Въведение

Хипертиреоидизмът е високо разпространение на ендокринно разстройство, което значително усложнява лечението на едновременно захарен диабет. Само в САЩ, приблизително 1, 2% от населението има хипертиреоидизъм, а разпространението на употребата на наркотици се повишава до 4 год. на 7% сред лицата с диабет тип 2, отчасти поради споделени автоимунни механизми и припокриващи се метаболитни рискови фактори. При пациентите със съсъществуващ хипертиреоидизъм и диабет фармакокинетиката на лекарства за намаляване на глюкозата става изключително непредвидима. Пределният хормон ускорява базалната метаболитна скорост, усилва чернодробните ензими, подобрява бъбречния клирънс и променя плазмения протеин, свързващ всички, от които пряко влияят върху усвояването на лекарства, разпространявани, метаболизирани и утаявани. Този разширен преглед осигурява цялостен, основан на данни анализ на тези фармакокинетични промени във всички основни групи на диабета, предлагайки на клиниките стратегии за действие за поддържане на гликемичен контрол по време на хиперхироиди и последвал преход към еутиреоидизъм.

Патофизология на хипертиреоидизма: Метаболитен ускорител

В хипертиреоидизъм, излишъкът на хормона усилва тези ефекти: разходите за енергия в покой могат да се увеличат с 20 ...40%, сърдечната честота ускорява, стомашно-чревната подвижност се ускорява (гастричната празна време може да се намали наполовина), и чернодробният кръвен поток и бъбречната перфузия се увеличават значително. На молекулярно ниво, тиреоидният хормон увеличава количеството на ензимите в много цитохром P450 (CYP), особено CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и CYP2D6, както и системите за конюгиране във фаза II като глюкофосилтрансфераза. Той също така намалява циркулиращите нива на албумин и α1-киселините гликопротеин, двата основни лекарствени свързващи протеини. Тези патоциологични промени създават от специфичната система, която се отличава с определени нива на действие на лекарството.

Фармакокинетични промени при хипертиреоидизъм

Абсорбция

Хипертиреоидизмът ускорява стомашното изпразване с 40.00% и намалява времето за преминаване на тънки черва от около 4 часа до под 2 часа в някои случаи. За повечето лекарства за диабет при перорално приложение, този бърз транзит намалява времето за дезинтеграция на таблетките и разтваряне на лекарствата в проксималното тънко черво, основното място за поглъщане на лекарства като метформин, сулфауреи и SGLT2 инхибитори. Резултатът често е по-ниска концентрация на пик (Cmax[) и ускорено време за достигане на пик (Tmax[). Обаче за силно абсорбирани наркотици в червата (напр., глимепирид), ускорено преминаване понякога може да доведе до по-бързо, парадоксално повишаване на C[L:5]]. Тази променливост прави това трудно предсказва индивидуални отговори, за да се за близък контрол на глюкозата, когато се закупуват за първи път, когато се диагностицира антихироид.

Разпределение

Две основни промени засягат разпределението на хипертиреоидизма. Първо, обемът на разпределение (Vd) за много лекарства се увеличава поради разширен обем на плазмата (поради повишеното количество на сърдечната течност) и повишената тъканна перфузия. Второ, плазмените протеини намаляват: нивата на албумина с около 10 . 20 и α1- кисели гликопротеини с до 25%. За силно свързани с протеини лекарства като sulfureas (напр., глипизидът е 98% свързан), намаляването на свързването повишава свободното (фармакологично активно) фракцията значително го прави по-голям с 3050%. Това увеличение на свободната фракция може първоначално да се увеличи ефекта на лекарството, но тъй като черния дроб също така се изчиства по-бързо, нетния ефект върху концентрациите на свободните условия зависи от баланса между повишения клирънс и повишената фракция.

