Възможността на имунната система да се отличава от не-себе си е от основно значение за здравето, но понякога това разграничение се разпада, което води до автоимунно заболяване. През последните години, нарастващото тяло на доказателства сочи към коварен и често пренебрегван водач на такива разбивки: дългосрочното неподдържане на вируси в тялото. Докато остри вирусни инфекции обикновено се изчистват в рамките на дни или седмици, някои вируси установяват трайно присъствие, криещи се в тъканите и периодично повторно набъбване. Това състояние, известно като вирусно неподатливо може да стимулира имунната система по начини, които предизвикват хронични автоимунни реакции. Разбирайки как изследователите мислят за произхода на заболявания като множествена склероза, луф и ревматоиден артрит, и то е отваряне на вратата към нови терапевтични стратегии, които не само имунната система, но самите вируси.

Какво представлява вирусното настояване?

Вирусното непреодолимо присъствие се отнася до способността на някои вируси да останат в организма гостоприемник за продължителни периоди на живот на домакина, без да бъдат напълно елиминирани от имунната система. За разлика от литературна инфекция, при която вирусът бързо се възпроизвежда и унищожава клетките-домакин, устойчивите вируси използват стратегии за избягване на имунен клирънс. Те могат да навлязат в латентно състояние, където вирусната активност е минимална, или могат да се размножават на много ниски нива, непрекъснато проливайки вирусни частици.

Класическите примери за устойчиви вируси включват Епщайн-Barr вирус (EBV), който заразява над 90% от населението на възрастните в световен мащаб и остава латентен в клетките на В; цитомегаловирус (CMV), херпесвирус, който продължава в миелоидни клетки; вирус на имунодефицит на човека (HIV), който се интегрира в гостоприемника геном и установява резервоари; и хепатит В и С вируси, който може да причини хронични чернодробни инфекции.

Как пречистват вирусите, изгонват и манипулират имунната система

За да се схване връзката между вирусната резистентност и автоимунното заболяване, тя помага да се проучи как тези вируси оцеляват. Имунната система обикновено изчиства инфекцията чрез разпознаване на вирусни антигени чрез вродени сензори (като например рецептори, подобни на Toll-подобни на Tol) и адаптивни отговори (Т клетки и антитела). Устойчивите вируси, обаче, притежават инструмент за субверсия. Например EBV[ произвежда протеин, наречен BCRF1, който имитира човешкия цитокин интерлевкин интерлевкин-10, намалявайки противовирусните имунни отговори. CMV[, не само заразява набор от американски протеини, които предотвратяват MHC молекули от клас I да достигнат до клетъчната повърхност, което прави заразени клетки невидими за цитотоксични T клетки. не само заразява и убива CD4+ T клетки, но също така установява и закъсни клетки в паметта от антитела от имунната система.

Тези избягващи тактики не само защитават вируса, но създават среда на хронична имунна активация. Наличието на устойчиви вирусни антигени означава, че имунната клетка постоянно се стимулира, което води до повишени нива на провъзпалителни цитокини като интерферон-гама, туморна некроза фактор алфа, и интерлевкин-6. Това ниско ниво възпаление, макар и не веднага разрушителни, може постепенно да промени баланса на имунната система.

Механизъми, свързващи вирусната устойчивост към автоимунност

Няколко различни, но припокриващи се механизми обясняват как устойчивите вируси могат да предизвикат автоимунни реакции.

Молекулна мимикрия

Най-широко проученият механизъм е молекулярна мимикрия, където вирусните протеини имат структурни прилики с човешките протеини. Когато имунната система монтира здрава реакция срещу вирусна епитопа, кръстосаните Т клетки или антитела могат да атакуват и самоизразяващи се тъкани, които имат подобна пептидна последователност. Класически пример включва EBV и множествена склероза (MS). Изследванията показват, че EBV ядрен антиген 1 (EBNA1) съдържа поредица, която имитира човешкия миелинен основен протеин. При някои индивиди имунните клетки, които са били подложени на атака срещу EBNA1 погрешно насочени към миелинните обвивки в централната нервна система, водещи до демиелинизираща характеристика на МС.

Инцидент за активиране и разпространение на епитопи

Когато вирусът заразява тъкан, тя предизвиква възпаление, което уврежда околните клетки. Това освобождава самозащита, които преди това са били скрити от имунната система. Дендритичните клетки могат да представят тези само-антигени на T клетки, нарушавайки самопоносимостта. С течение на времето имунният отговор може да се разшири чрез епитопи, където T клетки, които първоначално са насочени към вирусна епитоп, започват да разпознават допълнителни епитопи върху същите самопротеини или дори напълно различни самообезвреждащи се клетки. Това явление е наблюдавано при животински модели на диабет тип 1, където инфекцията с Coxsackievirus B се появява за ускоряване на разпространението на панкреатична бета-клетка чрез епитопитрация ([ [Rodriguez-Calvo et al., 2019).

