Разбиране на оксидативен стрес при диабет Мелитус

Захарният диабет е хронично метаболитно заболяване, което засяга над 500 милиона души по света. Определянето му на характеристика, хроничната хипергликемия, предизвиква сложна каскада от биохимични смущения, които увреждат почти всяка система на органите. Централен двигател на това увреждане е оксидативен стрес, състояние, при което производството на реактивни кислородни видове (ROS) преяжда естествените антиоксидантни защитни сили на организма. В диабетното състояние излишъкът на глюкозата наводнява митохондриите на съдовите ендотелни клетки, което води до създаване на електроннотранспортна верига, която предизвиква прекомерно количество супероксид. Това първоначално избухване на ROS активира четири основни вредни пътя: полиолния път, който поглъща NADPH и намалява критичния антиоксидант глутатион; ускореното образуване на напреднали крайни продукти от гликацията ( Ages); активирането на протеин киназата C (PK) изоформи; и хексоминния път.

В зависимост от васкулатурата, ROS окислява ниско- плътност липопротеини и пречи на производството на азотен оксид, ключов вазодилататор и противовъзпалителна молекула. Това води до ендотелна дисфункция, прекурсор на атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания. В бъбреците, оксидативен стрес щети гломерулни podocytes и мезангиални клетки, шофиране на прогресията на диабетна нефропатия. В нервните тъкани, тя допринася за демиелинизацията и аксонална загуба, наблюдавани в диабетна невропатия. Дори панкреасната бета-клетка е уязвим, тъй като вътрешно ниската антиоксидантна способност го прави особено податливи на оксидативни повреди, допълнително уврежда инсулиновата секреция.

Биологичните функции на селена в човешката физиология

Селенът упражнява биологичните си ефекти чрез включване в селенопротеини, уникален клас протеини, които съдържат аминокиселинния селеноцистеин. Човешкият геном кодира приблизително 25 селенопротеини, повечето от които участват в редоксалната регулация, метаболизма на тиреоидния хормон и имунната функция. Включването на селеноцистеин е сложен процес, изискващ специализирана TRNA и специфична структура на стволов цикъл в mRNA, известна като елемент на SECIS. Сред тези протеини, глутатион пероксидаза (GPX) и тиоредоксин редуктаза (TxNRD) са най-обширно проучени за техните роли в антиоксидантната защита.

Селенопротеини и антиоксидантна защита

Семейство GPX катализира намаляването на водородния пероксид и органичния хидропероксид, използвайки глутатион като средство за намаляване. GPX1, повсеместно изразената цитозолна форма на GPX е основен сензор и scavenger на вътреклетъчния водороден пероксид. GPX4 е уникален за способността му да намалява директно фосфолипидния хидропероксид в клетъчните мембрани, което го прави критичен инхибитор на фероптозата, желязна форма на регулирана клетъчна смърт, която все повече засяга диабетната бъбречна болест и кардиомиопатията. При диабет, активността на тези ензими често е субагресивна поради дефицит на селен или повишено оксидационно търсене. Тиореноксин редуктори (TxNRD1 и TxNRD2) са също толкова жизненоважни.

Селениум Метаболизъм и сигнализиране на инсулин

При физиологични нива селенът поддържа инсулиновата чувствителност чрез своите антиоксидантни функции. Чрез намаляване на оксидативния стрес, той предотвратява активирането на чувствителните към стрес серин/треонинови кинази, които могат да инхибират IRS-1 и PI3K сигнали, като по този начин се запазва инсулиновото действие. Някои предклинични проучвания показват, че добавянето на селен може да усили инсулин-стимулираното усвояване на глюкозата в адипоцити и хепатоцити. Въпреки това, надфизиологичните нива или хроничната експозиция на високи дози може да наруши парадоксално сигналите на инсулин. Например, свръхекспресията на GPX1 в трансгенните мишки води до хиперинсулинемия и затлъстяване, вероятно поради свръх-укрепляване на ROS, които обикновено служат като сигнални молекули в инсулина. Този " U- haugh" отговор подчертава тесния терапевтичен прозорец за селен в контекста на метаболитното здраве.

