Разбиране на автоимунен панкреатит и вирусни тригери

Автоимунен панкреатит (AIP) е рядка, но все по-призната форма на хроничен панкреатит, която представлява около 2 год.6% от всички хронични панкреатити. За разлика от по-често срещания алкохол-индуциран или galstone-свързан панкреатит, AIP възниква, когато имунната система погрешно атакува панкреасната тъкан, което води до възпаление, фиброза и прогресивна загуба на екзокрин и ендокринна функция. В продължение на десетилетия етиологията на AIP остава неясна, но монтажните доказателства сочат към специфични вирусни щамове като ключови стимулатори при генетично чувствителни индивиди. Идентифицирането на тези вирусни задействания не е просто академично упражнение, което носи дълбоки последици за диагностика, превенция и лечение, потенциално изместване на клиничните парадигми от генерализирана имуносупресия към целеви антивирусни или имунологични интервенции.

Какво представлява автоимунният панкреатит?

Автоимунен панкреатит е описан за първи път през 1961 г., но само формално класифицирани в началото на 2000 г. Тя представя с жълтеница, коремна болка, загуба на тегло, и често имитира рак на панкреаса, което води до висока честота на погрешна диагноза и ненужна хирургия.

  • Тип 1 AIP (Лимфоплазметичен склерозинг панкреатит): Част от свързаните с IgG4- болестен спектър, характеризираща се с плътна инфилтрация на IgG4-положителни плазмени клетки и характерна стериформна фиброза. Този тип често е системен, засяга жлъчните пътища, слюнчените жлези, лимфните възли и бъбреците. Повишените серумни нива на IgG4 са отличителна черта, макар и не винаги налице.
  • Тип 2 AIP (диопатичен канал-центрикален панкреатит): Отделно лице с неутрофилна инфилтрация и гранулоцитни епителни лезии. Обикновено то е ограничено до панкреаса и е свързано с повишени нива на IgG4. Тип 2 AIP е по-често при по-млади пациенти и показва по-силен сезонен модел, намеквайки за инфекциозните задействания.

Вирусните инфекции са се появили като особено правдоподобни инициатори за тип 2 AIP, където ясно инфекциозни prodrome . като треска, възпалено гърло, или вирусно гастронетично . Често се съобщава седмици до месеци преди появата на симптоми на панкреаса. Световната тежест на AIP все още се определя, но честотата на разпространение в европейските и азиатските популации е приблизително 0.51.0 на 100 000 човекогодини, с леко мъжко преобладаване за тип 1.

Вирусната хипотеза в автоимунността

Например, Epstein-Barr вирус при множествена склероза, coxsakievirus при диабет тип 1, хепатит C вирус при криоглобулинемия и SARS-CoV-2 в няколко постинфекциозни автоимунни синдрома. Панкреаса е особено уязвим поради уникалната си имунологична среда . Той съдържа в изобилие само-антигени, които могат да реагират кръстосано с вирусни епитопи, и неговите екзокринни клетки имат присъщите възможности за антигенно представяне при възпалителни стресове. Епидемиологичните проучвания са установили сезонна промяна в диагнозите на AIP, с пикове през пролетта и падането, и редки клъстери след вирусни огнища като грип и неретровирусни гастроентеритоли.

Няколко механизма обясняват как вирусна инфекция може да наруши имунната толерантност:

  • Молекулярна мимикрия:[ Вирусните протеини имат структурни прилики със себепротеини, което води до Т-клетки и антитела за атака срещу приемащите тъкани.
  • Байсайдър активиране:[ Увреждане на тъканите по време на остра инфекция освобождава скрити автоантигени, които премиерът автореактивни клетки.
  • Имунният отговор се разширява от вирусни антигени до антигени на прием с течение на времето.
  • Viral постоянство:[ Хронична инфекция с ниско ниво поддържа възпаление и поддържа автоимунна атака.
  • B клетка и Treg модулация:[ Някои вируси могат да заразят регулаторните Т клетки и да нарушат тяхната подтискаща функция, като премахнат критична спирачка на автоимунитета.

Всеки от тези пътища е документиран в животински модели на панкреатит или човешки AIP, осигурявайки силна механистична основа за вирусната хипотеза.

Специфични вирусни щамове, включени в автоимунния Панкреатит

Изследванията са установили няколко вируса, които могат да предизвикат AIP при чувствителни индивиди. Най-силните доказателства сочат към херпесвируси, но други семейства са под активен контрол.

