Table of Contents

Еволюция на фармакотерапията на диабета

Управлението на диабет тип 2 е претърпяло забележителна трансформация през последните две десетилетия. Това, което веднъж се е основавало почти изключително на промени в начина на живот и шепа перорални агенти сега включва сложен набор от инжекционни терапии, насочени към множество физиологични пътища. Сред най-значимите постижения е развитието на глюкагон- подобен пептид-1 (GLP-1) рецепторни агонисти, които са показали не само силен гликемичен контрол, но и значителни сърдечно-съдови и бъбречни ползи. Доскоро всички агонисти на GLP-1 рецептора, необходими подкожни инжекции, бариера, която ограничава поемането на много пациенти. Въвеждането на оралния семаглутид големид, първият и само GLP-1 рецепторен агонист, наличен в устна форма голфлфтокофераза .

Какво представлява пероралният семаглутид?

Пероралният семаглутид е синтетичен аналог на човешкия GLP-1, хормон на червата, отделян в отговор на приема на хранителни вещества. Подобно на инжектираните му сходни с пероралния семаглутид, пероралният семглутид се свързва и активира рецептора GLP-1, което води до глюкозо- зависима инсулинова секреция, потискане на освобождаването на глюкагон, забавено стомашно изпразване и повишена ситост. Тези комбинирани действия намаляват нивата на глюкоза в гладно и след хранене и насърчават умереното отслабване на теглото. Оралната формула преодолява една значителна фармакологична пречка: GLP- 1 сам по себе си е пептид, който обикновено се разгражда от храносмилателните ензими в стомаха. За да се заобиколи това, оралното семаглутидно поглъщане в стомашната лигавица е съвместно с абсорбиращия енхансер натрий N-(8-[2-хидроксисулфонат] аминолат (SNAC), което улеснява трансцелуларната абсорбция в стомашната лигавица.

Оралният семаглутид получи първоначалното си одобрение за регулиране от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) през септември 2019 г., последвано от одобрения от Европейската агенция по лекарствата и други световни здравни органи. Той е посочен като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при възрастни с диабет тип 2, както и за хронично управление на теглото при определени популации. Наличието на ефективен перорален агонист на GLP-1 рецептора се отнася до критична неметна нужда за пациенти, които са обърнати към иглата, имат затруднения с инжекционната техника или се сблъскват с културни или логистични бариери пред инжекционната терапия.

GLP-1 Рецептор Агонист клас: Injectables Versus Oral

Въпреки това, въпреки тези ползи, реалният свят остава под неосъществима. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Пероралният семаглутид елиминира тези бариери, свързани с инжектирането, като запазва основните фармакодинамични ефекти на класа. Програмата на PIONEER за клинично изпитване по време на серия от Фаза 3а и 3б проучвания го сравнява директно с пероралния семаглутид с плацебо, други перорални средства (емпаглифлозин, ситаглиптин), както и инжекционен GLP- 1 рецепторен агонист (лираглутид).

Клинична ефикасност и безопасност:

Гликемичен контрол и управление на теглото

Проучването PIONEER 1 оценява пероралния семаглутид като монотерапия при пациенти с диабет тип 2, който е недостатъчно контролиран само по диета и физически упражнения. В сравнение с плацебо, пероралният семаглутид 14 mg намалява с 1, 5% HbA1c от изходното ниво от приблизително 8, 0%, като 73% от пациентите постигат целта от < 7, 0%. По същия начин, PIONEER 2 сравнява пероралния семаглутид 14 mg с често използвания SGLT2 инхибитор емпалифлозин 25 mg при пациенти с метформин. Оралният семаглутид показва по- висока редукция на HbA1c (1, 3% спрямо 0, 9%) и по- голяма загуба на тегло (4, 2 kg срещу 3, 3 kg) след 26 седмици. PIONEER 4 сравнява пероралния семаглутид с инжектиран лидраглутид 1, 8 mg и плацебо при пациенти на метформин с или без инхибитор SGLT2.

Сърдечни резултати

В проучването PIONEER 6 е проектиран като проучване за сърдечно-съдова безопасност, рандомизирано 3,183 пациенти с диабет тип 2 и висок сърдечно-съдов риск за оралния семаглутид или плацебо. Първичният резултат годежен резултат е . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Профил на безопасност и поносимост

Стомашно- чревните събития обикновено се появяват най- често нежелани ефекти на пероралния семаглутид, настъпващи в приблизително 60 . (не повече от 120 .) на празен стомах първото нещо сутрин . . с последващо изчакване период от най- малко 30 минути преди хранене, пиене, или като други перорални лекарства . може да се намали тези ефекти. Остра панкреатит е съобщавано рядко, в съответствие с целия клас, и оралния семаглутид е противопоказан при пациенти с лична история на медуларен тиреовиден карцином или многонононононом тип 2. Дългосрочна безопасност извън продължителността на проучването (обикновено 26 . 78 седмици) все още е противопоказана, но наличните пост- маркетингови данни остават окуражителни.

Потенциално въздействие върху насоките за лечение

Преместване на алгоритмите

Професионалните организации като Американската асоциация по диабет (АДА) и Европейската асоциация за изследване на диабета (ЕАББ) редовно актуализират своите консенсусни препоръки въз основа на новопоявяващи се доказателства. Настоящият итерация на доклада за консенсус на АДА / ЕАД поставя GLP-1 рецепторните агонисти като предпочитан вариант след метформин за пациенти с диабет тип 2, които са установили атеросклероза на сърдечно-съдовите заболявания, хронично бъбречно заболяване или затлъстяване, независимо от изходните HbA1c. Езикът на насоката обаче е приел преди всичко инжекционна формула, която може по невнимание да обезкуражи клиниците да обмислят класа по-рано в терапевтичния алгоритъм за пациенти, които не отговарят на критериите за висок риск.

Наличието на перорален рецепторен агонист GLP-1 със сравнима ефикасност с инжекционните си колеги отваря вратата за тези агенти да бъдат разположени по-рано горко може би дори и като начална терапия при избрани пациенти със значителни характеристики на затлъстяване или метаболитен синдром. Няколко експерти предложиха парадигма, в която пероралният семаглутид служи като мост между метформин и инжекционно терапии, което позволява на пациентите и доставчиците да реализират ползите от активирането на GLP-1 рецепторите без психологическите и практическите тежести на инжекциите. Това може да намали терапевтичната инерция, добре документирано явление, в което клиниците забавят прогресиращото лечение въпреки под- гликемичния контрол. Ако насоките официално включват перорален семаглутид като отделна терапевтична опция със собственото си място в алгоритъма, последиците за управлението на диабета в реалния свят могат да бъдат значителни.

Сравнителна ефективност и лечение Секвениране

Бъдещите насоки ще трябва да се отнесат към сравнителната ефективност на пероралния семаглутид в сравнение с други перорални средства, които обикновено се използват след метформин, като например ситаглиптин (DPP-4 инхибитор) и инхибиторите DPP- 4 и SGLT2. Докато данните от главата до главата все още са ограничени, наличните данни от програмата PIONEER предпочитат пероралния семаглутид над ситаглиптин (DPP-4 инхибитор) и показват поне нененепостоянство към емпалифлозин (инхибитор SGLT2) за гликемичен контрол, с по- висока загуба на тегло. Въпреки това, SGLT2 инхибиторите предлагат различни предимства в сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтичане и хронична прогресия на бъбречното заболяване, създавайки нюансирана среда за вземане на решения. Бъдещите насоки могат да препоръчат изборът между перорален семаглутид и други перорални агенти да бъдат задвижвани от индивидуални характеристики на пациента .

Практични предимства в клиничната практика

Придържане към пациента и възприемчивост

Придържането към диабет лекарства е прословуто лошо, с оценки, които предполагат, че само 50 . . . . на пациентите се постигне оптимално поддържане в рамките на първата година от лечението. Инжективно-свързан тревожност . Засяга до 30% от пациентите с диабет . . е признат принос към този проблем. Оралния семаглутид елиминира тази бариера изцяло, потенциално подобряване на нивата на започване и дългосрочното ненаблюдение. В проучването PIONEER 8, което включва пациенти с различна степен на бъбречно увреждане, придържане към орално семаглутид е висока, с над 90% от пациентите, завършили 26-седмичния период на лечение. Освен това удобството и запознанството на орално лечение може да намали когнитивното бреме на лечението, особено за възрастни или тези с ограничена степен на здравословност.

Намаляване на терапевтичната инерция

Терапевтичната инерция това, че не се ескалира терапията, когато гликемичната цел не са изпълнени гол. Клиникантите често се колебаят да въведат инжекционни терапии поради опасения за приемането на пациента, инжекционната техника образование и тежестта на последващите действия. Оралният семаглутид намалява прага за засилване, тъй като процесът на предписване и наблюдение е по-регулярен с този на други перорални агенти. Това може да насърчи по-ранна интервенция, потенциално запазване на функцията на бета-клетките и предотвратяване или забавяне на диабет-свързаното усложнения. През по-дългосрочен план, ако оралният семаглутид се окаже толкова ефективен в реалните условия на света, колкото при клинични изпитвания, неговата наличност може да промени средното ниво на диабетна популация надолу, със съответните намаления на микро- и макроваскуларното заболяване.