Клинични доказателства, свързващи селена с резултатите от диабета

Клиничните данни за селен и диабет са обширни, но често противоречиви. Връзката зависи в голяма степен от изходния селенов статус, от използваната доза и форма на селен и от измерените специфични резултати.

Изследвания за наблюдение на човека

Епидемиологичните проучвания са нарисували сложна картина. Данните от кръстосания дял от изследването на националното здраве и храненето (NHANES) в САЩ показват положителна връзка между високите нива на селен и разпространението на диабета. Това е довело до опасения относно потенциалната вреда на статуса на високия селен. Въпреки това, критично е да се тълкуват тези констатации внимателно, тъй като не може да се изключи обратната причинно-следствена връзка и смущението. Индивидите с недиагностициран диабет могат да променят метаболизма на селен. Обратно, бъдещите кохортни проучвания, проведени в популации с по-нисък базов статус на селен, като тези в Европа и Източна Азия, са съобщили, че по-високият прием на селен е свързан с по-нисък риск от инцидент тип 2 диабет и по-добър гликемичен контрол.

Интервенционни проучвания и мета- анализи

A 2020 метаанализ, публикуван в Nutrients сборни данни от осем RCT, включващи над 500 участници с диабет. Анализът заключи, че селенните добавки (обикновено 100 год./ден) значително намаляват серумния малондиалдехид (MDA) и увеличават активността на глутатион пероксидазата. Въпреки това ефектите върху глюкозата на гладно, HbA1c и HOMA-IR са смесени и статистически незначими. Отделно проучване, прилагано 200 μg/ден селен като селенометионин в продължение на 12 седмици, при пациенти с диабет тип 2, показва значително намаление на C-реактивния протеин, което е ключов възпалителн маркер.

Предклинични и механистични изследвания

При модел на плъхове на стрептозотоцин-индуциран диабет, добавки селен възстанови активността на GPX в бъбречната тъкан, намалява хистологичните признаци на мезангиално разширение и понижава екскрецията на албумин в урината. В култивираните човешки ендотелни клетки, изложени на висока глюкоза, лечението с натриев селенит предотвратява повишаването на ROS, защитени срещу апоптоза, и запазва митохондриалната функция чрез активиране на пътя на бройф2-АРЕ. Тези проучвания осигуряват силна биологична плазма за защитна роля на селен, особено при микроваскуларни усложнения.

Оценка на Селениев допълнение: Ползи, рискове и практическо използване

Потенциални ползи за пациентите с диабет

  • Редуцирани оксидативни биомаркери на стреса:[ Множество проучвания за интервенция показват, че добавки на селен понижава MDA, F2-изопростани и други продукти на липидната пероксидация.
  • Възникналата антиоксидантна способност:[ Селенът постоянно увеличава активността на GPX в плазмата и еритроцитите, като укрепва защитата на тялото от фронтовата линия срещу ROS.
  • Анти- възпалителни ефекти: [ Намаления в CRP, IL-6 и TNF- α са наблюдавани в някои проучвания, което предполага защитен ефект върху съдовото здраве.
  • Защита срещу усложнения: Докато данните за директната интервенция са ограничени, данните за наблюдение свързват адекватен прием на селен с по-нисък риск от диабетна нефропатия и невропатия.
  • Най-мощно подобрение на инсулиновата чувствителност: Някои проучвания показват малки, но благоприятни промени в HOMA-IR, особено при лица с нисък изходен селен.

Рискове от прекомерно поемане на селен

Хроничната висока доза селен води до селенова недостатъчност, характеризираща се с миризма на чесън в дъха, метален вкус, чупливи нокти, косопад и стомашно-чревни симптоми. Тежката токсичност може да предизвика периферна невропатия и респираторен дистрес. Отвъд токсичността се наблюдава нарастваща загриженост по отношение на метаболитната повреда. Както се отбелязва в проучването NPC, добавянето на високи дози селен при индивиди с адекватни изходни нива може да повиши риска от развитие на диабет тип 2. Механизмът може да включва супрафизиологична активност GPX, която нарушава деликатния редоксален сигнал, необходим за нормално инсулиново действие. Приемливият по-висок прием (UL) за възрастни е 400 μg/ден, но дори и по-ниски дози (200 μg/ден) са били свързани с риска при специфични популации.

