Освен това, осигуряване на адекватна йод и селен прием поддържа функцията на щитовидната жлеза, но добавянето рядко е необходимо в йодо-достатъчно региони. Препоръчва се препоръчва се препоръчва да се препоръча регистрация на диетолог опит както при диабет и нарушения на щитовидната жлеза.

Интермитентното гладно е придобила популярност като стратегия за отслабване, но прилагането му при пациенти с диабет хипотиреоидизъм изисква внимание. Постенето на периоди може допълнително да подтисне нивата на T3 и може да увеличи риска от хипогликемия при пациенти на инсулин или сулфанилурея. Ако се преследва интермитентно гладно, е от съществено значение да се следи отблизо кръвната захар и функцията на щитовидната жлеза и може да се наложи адаптиране на лекарствата.

Фармакологични съображения при лекарства за диабет

Изборът на диабет лекарства могат да повлияят функцията на щитовидната жлеза и телесното тегло по смислени начини. GLP-1 рецепторни агонисти като семаглутид и лиръглутид насърчават значителна загуба на тегло и могат да имат благоприятни ефекти върху функцията на щитовидната жлеза чрез техните противовъзпалителни свойства. Някои случаи са отбелязани намаляване на нивата на TSH при пациенти, лекувани с GLP- 1 агонисти, въпреки че клиничното значение на тази находка е неясно. SGLT2 инхибитори също така насърчават загуба на тегло и могат да намалят сърдечно-съдовия риск, но техните ефекти върху функцията на щитовидната жлеза не са добре характеризирани. Обратно, инсулиновата терапия и сулфауреите могат да доведат до увеличаване на теглото, което може да се свърже с метаболитните предизвикателства на хипотиреоидизма. При пациенти със затлъстяване диабет и хипотиреоидизъм, приоритизиращите лекарства за отслабване или намаляване на телесното тегло могат да осигурят допълнителни метаболитни ползи извън гликемичния контрол.

Специални популации и съображения

Поликистозен яйчник Синдром (PSOS)

PCOS е често срещана при жени с диабет тип 2 и е свързана с инсулинова резистентност и повишена непрозрачност на автоимунно заболяване на щитовидната жлеза. Споделяните патофизиологични характеристики . Включително хронично нискостепенно възпаление, хиперинсулинемия и променени нива на свързващия хормон на половите хормони глобулин (SHBG) създават комплексна ендокринна милий, която изисква внимателно управление. При жени с PCOS, диабет и хипотиреоидизъм лечението трябва да се обърне едновременно към трите условия, с акцент върху промяната на начина на живот, метформин терапия и смяна на хормоните на щитовидната жлеза, както е показано.

Неалкохолно заболяване на черния дроб на мазнини (NAFLD)

NAFLD се разпознава все по- често като чернодробна проява на метаболитен синдром и е често срещана както при пациенти с диабет, така и при пациенти с хипотиреоидизъм. Хипотиреоидизмът повишава NAFLD чрез намалено чернодробно окисление на мазнините, повишена де novo липогенеза и нарушен клирънс на триглицеридите от черния дроб.

Бъдещи изследователски насоки

Въпреки ясната връзка между нарушената функция на щитовидната жлеза и затлъстяването при диабета, остават неотговорени няколко въпроса. Големите прозрачни контролирани проучвания са необходими, за да се определи дали целевата терапия на щитовидната жлеза може да намали честотата на диабета при рискови популации. Потенциалната роля на трийодотиронинните метаболити, като 3,5-T2, за насърчаване на окислението на мазнините без сърдечни странични ефекти е активна област на разследване. Освен това, микробиомът на червата се появява като модулатор на метаболизма на щитовидната жлеза и чувствителността на инсулина; разбирането на тази ос може да отвори нови терапевтични пътища. Необходими са точни лекарствени подходи, които включват генетични варианти в хормоните на щитовидната жлеза транспортьори и рецепторите в крайна сметка биха могли да позволят на клиниците да пригодят лечение на отделни пациенти. И накрая, взаимодействието между функцията на щитовидната жлеза и по-новите антидиабетни микросфероли и инхибиторите на SGLT2 да бъдат проучени, тъй като тези лекарства могат да повлияят на телесното тегло и метаболитни пътища.

Нарастващи терапевтични цели

Изследвани са няколко нови терапевтични стратегии за лечение на затлъстяването и диабета чрез модулация на функцията на щитовидната жлеза. Селективните агонисти на рецептора на щитовидната жлеза бета (TRβ) като ресметиром, които са показали обещание за намаляване на чернодробната стеатоза и подобряване на липидните профили без сърдечните странични ефекти, свързани с активирането на TRα. Тези агенти могат да имат особена полза при пациенти с диабет с NAFLD и едновременно хипотиреоидизъм. Освен това, тиромитици, които се насочват към митохондриални неотклонителни протеини в кафява мастна тъкан, се развиват като потенциални лечения за затлъстяване. Докато тези агенти все още са в ранен стадий на изследване, те представляват обещаващ начин за бъдещи терапиии, които биха могли да използват метаболитните ползи на хормоните на щитовидната жлеза, като същевременно се минимизират техните неблагоприятни ефекти.

Заключение

Връзката между функцията на щитовидната жлеза и затлъстяването при диабетиците не е просто нереалистична; тя отразява дълбоки патофизиологични връзки, които имат преки клинични последици. Неадекватната проверка за нарушения на щитовидната жлеза в тази популация може да доведе до пропуснати възможности за подобряване на контрола на теглото, гликемичния контрол и цялостното здраве. Ненавременно, подходящото разглеждане на нарушената функция на щитовидната жлеза, независимо дали с левотироксин, промени в начина на живот, или и двете . Могат да осигурят значителни ползи. Предвид високите необезпокоителни и мултипликативни рискове, мултидисциплинарен подход, който включва ендокринология, първична грижа и хранене е от съществено значение.

За по-нататъшно четене вж. Ата Клинични указания за хипотиреоидизъм, Клиничната практика на Ендокринното общество за диабет и заболяване на щитовидната жлеза, както и неотдавнашен системен преглед в Троидни изследвания[] за изследване на функцията на щитовидната жлеза и затлъстяването при диабет тип 2. Допълнителните ресурси включват нестабилния преглед, публикуван във Фронтие в ендокринологията за взаимодействието между тиреоидните хормони и глюкозния метаболизъм.