Интеграция с Лайфстайл и поведенчески интервенции

Устните ефекти на семаглутид върху ситостта и загуба на тегло се съгласуват добре с диетични и поведенчески интервенции. Стомашно-изпразване забавяне и подтискане на централния апетит допълват структурирани програми за управление на теглото. Бъдещите насоки могат да подчертаят ролята на оралния семаглутид като фармакологично допълнение в рамките на цялостната стратегия за промяна на начина на живот, подобно на препоръките за високи дози инжекционни агонисти на рецепторите GLP-1 в медицината за затлъстяване. Удобството на оралното приложение може да улесни по-рано и по-продължително ангажиране с медицинското управление на теглото, потенциално намаляване на необходимостта от бариатрична хирургия или по-инжективно лечение при определени пациенти.

Предизвикателствата пред широкото осиновяване

Разходи и застраховане

Оралният семаглутид е маркирано лекарство с цена от списъка, която го поставя в най-високата категория от най- формули. Докато по- ниско от някои инжекционни GLP-1 рецепторни агонисти на базата на доза, месечните разходи остават значително по-високи от метформин, сулфоурейни или DPP-4 инхибитори. Застраховката варира в широки граници и предварително разрешение може да се изисква, особено за пациенти, които не отговарят на специфични критерии като диагноза затлъстяване или установено сърдечно-съдово заболяване. За неосигурени или недостатъчно осигурени популации, разходите могат да бъдат единствената най-значима бариера за достъп. Програмите за помощ на пациентите и купонни карти съществуват, но не са на разположение повсеместно, и критериите за допустимост изключват много пациенти от работническата класа. Бъдещите насоки ще трябва да се справят с ефективността на разходите, евентуално включващи:анализ на ползите, които са свързани с намаляване на диабетните усложнения и хоспитализациите през живота на пациента.

Данни за дългосрочната безопасност и реалния свят

Програмата PIONEER предостави надеждни данни за безопасност за период до 18 месеца, но пълният профил на безопасност на оралния семаглутид за период от пет, десет или повече години остава неизвестен. Продължителните проучвания за проследяване и регистрите на реални данни ще бъдат информирани за бъдещите препоръки. Областите от особен интерес включват потенциални ефекти върху пролиферацията на щитовидната жлеза на С-клетките (теоретичен риск, основан на проучвания при животни, въпреки че не са били окончателно определени за медуларния карцином на щитовидната жлеза, прогресиращ семаглутид), прогресиране на ретинопатията (сигнал, наблюдаван при проучването SUSTAIN-6 с инжектиран семаглутид), и ефектите от хроничното стомашно източване на забавяне върху усвояването на хранителни вещества и стомашно-чревната функция през годините.

Образованост на пациентите и правилна употреба

За оптимална абсорбция, тя трябва да се вземе на празен стомах, с не повече от 120 литри вода, най-малко 30 минути преди първото хранене, напитка, или други перорални лекарства за деня. Неспазването на тези инструкции може да намали усвояването на лекарството с до 40 год., значително компрометираща ефикасност. Пациентите се нуждаят също от образование за титриране на дозата, за да се сведе до минимум стомашно-чревните странични ефекти, признаването на симптомите на панкреатит, както и значението на не пропускане на дози без ръководство на доставчика. Сложността на тези инструкции може да представлява по-високо когнитивно натоварване, отколкото е типично за перорални лекарства, и бъдещите насоки могат да препоръчат структурирани протоколи за консултиране, за да се гарантира безопасна и ефективна употреба.

Сравняване на пероралния симаглутид с други терапии за диабет през устата

Пружини на DPP- 4

DPP- 4 инхибитори (като ситаглиптин, саксааглиптин, лингаглиптин) и перорален семаглутид са насочени към инкретиновата система, но по различни механизми. DPP- 4 инхибитори предотвратява разграждането на ендогенния GLP- 1, което води до скромно увеличение на активните нива на GLP- 1. За разлика от това, пероралният семаглутид осигурява надфизиологично активиране на GLP- 1 рецептора. Тази разлика обяснява защо пероралният семаглутид постига значително по- голямо намаляване на HbA1c (1, 1% спрямо 0, 5% спрямо DPP- 4 инхибиторите) и загуба на тегло (3 . 5 kg срещу тегло неутрален за DPP- 4 инхибитори). DPP- 4 инхибиторите имат по- ниски нива на стомашно- чревни ефекти и обикновено са по- лесни за прилагане без специални изисквания за време на времето.

Инхибитори на SGLT2

Инхибиторите SGLT2 (като емпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин) и пероралния семаглутид предлагат загуба на тегло и благоприятни сърдечно-съдови профили, но механизмите им се допълват. SGLT2 инхибиторите намаляват телесното тегло с приблизително 2 ... 3 kg, понижават HbA1c с 0, 6% и подобряват резултатите при пациенти със сърдечна недостатъчност или диабетна бъбречна болест, независимо от ефекта им върху гликемичния контрол. Проучването PIONEER 2 показва, че оралният семаглутид е осигурил по- голямо намаляване на HbA1c и загуба на тегло от емпаглифлозите, но двата класа на лекарството нямат значителни разлики в кръвното налягане или липидните профили. Бъдещите насоки могат да определят двата класа като препоръчителни варианти след метформин, като изборът е определен от наличието на сърдечна недостатъчност, хронична бъбречна недостатъчност (задоволяващи SGLT2), затлъстяване или необходимостта от ясно намаляване на теглото (зависимост на оралния семаглуглуглут и предпочитанията спрямо броя на пациентите, които са били използвани при избор на лечението на лечението на лечението на лечението на лечението с перорал.

Бъдещи насоки и изследвания

Педиатрични и юношески популации

Инжективното GLP- 1 рецепторни агонисти са показали обещание в тази популация, но тревожността при инжектиране може да бъде особено висока сред младите пациенти. В момента семаглутидът се изучава при пациенти с диабет в детска възраст тип 2, като положителни резултати могат да разширят полезността му към уязвимо демографско. Успешното интегриране в педиатрията изисква внимателно обмисляне на дозирането, безопасността и уникалния психосоциален контекст на управлението на хронични заболявания при юноши.

Комбинация с други перорални продукти

Разработването на продукти с фиксирана доза, включващи перорален семаглутид и други средства за диабет през устата . . като метформин, емпаглифлозин, или SGLT2 инхибитори . . може допълнително да опрости режима на лечение. Еднократна комбинация хапче ще намали тежестта хапчета, премахване на сложни изисквания за времето и потенциално подобряване на придържането. Предклинични и ранни фаза клинични работа е започнала да се изследват съвместно, и ако е успешна, тези продукти могат да предефинират стандарта на грижа за ранния до среден стадий диабет тип 2. След това насоките ще трябва да включват препоръки за избор между комбинирани продукти, базирани на индивидуални профили на пациентите.

Разширени показания

Освен диабет тип 2, семаглутид (и двете инжекционни и перорални) се изследва за условия като безалкохолен стеатохепатит (NASH), синдром на поликистотичния яйчник и дори невродегенеративни заболявания. Положителните резултати в тези области могат да разширят популацията на пациентите, отговарящи на условията за лечение с GLP-1 рецепторен агонист и да повлияят на създаването на нови пътища за лечение, които се простират извън диабетната грижа. Например, ако оралният семаглутид демонстрира модифициращи заболяването ефекти в NASH . . състояние, тясно свързано с инсулиновата резистентност и метаболитния синдром . . Бъдещите насоки могат да препоръчат използването му при диабетни пациенти с NASH като двойно-функционална терапия, допълнително укрепване на позицията му в терапевтичния армаментариум.

Заключение

Устният семаглутид представлява значителен напредък в фармакотерапията на диабет тип 2, запазвайки мощните гликемични и понижаващи теглото ефекти на GLP- 1 рецепторните агонисти, като същевременно елиминира необходимостта от инжектиране. Разрастващото се тяло от клинични доказателства от програмата PIONEER подкрепя нейната ефикасност, безопасност и поносимост, а устната формулировка на лекарството се отнася до една от най-устойчивите пречки пред GLP- 1 рецепторните агонисти. Като професионални организации като АДА и ЕАД продължават да актуализират своите насоки за лечение, оралният семаглутид е готов да спечели ясно и видно място в алгоритъма за лечение, потенциално като предпочитан вариант след метформин за пациенти, които изискват загуба на тегло, бариери за инжектиране на лицето или имат висок сърдечно- съдов риск.

Въпреки тези препятствия, траекторията на въздействието на оралния семаглутид върху управлението на диабета вече е ясна: има потенциал да трансформира начина, по който клиниките и пациентите се приближават към интензифициране на лечението, намалява терапевтичната инерция и в крайна сметка подобрява резултатите за милионите хора, живеещи с диабет тип 2. Тъй като насоките са ясни, оралният семаглутид може да повлияе не само върху начина, по който се променя стандарта на грижата.

За по-нататъшно четене се консултирайте с ADA Standards of Care, FDA decrimination information for oral semaglutide, и публикувани данни от проучването PIONEER on PubMed.