Цитомегаловирус (CMV)

CMV е повсеместен бета-херпесвирус, който установява латенси за цял живот. Реактивиращите събития са чести по време на имуносупресия, стрес или интеркурентни заболявания. При пациенти с АИП, ДНК на CMV е открита в панкреасната тъкан и периферната кръв със значително по-високи нива от тези при контролите. Изследването за определяне на забележителност 2019 установи, че CMV-специфични T клетки кръстосано реагират с панкреатична автоантигенна карбоанхидраза II, осигурявайки преки доказателства за молекулярна мимулационна реакция (референция: PubMed[). Инфекцията на CMV може да индуцира IgG4 подклас, който преминава през интерлевкин-10 производство, свързвайки я директно с тип 1 АИП патология. Освен това, КМВ е известно, че е заразен с хепатит в канален епителит in vitro, regluting MHC клас I и II молекули и насърчаване на провъзпалителни цитокилеокилео.

Epstein-Barr Virus (EBV)

EBV заразява повече от 90% от глобалната популация и е силно свързан с автоимунни заболявания като системен лупус еритематодес и ревматоиден артрит. За AIP EBV е установено, че при панкреатичните биопсии на пациенти от тип 2, особено при тези с гранулоцитни епителни лезии. Вирусът кодира протеин, EBNA2, който може да активира гени на прием, известни с увеличаване на автоимунния риск чрез взаимодействие с рисковите locies, установени при изследванията за асоциация на геномите (референция: ]Генетика на природата).

Херпес Simplex Virus (HSV)

HSV-1 и HSV-2 са невротропни вируси, които периодично се повтарят. Докладите за случаи са документирали началото на AIP скоро след появата на орални или генитални херпеси. In vitro проучванията показват, че HSV инфекцията на панкреатичните ацинарни клетки ъпрегулира молекулите MHC клас II и провъзпалителни цитокини като TNF-алфа и IL-6, създавайки среда, която води до автоимунни заболявания. Малко клинично проучване показва, че HSV серологията позитивност (особено HSV-2 IgM) в по-висок дял от новодиагностицираните пациенти с АРП, отколкото при здрави контроли, и някои пациенти съобщават за скорошна анамнеза за херпетични лезии. HSV може също да зарази панкреатичните екзокринови клетки в мирни модели, водещи до атрофия на ацинар и пери- nductal фиброзохитологическите характеристики на човешкия AIP.

Други вируси, които се изследват

Освен херпесвирусното семейство са разгледани няколко други вируси. Ентеровируси (включително коксакцивируси) са известни като предизвикващи остър панкреатит и са свързани с диабет тип 1. Някои пациенти с АИП показват повишени ентеровирусни антитела в серума и ентероретровирусна РНК са открити в проби от панкреатична биопсия, използващи RT-PCR. Хепатит В и С вируси могат да предизвикат автоимунни явления като смесена криоглобулинемия и случаи на АИП са докладвани по време или след лечение на Интерферон за хепатит С. Механизмът може да включва и интерферон- индуцирана имунна дисрегулация или директна вирусна тропизъм за панкреасна тъкан. Инфлуенца A и САС-В-2[LT:6]]Сарез] са били контролирани и при пациенти, които са били в случаи на остри антитела[4], обикновено, при които са наблюдавани при поява на антитела и при по-анги.

Генетична чувствителност и вирусни взаимодействия

Не всички заразени с тези вируси развиват AIP. Генетичните фактори играят важна роля за определяне на чувствителността на гостоприемника. Полиморфизмите в CTLA4, FOXP3[ и HLA-DRB1[ са свързани с повишен риск. Например HLA-DRB1*0405 е свързан с тип 1 AIP в японски популации, докато *0401 алела е докладвана в кавказските некротизирани. Тези гени регулират имунното толеранс; когато се комбинират с вирусна инфекция, те могат да не подтискат автореактивните клонинги. Проучване от Италия демонстрира, че AIP пациенти по-често носят специфичен вариант на вирусния сензор TLR3 (s3775291), което предполага, че първоначалните имунни реакции на рязно-реактивните реакции могат да бъдат подложени на реци на реци на реци, както

Механизъм на вирусното задействане в детайли

Разбиране на точните пътища, чрез които вирусите задействат AIP могат да информират терапевтичните цели.

Молекулна мимикрия

Класическият механизъм е молекулярна мимикрия. Например, CMV протеин UL57 споделя шестаминокиселинна епитопа с панкреатична карбоанхидраза II, известен автоантиген в AIP. Т-клетки, специфични за UL57 кръстосана реакция с карбоанхидраз II, водеща до Th1- медиирани панкреатични увреждания. По същия начин, EBV на EBNA1 имитира части от панкреасен анионен трипсиноген, и антитела срещу EBNA1 от пациенти с АИП са показали, че свързват човешката панкреасна тъкан. Това имитиране може да продължи дълго след като вирусът се изчисти, защото паметта Т клетки остават и могат да бъдат активирани чрез несвързани стимули или от наличието на ендогенния пептид.