Метаболизъм

Активността на CYP2C9 може да се удвои, да ускори клирънса на стерилуреите като глипизид и глимепирид с 50 год. и хипертиреоидизъм значително повлияе на индуцираните лекарства, като саксаглиптин, някои статини (напр. аторвастатин, симвастатин) и меглитиниди като репаглинид. Реакциите на фаза II, включително глюкоронидиране, също не се променят, са изключение, защото не се метаболизира и не разчита изцяло на бъбречна екскреция. За лекарства, които са невалидно изчистени, метаболитният полуживот може да бъде намален с 30.60%, необходимо по- високи дози или по- често приложение по време на хипертиреоидни периоди.

Екскреция

Бъбречната екскреция на лекарства обикновено се увеличава при хипертиреоидизъм. Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се увеличава с 20 год. 40% поради повишения поток на бъбречната кръв и по- високата сърдечна активност. Тулуарната секреция на органични аниони и катеции го прави по- често за метформин, SGLT2 инхибитори, както и някои DPP-4 инхибитори, също се увеличава. Това засилено бъбречно отделяне намалява площта под кривата концентрация- време (AUC) и скъсява елиминационния полуживот на тези лекарства, потенциално намалява тяхната глюкозо- понижаваща ефикасност. Например, клирънсът на метформин може да се повиши с до 30%, изисква увеличаване на дозата. Обратно, когато антитироид терапията нормализира функцията на щитовидната жлеза, бъбречната функция се връща към изходната, и дозите метформин трябва да бъдат намалени, за да се избегне натрупване и редкия, но и сериозния риск от лактат.

Специфични лекарства за диабет и техните взаимодействия

Метформин

Метформин е крайъгълният камък на диабетна терапия тип 2 и се екскретира напълно непроменено от бъбреците чрез тубулна секреция. При хипертиреоидизъм, увеличен GFR и увеличен тубулен транспорт могат да повишат клирънса на метформин с 25 год.35%, като намалят плазмените концентрации в стационарно състояние и намаляват антихипергликемичния ефект. Пациент, който е добре контролиран върху 1 000 mg два пъти дневно, може да изисква увеличение до 1 500 mg два пъти дневно или преминаване към по- висока лекарствена доза. Въпреки това, внимание е оправдано: след като се лекува хипертиреоидизъм и GFR падне, метформиновите капки за клирънс. Ако дозата не се намали, натрупването може да се появи. При пациенти със съществуващо бъбречно увреждане (eGFR <45 гл/ мин), метформин обикновено се препоръчва, а хипертиреоид- индуцираното повишаване на GFR може да компенсира риска само частично.

Сулфонилуреи и меглитиниди

При пациенти с ХБЗ, които са с ХБЗ, е възможно да се намали времето на полуживот от 10 часа до 5 часа. Това намалява продължителността на инсулинотропния ефект и често води до постпрандиална хипергликемия. Глибурид допълнително има активен метаболит, 4- хидроксиглибурид, който също намалява времето на тяхното краткотрайно действие. За двата класа, практическите последици са, че пациентите често се нуждаят от по- високи дози или по- често приложение (напр., в по- малка степен, CYP3A4. Хипертиреоидизъм индуцира и двата пътя, намалявайки продължителността на краткотрайното им действие.

Инсулинът

Екзогенният инсулин се повлиява от хипертиреоидизма по три начина: абсорбция, разпределение и клирънс. Първо, повишеният подкожния кръвен поток и липолизата ускоряват абсорбцията на инсулин от инжекционните места, което може да доведе до по- бързо начало, но по- кратко действие. Бързо действащи аналози (напр. лиспро, аспарт, глулизин) могат да останат ефективни, но времето им за пикиране може да се промени, да се усложни дозата на хранене. Второ, обемът на разпределение на инсулина може да се увеличи, да се намалят пиковите плазмени концентрации. Трето, както чернодробният, така и бъбречният клирънс на инсулина се увеличават с около 50% от изходните стойности.

