Връзката между щитовидната жлеза и липида: механизми и пътеки

При хипертиреоидизъм, свръхпроизводството на трийодтиронин (T3) и тироксин (T4) ускорява метаболитните процеси в цялото тяло, като особено изразените ефекти върху черния дроб и мастната тъкан водят до динамично изместване на циркулиращите липиди, което се различава значително от модела, наблюдаван при хипотиреоидизма. За пациентите с диабет тази промяна става по-малко предвидима и често по-опасна, тъй като основната инсулинова резистентност и хроничната хипергликемия променят начина, по който клетките реагират на сигналите на щитовидната жлеза.

Чернодробна липидна синтеза и Cholesterol Клирънс

Това повишава броя на LDL рецепторите на клетъчната повърхност, повишава премахването на LDL холестерола от кръвта. При пациенти с хипертироид без диабет, това обикновено води до 20-30% намаление на общото ниво на липопротеина и LDL холестерола. В същото време T3 стимулира активността на холестерола 7α- хидроксилазата (CYP7A1), ограничаващия скоростта ензим при превръщането на холестерола в жлъчни киселини, като допълнително стимулира отделянето на холестерола.

Въпреки това, T3 също увеличава експресията на HMG-CoA редуктазата, целта на статин лекарства, които контролират скоростта на синтеза на холестерол в черния дроб. Това създава парадоксална ситуация: повишено производство на холестерол и повишен клирънс. При здрави еутроиди тези противоположни сили са балансирани. При хипертиреоидизъм, клирънсът като цяло извънпазния синтез, което води до понижаване на LDL нивата. Но диабетът нарушава това равновесие. Хроничната хипергликемия и натрупването на напреднали продукти за крайна гликация нарушават LDL рецепторната функция върху хепатоцитите, запушват отговора на клирънса. Някои проучвания показват, че диабетните пациенти с хипертиреоидизъм имат по-малко драматичен спад в LDL холестерола в сравнение с недиабетните си производни. При диабет тип 2, където инсулиновата резистентност води до свръхпроизводство на LDL, комбинацията може дори да доведе до повишени нива на LDL, ако VLDL конвертирането към LDL се увеличава.

Ефекти върху липопротеините Субфракции и размера на частиците

Стандартните липидни панели измерват общия холестерол, LDL, HDL и триглицеридите, но не улавят промени в подфракциите на липопротеините, които имат важни последици за сърдечно-съдовия риск. Хипертиреоидизмът променя разпределението на LDL частици към по-големи, по-оживени видове, които обикновено се считат за по-малко атерогенни. Въпреки това, при диабета, противоположният липопротеинов фенотип преобладава: малки, плътни LDL частици, които са по-склонни към окисление и гликиране. Когато хипертиреоидизмът е наложен свръх, нетният ефект върху LDL размера на частиците зависи от степента на гликемичен контрол. Пациентите с добре контролиран диабет могат да видят известно подобрение в LDL фенотип, докато тези с лош контрол могат да изпитат постоянство или дори влошаване на малкия плътен модел, дължащ се на повишена гликация на аполипопротеин B (ApoB).

По същия начин, хипертиреоидизмът има тенденция да повиши HRL холестерола чрез повишаване на обратния холестерол транспорт, но при диабет, неуловими частици стават деактивирани те са по-малко ефективни за насърчаване на холестерола ефлукс от макрофаги и по-податливи на бъбречния клирънс. Комбинацията често води до нормална или дори висока стойност на HDL върху липидния панел, маскирайки основното функционално увреждане. По тази причина, измерване на апоБ или не-HDL холестерол осигурява по-точна оценка на атерогенната частица тежест в тези сложни случаи.

Триглицериди: деликатен баланс

Хормоните на щитовидната жлеза имат директен липолитичен ефект върху мастната тъкан, увеличаващ освобождаването на свободни мастни киселини в кръвообращението. Черният дроб след това се заема с тези мастни киселини и ги изцежда отново в триглицериди, пакетира ги в VLDL частици за износ. Този процес има тенденция да повиши гладно и постпрандиални триглицериди. В същото време, T3 ъпрегулира липопротеин липаза (LPL), ензимът, който изчиства триглицеридите от VLDL и хиломикрони. Нетният ефект върху серумните триглицериди зависи от баланса между производството и клирънса на VLDL, който е силно повлиян от диабета и степента на инсулиновата резистентност.

При диабет тип 2, инсулиновата резистентност води до свръхпроизводство на чернодробната VLDL и хипертиреоидизмът усилва този процес чрез осигуряване на повече субстрат (свободни мастни киселини) от мастна тъкан. Често резултатът е повишаване на триглицеридите, които могат да достигнат много високи нива. При диабет тип 1, картината е сложна от тежкия инсулинов дефицит, който може да съпътства лошия контрол. Без адекватен инсулин, активността на LPL намалява, допълнително увреждайки нивото на триглицеридите. Хипертиреоидизмът в тази обстановка може да предизвика екстремна хипертриглицеридемия и дори да доведе панкреатит. Проучване, публикувано в Jurnal of Clinical Endocrinology & Метаболизъм, показва, че диабетните пациенти с хипертиреоидизъм са имали нива на триглицеридите почти 50% по- високи от евтироидния диабетен контрол, независимо от гликемичния контрол.

Уникални предизвикателства за пациентите с диабет

Диабетът придава свой собствен модел на дислипидемията, често наричана диабетна дислипидемия, охарактеризирана от повишени триглицериди, нисък холестерол и промяна към малки плътни LDL частици. Хипертиреоидизмът инжектира друг слой от сложност, произвеждайки промени в липидите, които могат или да маскират или да изострят този основен модел. Клиницистите трябва да бъдат бдителни, за да се избегне погрешно тълкуване на преходното подобрение на LDL холестерола като признак за намален сърдечно-съдов риск, когато всъщност атерогенната липидна триада (високи триглицериди, ниски?, малки гъста LDL) може да се влоши.

Инсулинова резистентност и интерплей с глюкоза

Хипертиреоидизмът увеличава чернодробната глюконеогенеза и гликогенолизата, повишава нивата на кръвната захар и изисква повече инсулинова секреция. При пациенти с диабет тип 2, които вече са инсулин-устойчиви, това допълнително подчертава бета клетките и може да ускори загубата на инсулинова секретна способност. Черният дроб реагира на резултатната хиперинсулинемия (в ранните етапи) чрез увеличаване на де novo липогенеза, допринасяйки за хипертриглицеридемия. Тъй като инсулиновата резистентност се влошава, мастната тъкан липолизата става по-малко потискаща, наводнява черния дроб със свободни мастни киселини. Това претоварване на субстрата не само шофира производството на VLDL, но също така уврежда сигнала, сигнализиращ в мускулите и черния дроб, създавайки положителна обратна връзка, която влошава както хипергликемиемията, така и дислипидемията.

При пациенти с диабет тип 1, липсата на ендогенен инсулин означава, че хипертиреоидизмът, предизвикан от повишаване на продукцията на глюкоза, не може да бъде посрещнат чрез повишена секреция на инсулин. Вместо това, дозите инсулин от екзогенния произход трябва внимателно да бъдат коригирани. Ако лечението с щитовидната жлеза възстановява еутиреоидизма, инсулиновите нужди често падат значително и неспазването на това може да доведе до тежка хипогликемия.

Аграция на сърдечно- съдов риск

Хипертиреоидизъм причинява тахикардия, повишена сърдечна контрактилност, и по-висок риск от предсърдно мъждене. Диабетът допринася за ендотелна дисфункция, артериална скованост и протромботично състояние. Когато се комбинира, рискът е мултипликативен. Проучване от 2021 г. в списанието Тироид[ съобщава, че диабетните пациенти с нелекуван хипертиреоидизъм са били 2, 4 пъти по- висок риск от сериозни нежелани сърдечно- съдови събития в сравнение с еутроид диабетен контрол, дори след коригиране на изходните нива на LDL. Основните шофьори са били сърдечна недостатъчност и аритмия.

Важно е стандартните липидни панели да подценяват риска при тези пациенти, тъй като те не улавят провъзпалителните и прооксидантните ефекти на свръх хормона на щитовидната жлеза. Разширено определяне на липопротеините, включително апоБ, не-HDL холестерол и липопротеин, се оказва по-пълна картина. Някои експерти препоръчват не-HDL холестерола като основна цел за лечение на диабетни пациенти с хипертиреоидизъм, тъй като улавя всички атерогенни частици и е по-малко повлиян от променливите промени в LDL и HDL, наблюдавани в хипертиреоидните състояния.

Стратегии за клинично управление

Лечението на хипертиреоидизъм при наличие на диабет изисква внимателна координация между щитовидната жлеза и глюкозния контрол. Целта е да се възстанови еутиреоидизмът възможно най-бързо и безопасно, докато едновременно с това се управляват отклоненията в липидите, които могат да се влошат по време на прехода.

Начална честота на оценяване и мониторинг

Всеки диабетик, който представя с необяснима загуба на тегло, сърцебиене, топлонетърпимост, тремор, или влошаване на гликемичен контрол трябва да се провери за хипертиреоидизъм с TSH измерване. Ако TSH се потиска, свободен T4 и свободен T3 трябва да се получи. В същото време, базовата липидна група трябва да се изготви, включително общ холестерол, LDL, HDL, триглицериди, не-HDL холестерол, и в идеален случай apoB. Тъй като хипертиреоидизмът може драстично да промени нивата на липидите, тези изходни стойности трябва да служат като отправна точка за по-късна сравнение.

През първите 3 месеца на антитироид терапия (метимазол или пропилтио...) функцията на щитовидната жлеза трябва да се следи на всеки 4-6 седмици, за да се направляват корекции на дозата. Нивата на липидите трябва да бъдат преоценени 3-6 месеца след достигането на стабилно еутироидно състояние, тъй като липидният профил може да претърпи значителни промени, които често могат да доведат до увеличаване на LLV холестерола, тъй като чернодробната LLL рецепторна експресия нормализира.

Фармакологично управление на хипертиреоидизма

Първото лечение на хипертиреоидизъм при небременни пациенти е метимазол, който инхибира тератогенната пероксидаза и намалява синтеза на тиреоидния хормон. Пропилтио гофрин е запазен за пациенти, които не могат да понасят метимазол (напр. алергична реакция) или по време на първия триместър на бременността, поради тератогенеността на метимазол. Радиоактивният йод (RAI) е удобен и ефективен вариант за много пациенти, но води до постоянен хипотиреоидизъм в повечето случаи. Пациентите с диабет, които се подлагат на РАИ, трябва да бъдат съветвани, че ще изискват доживотна смяна на левотироксин (напр. при бременност с тежка хипертиреоидизъм).

Някои проучвания предполагат, че метимазол може да има лек понижаващ триглицеридите ефект, независимо от ефекта му върху хормоните на щитовидната жлеза, но това не е достатъчно последователно за насочване на терапията.

Терапия за намаляване на липидния дефицит

Статините са крайъгълният камък на управлението на липидите при диабета, но употребата им при хипертиреоидисти изисква повишено внимание. Хипертиреоидизмът ъпрегулира HMG- CoA редуктазата, потенциално увеличава субстрата за инхибиране на статини. Макар че това може теоретично да повиши статини, то също повишава риска от статин- индуцирана миопатия. Слуховите доклади са документирали миалгия и рабдомиолиза при пациенти с хипертиреоидизъм на статини, вероятно свързани с променен лекарствен метаболизъм и повишен мускулен катаболизъм от излишъка на тиреоидния хормон. Следователно, разумно е да се започне с умереноинтензитетни статини (напр. аторвастатин 10-20 mg или росувастатин 5-10 mg) и да се наблюдават за мускулни симптоми.

При пациенти с персистираща хипертриглицеридемия (≥500 mg/ dL) въпреки статини и добър гликемичен контрол може да се има предвид добавянето на фенофибрат или икозапент етил. Фенофибрат е особено полезен за намаляване на триглицеридите и повишаване на HDL, но изисква корекция на дозата при бъбречно увреждане и трябва да се използва внимателно при пациенти с хипертироид поради повишения риск от холелитиаза (тироидните хормони насърчават образуването на жлъчен камък). Икозапент етил е добре овладян вариант, който намалява триглицеридите и е показан при REDUCTE- IT за по- ниски сърдечно- съдови събития при пациенти с диабет и повишени триглицериди.

Диетични и Лайфстайл интервенции

По време на хипертиреоидизма, тялото е в състояние на катаболизъм с повишени разходи за енергия, разграждане на протеините и костна резорбция. калорична диета с повишен прием на протеини (1.2-1.5 g/kg/ден) помага за запазване на чиста мускулна маса. Фокус върху постпрандиалната мускулна маса, риби, яйца и растителни протеини. Комплексни въглехидрати с ниско гликемичен индекс, като цели зърна, бобови растения и зеленчуци, които могат да помогнат за намаляване на възпалението и по-ниски триглицериди. Здравите мазнини от източници като зехтин, авокадо, ядки и мастни риби осигуряват омега-3 мастни киселини, които могат да помогнат за намаляване на възпалението и по-ниски триглицериди.

Избягвайте високи дози йодни добавки (напр. водорасли, водорасли или йодосъдържащи мултивитамини), тъй като те могат да влошат хипертиреоидизма или забавянето на отговора към антитироидни лекарства. Богати на селен храни като бразилски ядки (един или два на ден), риба тон и сардини подкрепят синтеза на селенопротеини, които регулират метаболизма на тиреоидния хормон и намаляват оксидативния стрес. В клинични проучвания е доказано, че добавянето на селен за ускоряване нормализирането на функцията на щитовидната жлеза при пациенти с лека офталмопатия на Грейвс, въпреки че ролята му при хипертиреоидизъм с диабет е по- малко установена.

Упражнение е критичен компонент на диабета управление, но по време на хипертиреоидизъм, физическата активност трябва да се подхожда внимателно. Хиперметаболните места стрес на сърдечно-съдовата система, и упражнения могат да предизвикат аритмии или прекомерна умора. Лек до умерена аеробна активност (ходене, колоездене, плуване) може да се продължи, ако пациентът се чувства добре и сърдечната честота се следи. Високоинтензитет интервални тренировки и обучение на тежка резистентност трябва да се отложи, докато функцията на щитовидната жлеза е нормална. След като се постигне еутиреоидизъм, редовна програма за упражнения, която включва както аеробни, така и обучение на резистентност помага за подобряване на чувствителността на инсулина и запазване на дългосрочно сърдечно-съдово здраве.

Превантивни стратегии и дългосрочен мониторинг

След успешно лечение на хипертиреоидизъм, пациентите с диабет изискват непрекъснато наблюдение, за да се предотвратят нежелани резултати. Преминаването към еутроид е уязвим период, и както нивата на глюкозата, така и липидите могат да варират. Инсулиновите нужди обикновено намаляват като нивата на тиреоидния хормон нормализират; инсулиновите дози може да се наложи да бъдат намалени с 20- 40%, за да се избегне хипогликемия. Липидните нива трябва да бъдат проверени отново 3- 6 месеца след нормализирането на TSH, както и лечението със статини, съответно коригирана.

Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците на рецидив на нарушена функция на щитовидната жлеза (ако се лекуват медицински) и значението на мониторирането на щитовидната жлеза през целия живот след окончателна терапия. За тези, които развиват хипотиреоидизъм и изискват левотироксин, е необходимо внимателно време за лечение на секвестрантите на жлъчната киселина или калциевите добавки, за да се избегне малабсорбция. Произволно проучване, публикувано в Journal of FYS Research, показва, че пациентите, които получават интензивно проследяване на липидите след РАИ, имат значително по- добър LDL контрол на 1 година в сравнение с тези, които получават обичайни грижи.

Заключение

Интерпретацията между хипертиреоидизъм и диабет създава сложна метаболитна среда, която дълбоко влияе на управлението на липидите в кръвта. Докато хипертиреоидизмът самостоятелно може да намали общия и LDL холестерола чрез засилено чернодробно клирънс, едновременното увеличаване на липолизата и производството на VLDL често повишава триглицеридите и влошава атерогенната дислипидемия в центъра на диабета. Неправилно тълкуване на преходно подобрение на LDL като признак на намален сърдечно-съдов риск може да доведе до нелечение и предотвратими събития. Възстановяването на еутиреоидизма е най-ефективната първоначална стратегия, но тя трябва да бъде съпроводена от щателно наблюдение както на функцията на щитовидната жлеза, така и на параметрите на липидите, разумно коригиране на статина и други понижаващи липидите, както и координирани грижи сред ендокринолозите, първичните грижи и диетолози. Като се признават уникалните метаболитни предизвикателства, породени от тази двойна диагноза и приемане на проактивност, индивидуализиран подход, клинианците могат значително да намалят сърдечно-съдовите тежести, пренасяни от тази уязвим популация.

За по-нататъшни насоки за лечение на хипертиреоидизъм при диабетици Американската асоциация на щитовидната жлеза предоставя клинични насоки. Американските стандарти за диабетна асоциация предлагат основани на доказателства препоръки за управление на липидите и [Ендокринното общество е ориентирана към клиничната практика по отношение на хипертиреоидизма детайли в алгоритмите за лечение. Допълнителни прозрения за метаболизма на тиреоидния хормон и сърдечно-съдовия риск могат да бъдат намерени в 2021 проучване на щитовидната жлеза при сърдечно-съдови събития при пациенти с хипертиреоиден диабет.