Диетични източници и препоръчително поемане

Бразилските ядки са най-концентрираният хранителен източник на сенсибилизация; един-единствен орех може да осигури 75 .95 μg, и отнема повече от четири или пет ядки дневно може бързо да надхвърли UL. Други отлични източници включват жълтофин риба тон, камбала, сардини, скариди, органни меса, и яйца. Сеноли съдържание на растителни храни като зърна и семена варира значително в зависимост от почвата, в която те се отглеждат. За възрастни, препоръчваната хранителна квота (RDA) е 55 μg на ден, с цел постигане на плазмена концентрация на немлечни култури от 70 .120 μg/L. Повечето диабетни пациенти могат да отговарят на нуждите си чрез балансирана диета. За тези, които се нуждаят от добавяне поради потвърден нисък статус или malabsorptive условия, селено меласти или обогатена дрожди се предпочитат поради по-висока бионаличност и по-безопасна натрупване профил.

Практически препоръки при пациенти с диабет

Първата стъпка за всеки пациент с диабет, като се има предвид добавянето на селен, е да се оцени техният хранителен прием. Един прост въпросник за честота на хранене може да определи дали приемът е вероятно недостатъчен. Ако се подозира недостиг, доставчикът на здравно обслужване може да поръча плазмен или цял кръвен селен тест. Допълването обикновено не се препоръчва за лица с подходящи изходни нива (плазма селен > 120 μg/L). За тези, които са недостатъчни, дневна доза от 50 год. 100 μg селенометионин обикновено е достатъчна за възстановяване на оптималното състояние.

Пациентите с диабетно бъбречно заболяване изискват специално внимание, тъй като бъбречното увреждане може да доведе до натрупване на селен и повишен риск от токсичност. По същия начин, лицата, приемащи антикоагуланти или химиотерапия лекарства трябва да се консултира с техния доставчик на здравеопазване преди започване на всяка добавка, тъй като селен може да взаимодейства с тези лекарства. Най-добрата стратегия често е храни първи подход, включващи богати на селен храни като част от цялостна здравословна диета като средиземноморската диета.

Бъдещи насоки и въпроси без отговор

Ролята на селена в управлението на диабета остава важна област на разследване. Големите, дългосрочни рандомизирани контролирани проучвания, захранвани за твърди клинични крайни точки, като например сърдечно-съдови събития, прогресиране на нефропатията или развитието на ретинопатията, са критични. Бъдещите проучвания трябва да отчитат също изходния селенов статус, генетичните полиморфизми (като GPX1 Pro198Leu и SPP1 варианти), както и специфичната форма на селен. Освен това, потенциалът на селен-базираните терапевтични средства, като ebselen (GPX mimetic), обещава, че може да предложи каталитични ползи от селенопротеини без рисковете, свързани с системното натрупване на селен.

Заключение

Селениумът притежава реален потенциал като поддържащо вещество в цялостен план за управление на диабета, главно чрез своята съществена роля в антиоксидантните селенопротеини. Клиничните доказателства ясно показват, че коригирането на дефицит на селен може да намали оксидативния стрес и възпаление. Данните обаче са еднакво ясни, че повече не е по-добре. Допълването на лица с подходящи или високи нива на селен носи реален риск от метаболитна вреда и потенциална токсичност. Текущата база на данни подкрепя персонализиран подход: оценява основния статус чрез оценка на хранителния режим или лабораторни тестове, правилните недостатъци с подходящи дози бионетоксилит (не повече от 200 μg/ден) и избягва необезсеревяването на диабета.

За по-нататъшно четене на селен и хронично заболяване, моля посетете NIH Office of Dietary Additions Selennium Fact Sheet, прегледайте 2020 метаанализ на селена и оксидативния стрес при диабет, както и Стандартите на Американската асоциация по диабет за диетологотерапия.