DPP- 4 инхибитори

DPP- 4 инхибиторите варират във фармакокинетичното им лечение. Саксаглиптин[[FLT: 1] се метаболизира предимно от CYP3A4 и, при хипертиреоидизъм, клирънсът му може да се увеличи с до 50%, като се намали полуживотът му от 2, 5 часа до около 1, 5 часа. [[FLT: 2]Ситаглиптин[[[FLT: 3]] и [[FLT: 4] вилдаглиптин[[ FLT: 5] се екскретира основно непроменен от бъбреците, така че клирънсът им се повишава с повишени нива на GFR. [[FLT: 6]]Линааглиптин[[ FLT: 27] до голяма степен се екскретира чрез жлъчката и не се променя значително от бъбречната функция, което го прави най- слабо повлияни от хипертироидните бъбречни промени.

SGLT2 инхибитори

SGLT2 инхибитори (канаглифлозин, емпаглифлозин, дапаглифлозин, ертуглифлозин) се екскретират до голяма степен непроменени от бъбреците чрез тубулна секреция. Хипертиреоидизмът, индуциран от увеличаване на GFR, ускорява елиминирането им, намалява плазмената AUC с около 20 год. Това може да намали ефикасността им при блокиране на бъбречната глюкозна реабсорбция. Лекарствата също имат озмотичен диуретичен ефект и хипертиреоидизъм, където обемът на обема може вече да бъде компрометиран чрез увеличаване на чувствителността на загубите и некрозата (податливата на хиповолемия, електролитни нарушения (особено хипонатриемия и хиперкалиемия), и леко повишаване на серумния креатинин. Рискът от остра бъбречна травма е нисък, но присъства при пациенти, предразположени от повръщане, диария или намален прием на течности.

GLP-1 Рецептори Агонисти

При хипертиреоидизъм, ускореният бъбречн клирънс може да съкрати полуживота на ликроглутид (което е около 50% бъбречно изчистени), но има по- малък ефект върху семаглутид (протеолизата се почиства главно чрез протеолиза). По- важно е, че GLP-1 агонистите бавно изпразват стомаха, ефект, който е частично неутрализиран от хипертироидното състояние, индуциран от GLP- 1. Нетната скорост на стомашно изпразване може да бъде междинна, изтъпяваща следпропулярната глюкозна разлика полза от лекарството. Освен това увеличаването на сърдечната честота и натриурезата, индуцирана от GLP- 1 агонистите може да се добавят към сърдечно-съдовите ефекти на хипертиреоидизма.

Тиазолидиндиони (ТЗД)

При хипертиреоидизъм ензимната индукция може да повиши клирънса си умерено, потенциално намалявайки инсулин- чувствителния ефект. Въпреки това, TZDs имат дълъг полуживот (3 ... . 7 часа за пиоглитазон, но неговите активни метаболити удължават полуживота до 16 ... . 24 часа), така че клиничното въздействие може да бъде по- слабо изразено, отколкото при краткодействащи средства. Не се препоръчва рутинна корекция на дозата, но трябва да се увеличи гликемичното проследяване.

Инхибитори на алфа- глюкозидазата

Въпреки това, тяхната ефикасност зависи от забавяне на стомашното изпразване и чревния транзит, като и двете са ускорени при хипертиреоидизъм. Намаленото време за контакт може да изтъпи способността им да изравняват следпрандиалните глюкозни върхове. Все пак, тези средства често се използват като допълнително лечение и могат да продължат без корекция на дозата, при условие че пациентът не изпитва прекомерни стомашно- чревни странични ефекти (флатуленция, диария), които биха могли да се влошат от основната хипермотилност.