Индевираща активация и криптирани антигени

Вирусната инфекция причинява директно лизиране на панкреасните клетки, освобождавайки изолирани антигени, които имунната система не е срещала преди (криптни антигени). Те могат да бъдат представени на наивни Т клетки, нарушаващи поносимостта. Освен това възпалителната милиевергична инфекция с интерферони тип I, TNF-алфа и IL- 6 - активирането на дендритични клетки и други антиген-представящи клетки, повишавайки способността им да размиват автореактивните отговори. В миши модел инфекция с миши цитомегаловирус води до остър панкреатит, последван от автоимунно- подобни последици, с активиране на страничния наблюдател на CD8+ Т клетки, специфични за панкреасни автоантигени.

Епитопно разпространение

Първоначално имунният отговор цели вирусни епитопи. Тъй като атаката продължава, възпалителната среда причинява по-нататъшно увреждане на тъканите, освобождавайки повече автоантигени. Имунната система разширява репертоара си, за да включи тези нови самоцелове. Епитропното разпространение може да обясни защо AIP често прогресира дори след като вирусът е бил елиминиран. Този процес е документиран в миши модели на автоимунен панкреатит след инфекция с реовирус (референция: Pancreas Journal). При хората, демократизацията към множество панкреатични автоантитеди (напр. лактоферин, карбоанхидраза, трипсиноген) е често срещана в установения АИП и може да отрази разпространението на епитопа.

Вирусна резистентност и имунна дисрегулация

Някои вируси, особено херпесвируси, установяват латентност и могат да се реактивират. Периодичното реактивиране осигурява хроничен източник на вирусни антигени и цитокини, които поддържат имунно активиране. В AIP, CMV реактивиране е установено в панкреаса години след първоначалната инфекция, както се доказва от наличието на незабавно-ранни протеини върху имунохистохимията. Това постоянно възпаление на ниско ниво може да skew T клетъчни отговори към профил Th1/Th17, който насърчава автоимунни увреждания. Освен това, вирусите могат да заразят регулаторната T клетки (Tregs) и да нарушат тяхната потискаща функция. EBV, например, е доказано, че заразява Tregs in vitro и допълнително накланяне на вибрационния кутия P3 (FOXP3) израз, премахване на критична спирачка на автоимунно.

Усложнения за диагностика и клинично управление

Признаването на вирусния принос отваря няколко клинични възможности, въпреки че въвежда и сложност по отношение на решенията за времето и разходите.

Диагностични съображения

Настоящите диагностични критерии за AIP (Международни диагностични критерии за консенсус) се основават на изображения (уголемяване на дифузата и забавено подобрение), хистология (лимфоплазмакцитна инфилтрация), серология (възвишен IgG4) и отговор към стероиди. Въпреки това, вирусното изследване не се извършва рутинно. Предвид данните, клиниките трябва да обмислят проверка за CMV, EBV и HSV при пациенти със съмнение за AIP, особено ако има анамнеза за скорошна инфекция, рецидивиращ херпес или атипични характеристики като температура или лимфоцитоза. Техниките включват:

  • Количествена PCR за вирусна ДНК в цяла кръв или плазма (CMV, EBV, HSV).
  • Серология за IgM (възходяща инфекция) и IgG (минала инфекция).
  • Скоби, насочени към томография или ендоскопски ултразвуково-насочени фино-игла аспирация с имунохистохимия за вирусни антигени.
  • ELISpot тестове за вирус-специфични Т клетки за откриване на скорошни клетъчна имунна активация.

Положителната вирусна находка не доказва причинно-следствена връзка, но може да доведе до по-нататъшно разследване и в някои случаи до антивирусно лечение. Важно е да се отбележи, че вирусното откриване може да бъде по-често в ранната фаза на АИП; по-късно в курса на заболяването вирусът може да бъде изчистен, но автоимунният процес продължава независимо.

Антивирусна терапия

Ако се установи специфичен вирусен спусък, антивирусните лекарства могат да бъдат използвани допълнително. За CMV, агенти като ганцикловир, валганет, фоскарнет или цидофовир могат да се разглеждат при тежки или рефрактерни случаи, особено когато вирусът активно се възпроизвежда (откриваема виремия или тъканен антиген). За EBV, валацикловир е бил изпитван в някои автоимунни условия с ограничен успех, но ефикасността му при AIP не е била проучена. Няколко случая описват подобрение на AIP с антивирусно лечение, включително един пациент с CMV- свързан AIP, който е постигнал ремисия след курс на валгановир, а друг с EBV- свързани AIP, които са отговорили на валацикловир плюс стероиди. Контролираните проучвания липсват, както и риска от странични ефекти (особено нефротоксичност с цидофовир и фоскарнет) и резистентност трябва да се претеглят. При трансплантираните с АИП- подобни синдроми, антивирусна профилактика е доказана.

Стратегии за ваксинация

Ако се докаже, че инфекцията с известни причинители може да намали честотата на AIP. Ваксината за CMV е в процес на развитие, а EBV ваксина (базирана на gp350) се изпитва в клинични проучвания. Ако се докаже, че е безопасна и ефективна, те могат да бъдат предложени на високорискови популации, като лица със семейна анамнеза за автоимунен панкреатит или известен HLA- DRAB1*0405 превоз. Междувременно, рутинни ваксинации срещу грип, хепатит B и SARS- COV-2 могат да намалят общата тежест на вирусно индуцираните автоимунни изригвания. За пациенти с установен AIP, може да бъде разумно да се осигури до момента имунизация срещу предотвратими респираторни вируси, за да се избегнат екзацербации.

Модифициране на имунния отговор

Стероидите остават основната част на лечението с AIP, но те увеличават риска от вирусна реактивация (особено CMV и херпес зостер). При пациенти с активна CMV или EBV инфекция, стероидни съхраняващи средства като азатиоприн, микофенолат мофетил или ритуксимаб могат да бъдат разгледани. Ритуксимаб, анти- CD20 моноклонално антитяло, разгражда В клетките и се използва в рефрактерна АИП. Въпреки това, тя също така увеличава риска от вирусно реактивиране, така че е необходимо внимателно наблюдение със серийни вирусни PCRи. По- новите подходи, насочени към специфични цитокини (напр., IL-6 рецепторни антагонисти като тоцилизумаб) могат да осигурят по-безопасна алтернатива чрез заглушаване на възпалението без широко потискане на антивирусния имунитет.

Предизвикателствата и бъдещите изследователски насоки

Въпреки обещаващите улики остават няколко пречки. Първо, установяването на причинно-следствена връзка при автоимунните заболявания е пословично трудно, защото спусъкът често предхожда появата на болестта с години. Проспектните кохортни проучвания след рискови индивиди (напр., първостепенни роднини на пациенти с АИП) в продължение на десетилетия са необходими, но са скъпи и логистични предизвикателства. Второ, вирусното откриване в панкреасната тъкан изисква инвазивна биопсия, която не се прави рутинно и носи рискове от панкреатит или кървене. Трето, междуинвазивни биомаркери, като вирусна ДНК в дуоденаленлов сок (спойка, събрана по време на ендоскопията) или клетъчна ДНК в изпражненията, могат да бъдат изследвани и да предложат по-безопасна алтернатива за рутинни тестове.

Бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху следните приоритети:

  • Големи многоцентрови проучвания за контрол на случаите[] със стандартизирани протоколи за вирусно тестване в различни популации, включително остри и хронични фази на AIP.
  • Допринася за молекулярна диагностика: [ пушка метагенично секвениране на панкреасната тъкан от операция или аутопсия, за да се уловят всички потенциални вирусни отпечатъци без пристрастия.
  • Животните модели: мишки трансгенни за човешки HLA-DRB1*0405 заразени с CMV или EBV могат да помогнат за дисекция на поредицата от имунни събития и терапии за тест на кандидат.
  • Клинични проучвания:[ рандомизирани плацебо контролирани дизайни на антивирусни средства (напр. валганцикловир за CMV- позитивен AIP) с крайни точки, включително ремисия без стероиди, подобрение на панкреатичната функция и намаляване на нивата на IgG4.
  • Изследвания на въздействието върху изгарянето на отпадъци:[ След като се лицензира EBV или CMV ваксина, ефектът му върху честотата на AIP при ваксинирани популации трябва да се проследява чрез регистри.
  • Интеграция на вирусното изследване в диагностичните насоки: бъдещи актуализации на международните диагностични критерии за консенсус могат да включват препоръка за вирусна оценка при избрани пациенти.

Докато тези проучвания не дадат данни, които могат да бъдат използвани, ролята на вирусите в AIP остава вълнуваща граница, която все още не е напълно преведена в рутинна клинична практика. Въпреки това, предвид нарастващата осведоменост и потенциала да се предложи по-персонализирана грижа, клиниките трябва да останат нащрек за възможността за инфекциозен спусък при пациентите си с AIP, защото правилната диагноза може да доведе до по-ефективно и персонализирано управление.

Заключение

Автоимунният панкреатит е комплексна болест със силна имунологична основа. Натрупващите се доказателства, че някои вирусни нефтозамърсяващи вещества, EBV и HSV. HSV can задействат AIP при генетично предразположени лица, са непреодолими. Тези вируси могат да инициират автоимунна каскада чрез молекулярна мимикрия, активиране на случайни наблюдатели, разпространение на епитопи и имунна дисрегулация. Разбирането на тези пътища предлага надежда за по-ранна диагностика, целенасочено антивирусно лечение и в крайна сметка превенция чрез ваксинация. Тъй като изследванията напредват, клиницистите трябва да обмислят вирусната хипотеза в тяхното изследване, защото идентифицирането на лечим спусък може да промени хода на заболяването.