Дефектни вирусни геноми и имунни комплекси

[FLT:][FLT][FLT][FLT][FLT][FLT]:[FLT][FLT]:[FLT]:[FLT] 2019 [FLT] [[FLT] [FLT]:[FLT] [FLT] [FLT]:[FLT]] [FLT] [FLT]] [FLT] [FLT]] [Fruncated viral genible general genomes general- formulating clears , downlow the gram for autoreactive T clock clock can non solutions. Освен това, при заболявания като системен лупус еритематодес (SLE- hristosuse) е свързан с хроничното натискане на плазмените cytoidyidrytic клетки от вирусни нуклеи киселини, особено от ]EBV[FLT: и [FLT:[FLT:[FLT]]] и [FLT:[FLT:[FLT

Промяна на регулаторната функция на T-клетка

Трайните вируси могат да навредят на регулаторното рамо на имунната система. Регулаторните Т-клетки (Tregs) обикновено потискат автореактивните лимфоцити. Хроничната вирусна инфекция, особено с HIV или CMV, е свързана със спад в номерата на Treg или функция. Без адекватно потискане, самореактивните клонинги, които се държат под контрол при нормални условия, могат да се разширят и да причинят увреждане на тъканите. Обратно, някои вируси индуцират разширяването на Treg, за да се възползват от собствената си устойчивост, създаване на двуостър меч, където домакинът става по-толерантен към вирусни антигени, но също така и по-податлив на загуба на контрол над самореактивни клетки.

Специфични автоимунни заболявания, свързани с трайни вируси

Идеята, че вирусната устойчивост допринася за автоимунитета не е хипотеза за едно-размер-всички. Различни вируси изглежда са свързани с различни автоимунни състояния, а силата на доказателствата варира.

Множество склероза и Epstein- Barre Virus

Множество епидемиологични проучвания показват, че почти всички пациенти с МС са серопозитивни за EBV, докато EBV-отрицателните индивиди имат изключително нисък риск от развитие на МС. Рискът се повишава драстично след инфекциозна мононуклеоза (симптомна първична EBV инфекция). В 2022 г., голямо бъдещо проучване на американския военен персонал установи, че МС рискът се увеличава повече от 30 пъти след EBV инфекция, но не и след инфекция с други общи вируси ([Bjornevik и al., 2022). Това предполага, че EBV не е само рисков фактор, но и необходима стъпка в МС патогенезата за повечето хора, действащи чрез молекулярна имитация и трансформация на клетки, които стават по-късно патогенни.

В момента се проучва дали антивирусните лекарства срещу EBV или ваксините, които предотвратяват EBV инфекцията, могат да намалят честотата на МС. В ход са клинични проучвания на анти-EBV терапиите при МС и ранните резултати показват намаляване на активността на заболяването ([Magliozzi et al., 2022).

Системен лупус Еритематос и Epstein-Barr вирус

Освен това, подмножество от пациенти със СЛЕ показва кръстосана реактивност между ЕБВ протеини и самоантигени, включително Ro/SSA и La/SSB протеини. Хроничната подписка на интерферона, наблюдавана в СЛЕ, е задвижвана от откриването на вирусни нуклеидни киселини ([ .

Стратегии за емблиране на SLE чрез насочване на активирането на B- клетките (напр. с белимумаб) могат косвено да намалят патологията, задвижвана от EBV. Проучват се също и директни антивирусни подходи, въпреки че понастоящем не са одобрени за SLE специфични за EBV антивирусни средства.

Ревматоиден артрит и пародонтални/ гътни вируси

Докато EBV е бил по-сложна вирусна връзка. Докато EBV е бил ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Тип 1 Диабет и ентеровируси

Диабет тип 1 (T1D) е автоимунно заболяване, при което имунната система унищожава инсулинообразуващите бета- клетки на панкреаса. Устойчивите ентероретровирусни инфекции, особено с щамовете на Coxsakievirus B, са открити в панкреасните острови на пациенти с T1D. Тези вируси могат да установят устойчивост на ниско ниво, причиняваща трайно възпаление и експозиращи бета-клетки антигени. Големи бъдещи проучвания като изследването на диабета Autoimmunity в младите (DAISY) показват, че деца, които развиват автоантитела, свързани с T1D, често имат предентеретроретровирусни инфекции (Родригез-Калво и ал., 2019). Антивирусно лечение с плеконарил или други лекарства, които се изследват в ранен стадий на T1D, за да се запази функцията на бета- клетките.

Терапевтични усложнения:

Признаването, че вирусното упорство може да бъде коренна причина за някои автоимунни заболявания има дълбоки последици за лечението. Съвременните автоимунни терапии до голяма степен се фокусират върху имунната гонката възпаление и блокиране на автореактивни клетки. Но такива подходи са тъпи инструменти, често оставяйки пациенти, уязвими към инфекции и рак. Ако конкретен вирус е шофиране заболяване, тогава антивирусни стратегии могат да предложат по-целенасочен и може би лечебна подход.

Проучват се няколко възможности:

  • Антивирусни лекарства: Лекарства, които инхибират вирусната репликация, като ацикловир (за херпесвируси) или тенофовир (за HIV), могат да намалят вирусното натоварване и свързаното с него имунно активиране. Клиничните проучвания на валацикловир и други анти- херпесни лекарства в МС продължават. За EBV лекарството [[FLT: 2]]] ибрутиниб[[[FLT: 3] (BTC инхибитор) се изследват, защото намалява вирусната инфекция и модулира B- клетъчния сигнал.
  • Терапевтични ваксини: [[[FLT:]] Ваксинации, предназначени да стимулират T клетъчните реакции срещу устойчиви вируси гоненици, например EBV ваксина, насочена към Gp350 или CMV ваксина, може да помогне на имунната система контрол вирусно активиране и намаляване на автоимунния риск.
  • Адоптив-клетъчна терапия:[ Трансфериращи вирус-специфични Т- клетки (напр. EBV- специфични цитотоксични Т лимфоцити) показа обещание за лечение на EBV- движени лимфоми и може да се използва теоретично за изчистване на инфектирани с вируса клетки, които управляват автоимунитет.
  • Имунна модулация с антивирусно намерение: Някои лекарства, като ] интерферон бета (използван в МС), имат както антивирусни, така и имуномодулиращи свойства. По-нови агенти като fingolimod[] може косвено да намали реактивирането на EBV чрез улавяне на лимфоцити в лимфни възли.

Важно е да се вземе предвид възможността вирусът да не е необходим след установяване на автоимунитета. При късния стадий на заболяването автоимунният процес може да се превърне в самоусъвършенстващ се, независимо от първоначалния спусък. Следователно ранната интервенция по време на първите автоимунни признаци може да бъде критична.

Предизвикателствата и бъдещите насоки

Докато връзката между вирусното неподвижност и автоимунността е непреодолима, остават значителни предизвикателства. Първо, доказването на причинно-следствената връзка е трудно. Повечето проучвания са наблюдателни и не могат да разграничат дали вирусът причинява автоимунност или дали автоимунността просто прави хората по-податливи на вирусно ненавист.

Второ, същият вирус може да бъде свързан с различни автоимунни заболявания при различни хора, и много хора с устойчиви вируси никога не развиват автоимунитет. Това показва, че генетичната чувствителност (напр. HLA алели като HLA-DRB1*15:01 за МС) и фактори за околната среда (като дефицит на витамин D, пушене, или червата микробиом състав) също са от решаващо значение.

Трето, разработването на ефективни антивирусни средства за хронични вируси като EBV или CMV се оказа трудно. Тези вируси са съвместно еволюирали с хора в продължение на милиони години и притежават излишни механизми за избягване на имунни ефекти.

В бъдеще приоритетите на научните изследвания включват:

  • Идентифициране на биомаркери, които показват кои лица с устойчиви вирусни инфекции са изложени на риск от развитие на автоимунни антитела, като например специфични профили на кръстосано реактивни антитела или Т-клетъчни подписи.
  • Провеждане на мащабни клинични проучвания на антивирусно лечение при предсимптомни и ранни автоимунни заболявания.
  • Изследване ролята на вирома (включително бактериофази и непатогенни вируси) в автоимунното регулиране.
  • Разработване на превантивни ваксини срещу ключови устойчиви вируси, особено EBV, за които Фаза 2 ваксина вече е в опити (NCT04645147[).

Заключение

Осъзнаването, че вирусната устойчивост може да бъде ключов инициатор и перпетуатор на хронични автоимунни реакции представлява парадигма промяна в имунологията. Тя се движи фокуса от чисто генетична или екологична гледна точка на автоимунността към динамичен модел на взаимодействие домакин-патоген. Докато много работа остава да се преведат тези прозрения в клиничната практика, потенциалът е огромен. Вместо само да се потиска имунната система, бъдещите лечения могат да имат за цел да премахнат вирусния спусък, потенциално спиране или дори връщане на автоимунното заболяване. За милиони хора, живеещи с условия като множествена склероза, лупус и диабет тип 1, това предлага нова и обнадеждаваща посока за изследване и терапия.