Стратегии за клинично управление

Възстановяване на еутиреоидизма: Основната стъпка

Най-ефективната стратегия за нормализиране на фармакокинетичните нарушения е да се лекуват самата хипертиреоидизъм. Антихироидни лекарства (метимазол, пропилтио...), радиоактивен йоден аблация или тиреектомия постепенно ще намали нивата на T3/T4, понижаване на активността на GFR, чернодробни ензими и плазмени концентрации на протеините обратно към изходното ниво. Въпреки това, преходът не е моментално: чернодробните ензими CYP могат да отнемат 3 год. 6 седмици, за да се намали нивата на диабета и бъбречната функция може да се нормализира в рамките на 2 год., след като се постигне биохимичен еутиреоидизъм. По време на този преходен период, изискванията за диабет лекарства често се връщат към предхипертиреоидни нива.

Мониториране и коригиране на дозата

По време на хипертироидната фаза, пост и постпрандиално- глюкоза цели може да се наложи да се отпусне леко (напр., целете се за следпрандиална глюкоза <180 mg/dL, отколкото <140 mg/dL), за да намалите риска от хипогликемия, тъй като дозите са агресивно титрирани нагоре. За перорални лекарства, помислете за започване в долния край на дозовия диапазон и ескалиране на всеки 3 год. на всеки 5 дни въз основа на модели на самонаблюдение на кръвна глюкозата захар. За инсулин, общото дневно увеличаване на дозата от 20 год. е често; разделяне на увеличаването неточно между базалните и болус компонентите. Използването на непрекъснат контрол на глюкозата (CGM) се препоръчва много бързо, тъй като осигурява данни в реално време за глюкозата и предупрежденията за неоценна хипогликемия. Веднъж антитироидното лечение започва отново да се проверява функцията на щитовидната жлеза на всеки 2 седмици и започва намаляване на дозите на диабета, преди да се препоръчват предварително, тъй като нивата на T4 и T3 започват да се с намаляване на нивата на кръвната захар да се понижава.

Сътрудничество и обучение на пациентите

Пациентите трябва да разберат, че техните изисквания към лечението на диабета са динамични и че се очакват и безопасни промени в дозата, когато се ръководят от следене на глюкозата. Те трябва да водят дневен дневник на глюкозните показания, симптоми на хипо - и хипергликемия, както и промени в лечението на щитовидната жлеза. Екипът по грижата трябва да включва първичен лекар, ендокринолог, диабетен педагог и фармацевт. Единен план за грижа, който определя алгоритмите за корекция на дозата както за хипертиреоидично лечение, така и за нейното решаване, може да предотврати грешки.

Специални съображения при бременност

Хипертиреоидизъм по време на бременност се дължи най-често на болестта на Грейвс и изисква внимателно управление за избягване на усложнения на майката и плода. Диабетът по време на бременност (гестация или предшестваща) добавя сложност, тъй като фармакокинетичните промени на хипертиреоидизма се комбинират с свързаните с бременността увеличения на GFR и обема на разпределение. Метформин и инсулин са основното лечение за престой; са необходими сулфуруреи (седмично или повече). Метимазолът е предпочитаното антихироидно лекарство във втория и третия триместър, но може да бъде свързан с фетусни дефекти в първия триместър; телтио...

Заключения

Хипертиреоидизмът оказва дълбок, многостепенен ефект върху фармакокинетиката на почти всеки клас диабетни лекарства. Ускорен метаболизъм (по- специално CYP2C9 и CYP3A4 индукция), засилено бъбречно отделяне, променено свързване с протеините, и стомашно- чревна хипермотилност съчетават с цел намаляване на ефикасността на много перорални средства и инсулин, често изискващи увеличаване на дозата от 20 год. Ненавременно, когато еутиреоидизмът се възстановява, тези промени се променят обратно, и дозите трябва да бъдат намалени неимоверно, за да се предотврати хипогликемия. Проактивното управление на нетрезвото ниво на глюкоза, преимпулсното определяне на дозата и тясното сътрудничество между специалистите по диабет и щитовидната жлеза могат да поддържат гликемичен контрол дори и по време на този период на метаболитно течение.

Външни ресурси: