Table of Contents

Човешката микробиома включва трилиони бактерии, вируси, гъбички и други микроорганизми, които обитават различни места на тялото, по-специално червата, кожата, устата и дихателните пътища. Тази сложна екосистема функционира като неразделна орган, влияещ върху храносмилането, метаболизма, защитата срещу патогени, и, от решаващо значение, развитието и регулирането на имунната система. През последното десетилетие, нарастващо тяло на изследвания е установено, че съставът и разнообразието на микробиома са динамични, изместване в отговор на диета, околна среда, лекарства и начин на живот. Един от най-необезпокоителните области на изследване се отнася до връзката между микробиома разнообразие и риска от автоимунни заболявания. Автоимунни условия, които засягат приблизително 510% от глобалното население, възниква, когато имунната система губи толеранс към само-антигените и започва атака срещу тялото.

Микробиомът: състав, разнообразие и функции

Човешката микробиома на червата е най-обширно проучена микробиома общност. В здрави възрастни, червата се прикрепя стотици до хиляди бактериални видове, с доминираща фирмикути, бактерии, Actinobacteria, и Proteopybacteria. Разнообразие в този контекст се отнася както за броя на различните видове (богатост) и относителното им изобилие (присъствие). Високоразнообразие микробиом обикновено се счита за последователност на здравето, тъй като тя осигурява функционално .

Отвъд червата, микробиоми съществуват върху кожата, в устната кухина, в белите дробове и в урогениталния тракт. Всяко място има отличителен микробен подпис, оформен от местни условия на околната среда. Кожата микробиом, например, включва Стафилококи, Пропионибактерия[ и Коринактерия видове и играе роля в бариерната функция и имунното образование. Оралният микробиом е сред най-разнообразните, с над 700 често срещани видове и влияе на системното здраве чрез връзки с червата и имунната система.

Микробиомното влияние върху имунната система е невалидно. Микробиологичните компоненти като липополизахарид (LPS), пептидогликан и флагелин се разпознават по рецепторите за разпознаване на модели (PRRs) върху имунните клетки, ненаситени отговори. Късоверижни мастни киселини (SCFAs), произведени чрез бактериална ферментация на фибри, включително ацетат, пропионат и бутират, които не са от значение за определянето на клетъчното разпознаване, насърчават разширяването на регулаторните T-клетки (Treg) и подобряват целостта на чревната бариера. Тези механизми са от съществено значение за поддържане на имунната хомеостаза и предотвратяване на възпалителни реакции срещу безвредни антигени, включително самозаразяващи се клетки.

Механизъми за автоимунни заболявания: загуба на толерантност и възпламенителни каски

Автоимунните заболявания се характеризират с разбивка на самопоносимостта, водеща до активирането на автореактивни Т и В клетки. Точните задействания често са неясни, но се смята, че включват комбинация от генетична чувствителност (напр. някои HLA алели) и екологични фактори. Микробиомът се признава като основна екологична променлива, която може или да насърчи или защити срещу автоимунитет.

В здравословно състояние имунната система поддържа толерантността чрез няколко контролно-пропускателни пункта. Централната толерантност се проявява в тимуса и костния мозък, където се елиминират самореактивните лимфоцити. Периферните механизми на толерантност включват анергия, заличаване и потискане от трагс. Микробиомата влияе върху периферното толеранс чрез оформяне на басейна на Трегс. Например, специфични щамове на Клостридий клъстери IV и XIVa индуцира колонични трагс, докато Bacteroides fragilis[ насърчава противовъзпалителните реакции чрез полизахариди А (PSA).Когато микробното разнообразие намалява, тези защитни сигнали могат да бъдат отслабени, като се свива баланса към възпаление и автоимунизация.

Възпалителните каскади при автоимунните заболявания често включват Th1, Th17 и Th2 пътища, в зависимост от състоянието. Намаленото микробиомно разнообразие се свързва с разширяване на провъзпалителните бактерии (напр. някои Prevotella[ видове при ревматоиден артрит) и загуба на противовъзпалителни видове (напр. Факалибактерия признизи[ при възпалително заболяване на червата). Тези промени могат да променят производството на цитокини, хемокини и други медиатори, които карат специфично за тъканите възпаление.

Как микробиом разнообразието влияе на автоимунния риск: ключови механизми

1. Епителни бариери за почтеност

Разнообразната микробиома поддържа бариерна функция чрез насърчаване на производството на слуз, стегнат разклонител, и секреция на антимикробни пептиди. SCFAs, особено бутират, укрепване на епителни бариера чрез прогонване на муцин гени и засилване на стегнат разклонителен монтаж. Когато разнообразието е ниско, SCFA производството пада, и бариера го увеличава състояние, известно като гола бодли. . . Това позволява бактерии компоненти да влязат в лимина propria и системното кръвообращение, активирането на имунни клетки и потенциално не самоimmunity.

2. Имунно образование и създаване на Трег

Високоразнообразие микробиом представлява широк спектър от антигени и метаболити, които обучават имунната система, за да се отличи себе си от не-аз. Специфични бактерии движат диференциацията на Tregs, които потискат автореактивни T клетки. Например Бифидобактерия инфантис и Лактикус рамнозус[] са показали, че увеличават честотата на Treg при животински модели. Обратно, нискоразвитият микробиом може да липсва микробиом, необходим за поддържане на стабилен Treg басейн, увеличавайки риска от самореактивност. Изследванията при мишки без микробиомими показват, че тези животни имат дълбоко слабо развити имунни системи с по-малко Tregs и повишена чувствителност към експериментална автоимунна емулгенизация (моделатор).

3. Молекулярна мимикрия и кръстосана реактивност

Някои микробни протеини споделят последователност или структурна прилика с човешките автоантигени. Когато имунната система монтира отговор срещу такива микробни епитопи, кръстосано реактивни Т или В клетки могат да атакуват и тъканите на гостоприемника. Например, в ревматични сърдечни заболявания, антитела срещу група А Стрептук М протеин, кръстосано реагира със сърдечни миозин. В контекста на микробиома разнообразие, по-широк микробиом репертоар увеличава шанса за излагане на имитиращи организми, които могат да изглеждат противоречи на защитата. Въпреки това, разнообразието също така подобрява имунната регулация, която може да поддържа такива кръстосани реактивни отговори в проверка. Нетен ефект може да зависи от баланса между провъзпалителните и регулаторните сигнали, които се появяват в некропоносимо богатите, балансирани микробиоми насърчава.

4. Метаболитно-медииран регламент

Отвъд SCFAs, микробиома произвежда различни метаболити, които влияят на имунната функция. Вторичните жлъчни киселини, например, се преобразуват от първични жлъчни киселини от стомашни бактерии и действат върху ядрени рецептори като FXR и EGR5 да модулират възпаление. Триптофан метаболити като индол и квинуренин активират арил-рехабилитния рецептор (Ahr) върху вродени лимфоидни клетки и Т клетки, насърчавайки производството и възстановяването на бариерите IL-22. Разнообразно микробиом произвежда по-широк спектър от тези имуномодулиращи молекули, като поддържа устойчива, противовъзпалеваща имунна среда. Намалено разнообразие ограничава този метаболитен изход, потенциално напукване на имунната система към провъзпалително състояние.

Доказателства от специфични автоимунни заболявания

Ревматоиден артрит (RA)

Rhematoid артрит е хронично възпалително съвместно заболяване с известен генетичен компонент (HLA-DRB1 споделена епитоп), но също така и значителни влияния върху околната среда. Множество проучвания, използващи 16S rNA секвенсинг са установили, че червата микробиом на RA пациенти показва намалено разнообразие в сравнение със здрави контроли. По-специално, нивата на Фаекалибактерия и [[FLT: 2]Bifidobacterium са постоянно по-ниски, докато Prevotella често е надхвърлен. В проучване за ориентир на Sher et al. (2013), нововъзникналите RA пациенти са били подложени на разширяване на Prevotella видове, които не са били засегнати от заболяването.

Множество склероза (MS)

Множествена склероза е демиелинизиращо автоимунно заболяване на централната нервна система. Изследванията на Gut microbiome при пациенти с МС са съобщили за намалено изобилие от Prevotella и Bacteroides[ и са показали, че микробиомите на пациенти с МС са с по-ниско общо разнообразие и са обогатени в провъзпалителни видове като Pseudomonas и Mycoplana. Важно, фекално микробиотична трансплантация (FMT) от здрави донори в MS:8]Pseudomonas и

Диабет тип 1 (T1D)

Диабет тип 1 е резултат от автоимунно унищожаване на бета-клетките на панкреаса. Честотата на T1D се е повишила рязко в западните страни, като е замесила факторите на околната среда. Изследванията на децата с риск от T1D са показали, че спадът на стомашното микробиомно разнообразие предхожда хидролизата до позитивността на автоантитела. Проучването BABYDIET установи, че бебетата, които по-късно са развили T1D, са намалили броя на Бифидобактерия и Лтектус и увеличаването на Bacteroides[] в сравнение с тези, които са останали здрави.

Възпалително заболяване на носа (IBD)

Докато IBD (C гоненица и улцерозен колит) понякога се класифицира отделно от класическите автоимунни заболявания, тя включва имунно медиирано възпаление на стомашно-чревния тракт и е силно свързана с микробиома дисбиоза. Многобройни проучвания показват, че пациентите с IBD значително намаляват микробното разнообразие, със загуба на фибрикути (особено Факалибактерия преуснизий) и разширяване на протестобактериите (напр. Escherichia coli[). Намаленото разнообразие, което се свързва с тежестта на заболяването и лошото повлияване на терапията. Възстановяването на разнообразието чрез изключително ентерално хранене, FMT, или пробиотиците е активна област от научните изследвания.

Фактори, които карат микробиом Загуба на разнообразие и автоимунен риск

Антибиотично приложение

Антибиотиците са един от най-мощните разрушители на микробиомно разнообразие. Широкоспектърните антибиотици могат да намалят богатството на видовете с 30 год. в рамките на дни, и възстановяването често е непълно. Епидемиологичните проучвания са многократно свързани антибиотична експозиция в ранна детска възраст . Критичен глипс до повишен риск от автоимунни заболявания като T1D, IBD, и млади идиопатичен артрит. Например, голям шведски кохортно проучване установи, че децата, лекувани с антибиотици през първата година от живота е значително по-висок риск от развитие на T1D по-късно. Предполагаем механизъм е, че антибиотиците елиминират ключовите бактериални видове, отговорни за имунно образование и индукция на Treg, оставяйки домакина уязвими към самостоятелност.

Западна диета

Типичното западно диетично хранене, високо в преработени храни, наситени мазнини, рафинирани захари и ниско съдържание на фибри е добре документиран драйвер на микробиома загуба на разнообразие. Диетичното влакно е основен субстрат на микробната ферментация, и липсата му гладува полезни бактерии, което води до колапс в разнообразието. Опитите с животни показват, че преминаването на мишки от високо-фибърна диета към ниско фибри диета бързо намалява изобилието на фибро-разградиращи бактерии като Bacteroides и Clostridium клъстери. Изследванията на човека са свързани с повишените нива на IBD, RA и MS в епидемиологични проучвания.

Цезарово сечение и формула за хранене

Вагинално доставени бебета придобиват микробиом, наподобяващ тяхната майка вагинална и чревна флора, с голямо изобилие от Lactobacillus, Prevotella[ и Bifidobacterium[[. Lactobacillus-избавени от цезария бебета, в контраст с това, са колонизирани от кожни и екологични бактерии, което води до намаляване на общото разнообразие и забавено придобиване на ключови комизони. Това прекъсване е свързано с повишени рискове от астма, алергии и евентуално автоимунни заболявания. Също така, формула хранене (vs. Кърмене) лишава кърмачетата на човешкото мляко от изкуствено хранене Bifidobacter[LT:7]видове допълнително ограничаване на разнообразие.

Други фактори, свързани с околната среда

Стресът, липсата на сън и липсата на физическа активност са били показани да променят микробиома състав към по-малко разнообразна състояние. Стрес хормони като норепинефрин може директно да повлияе на бактериален растеж, докато хроничният стрес увеличава чревната недъзи и възпаление. Социалните и лайфстайл фактори, които намаляват излагането на микроби (като урбанизация, по-чисти условия на живот, и по-малки размери на семейството) също са хипотемизирани за намаляване на микробиома разнообразие и допринасят за увеличаване на честотата на автоимунни заболявания в индустриалните народи, т.нар. хигиена хипотеза.

Терапевтични стратегии за възстановяване на разнообразието от микробиоми

Диетични интервенции

Най-достъпен и ефективен начин за насърчаване на микробиома разнообразието е чрез диета. Високи фибри, растения-богата диета като средиземноморската диета, диетата DASH, или традиционните цели хранителни диети насърчаване на растежа на микробиома-разградящите бактерии и увеличаване на производството на SCFA. Въпреки това, общи препоръки включват не повече от 25 . 30 g фибри дневно от различни източници (плодове, зеленчуци, бобови растения, цели зърна) и включително ферментирали храни като кисело мляко, кефир, кимчи, и кисело зеле, които осигуряват живи микроби.

Пробиотици и пребиотици

Пробиотиците са живи микроорганизми, предназначени да предоставят здравни ползи, когато се прилагат в подходящи количества. Въпреки че не всички пробиотици са ефективни за всички условия, специфични щамове са показали обещание в автоимунен контекст. Например Lactobacillus rhamnosus GS и Bifidobacterium animalis[ subsp. лактис[ са изследвани в РА и МГ, с някои проучвания, показващи скромни намаления на възпалението и симптомите. Пребиотиците са недигестируеми фибри, които селективно стимулират растежа на полезни бактерии. Inulinulin, frutuligosaccharides (FOS), и Galactoligosaccharides (GOS) са били показани за увеличаване Bifobacteriobacter[LT:7] и [Fols] и [Feltologic] [Felic] us.

Фекална микробиота трансплантация (FMT)

FMT включва прехвърляне на изпражнения от здрав донор в приемника стомашно-чревния тракт за възстановяване на нарушен микробиом. Той е високо ефективен за повтарящи се C. difficile инфекция и е обект на разследване за автоимунни заболявания. Малки, отворени проучвания в МС и улцерозен колит са докладвани подобрения в активността на заболяването и се премества към по-разнообразни микробни профили. Въпреки това, по-големи рандомизирани контролирани проучвания са необходими за установяване на безопасност и ефикасност. Стандартизация на донор скрининг, протоколи за подготовка, и методи за доставка остава предизвикателство. Регулаторни съображения също се различават в различните страни, ограничаване на широко разпространена клинична употреба.

Жива биотерапевтична продукция и инженерни микроби

Напредъкът в микробиома науката са стимулирали развитието на определени нематод по-малко известни като живи биотерапевтични продукти (LBPs) годиди, предназначени да възстановят специфични функции. Например, SER-287, консорциум от спарингови-формиращи Firmacutes, е бил тестван в улцерозен колит. Инженерните бактерии, които произвеждат противовъзпалителни молекули (напр. IL-10, бутират, или трег-индуциращи антигени) също се изследват в преклинични модели. Тези подходи предлагат потенциал за целенасочена, възпроизводима намеса без променливост на FMT. Въпреки това, те остават години далеч от рутинна клинична употреба.

Антибиотично стюардество

Намаляването на ненужните антибиотични средства е приоритет за общественото здраве, който също защитава разнообразието на микробиомите. В клиничната практика антибиотиците трябва да се предписват само когато са ясно посочени, и широкоспектърни агенти трябва да се избягват, когато има тесноспектърни алтернативи. За пациенти, които се нуждаят от антибиотици, едновременното използване на пробиотици може да помогне за смекчаване на загубата на разнообразие, въпреки че доказателствата са смесени. След антибиотично лечение, високо фибровидна диета и вероятно целеви пребиотици могат да ускорят възстановяването на микробната общност.

Предизвикателствата и бъдещите насоки

Докато връзката между микробиомното разнообразие и риска от автоимунно заболяване е завладяваща, остават няколко предизвикателства. Първо, повечето изследвания при хора са кръстосани, което затруднява определянето дали ниското разнообразие е причина или следствие от заболяване. Възможно е да са необходими изследвания, които следват индивиди от ранния живот чрез появата на болести. Второ, микробиомът е силно индивидуализиран и отговорите към интервенциите варират широко. Персонализираните подходи, основани на профилиране на микробиома, генетика гостоприемник и имунен статус могат да бъдат необходими. Трето, механизмите, идентифицирани в животински модели, не винаги се превеждат на хората; например, защитните ефекти на Prevotella при мишките са в противоречие със връзката си с РА в някои проучвания при хора.

Бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху многоомичната интеграция, съчетана метагеномика, метаболизъмомика, протеомика и клинични данни за идентифициране на прогностична микробна подписка. Интервенционните проучвания с строг дизайн (резоризиран, плацебо-контролиран, заслепен) са от съществено значение за преминаване от корелация към причинно-следствена връзка. Освен това, разбирането на прозорците за развитие, когато микробиомната модулация е най-ефективна (ранно живот срещу зряла възраст) ще информира стратегии за превенция.

Напредъкът в културиращите и гнотобиотични модели на мишки ще позволи механистично дисекция на специфични микробни щамове и техните продукти. Накрая, етичните и регулаторни рамки трябва да се развиват, за да се пригодят към използването на живи микробни терапии при автоимунно лечение на заболявания.

Практически препоръки за поддържане на здравословен микробиом

Въз основа на съвременните данни, индивидите могат да предприемат стъпки в подкрепа на разнообразието на микробиома и потенциално да намалят автоимунния риск:

  • Яжте разнообразна, богата на фибри диета. Цел за 30+ различни растителни храни на седмица, включително плодове, зеленчуци, бобови растения, ядки, семена и пълнозърнести храни. Този сорт осигурява различни влакна, които хранят различни бактериални групи.
  • Инкорпоративни ферментирали храни.[ Кисело мляко, кефир, кимчи, кисело зеле, kombucha и мисо доставя живи микроби, които могат временно да колонизират червата и да насърчават разнообразието.
  • Лимитирайте преработени храни и добавени захари. Те могат да стимулират растежа на провъзпалителни бактерии за сметка на полезни видове.
  • Избягвайте ненужни антибиотици. Приемайте антибиотици само когато са предписани за бактериални инфекции и обсъдете с Вашия доставчик на здравни грижи дали е подходящо тесногръдно средство.
  • Консидентно пробиотици разумно.[ Пробиотиците могат да бъдат полезни след антибиотична употреба или за специфични условия, но разговарят с лекар преди да започнат, особено ако имате автоимунно заболяване или са имунокомпрометирани.
  • Управление на стреса и приоритетизиране на съня.[ Хронична стрес и лишаване от сън могат да променят микробиома на червата; практики като медитация, упражнения, и последователни графици за сън може да помогне.
  • Подкрепа на научните изследвания.[ Участие в клинични проучвания и микробиомични изследвания може да ускори развитието на интервенции, основани на доказателства.

Заключение

Появяващата се картина на микробиомното разнообразие като определящ фактор за риска от автоимунно заболяване представлява промяна в нашето разбиране на тези сложни условия. Богата, балансирана микробна общност изглежда от съществено значение за обучение на имунната система да толерира само-антигени, като същевременно се поддържа способността за борба с патогени. Загубата на неясноти, дължащи се на антибиотици, Западна диета, цезарово сечение или други фактори за околната среда, могат да разрушат това образование, което води до нарушена бариерна функция, намалена индукция на Treg, променени метаболитни сигнали, и увеличен възпалителен потенциал. Докато много въпроси остават, доказателствата за ревматоиден артрит, множествена склероза, диабет тип 1, и възпалителни заболявания на червата последователно сочи до ниското микроразнообразие като рисков фактор.

Вълнуващо, това поле отваря нови възможности за превенция и лечение. Диетични модификации, пробиотици, пребиотици и интервенции като фекална микробиота трансплантация или живи биотерапевтични продукти се изследват за възстановяване на разнообразие и ребалансиране на имунната функция. Персонализиран подход, който отчита индивидуален микробиом състав, генетика и начин на живот, вероятно ще бъде най-ефективен. Тъй като мащабни клинични изпитвания и механистични изследвания напредват, надеждата е, че микробиом-режисирани терапиии ще се интегрират в управлението на автоимунни заболявания, предлагайки на пациентите начин за модулиране на риска и подобряване на резултатите чрез микробите, които те приемат.

За по-нататъшно четене вижте Отзиви за природата Стомашно-ентерология и хепатология относно ролята на микробиотата при възпалително заболяване на червата, статията Cell Host & Microbe относно микробиома подписи при диабет тип 1 и Анали на проучването на ревматотичните болести върху микробиома на червата и ревматоиден артрит.