Автоимунни ендокринопатии: Преглед

Автоимунни ендокринопатии представляват група нарушения, при които имунната система погрешно се цели в тялото ендокринните жлези, което води до хормонални дисбаланси, които могат да повлияят на растежа, метаболизма и цялостното здраве. Тези условия възникват при самостоятелно реактивни имунни клетки и автоантитела атакуват хормон-произвеждащи тъкани. Най-често срещаните условия включват Хашимото тиреоидит (автоимунен хипотиреоидизъм), Graves горящи заболявания (хипертиреоидизъм), захарен диабет тип 1 (T1D, унищожаване на панкреаса бета клетки), и Адисон (автоимунна надбъбречна недостатъчност). По-рядко, автоимунен хипопаратиреоидизъм, автоимунен хипофизит, автоимунен полигландуларен синдром, или хиперкризия се появяват. Тези нарушения често се срещат безумно в детството или адолесцентация и могат да прогресират до сериозни усложнения, ако не се лекуват, като диабетна кетоацидоза, микседем кома, или надбъбречна криза.

Генетичните фактори, особено човешките левкоцитни антигени (HLA) алели като HLA-DR3 и HLA-DR4, са силно свързани с риска. Гените, които не са свързани с HLA, са PTPN22[, CTLA-4[ и FOXP3[ също допринасят. Сред причинителите на околната среда, вирусните инфекции се появяват като виден кандидат. Монтирането на доказателства от епидемиологични, серологични и молекулярни изследвания сочи тяхната роля за започване или ускоряване на автоимунния процес, особено когато експозицията се проявява по време на критичните процепи за развитие в детството.

Детство Вирусни инфекции като тригери

Детството е период на интензивна експозиция на вирусни патогени, много от които се придобиват чрез дихателни или стомашно-чревни пътища. Имунната система на тази възраст все още е узряла, и регулаторните механизми не са напълно установени, създаване на прозорец на уязвимост. Докато повечето инфекции решават без последствия, подгрупата може да предизвика дълготрайни промени в имунната функция, които предразполагат към автоимунизация. Няколко вируси са били специално включени в развитието на автоимунни ендокринопатии, всяка от които чрез различни механизми и с различна степен на доказателства. Най-добре изследваните асоциации са обсъдени по-долу.

Ентеровируси и диабет тип 1

Enteroviruses, особено colxsackievirus B щамове (CVB1 CVB6), са били подробно проучени във връзка с диабет тип 1. Проспектни проучвания, като например проучване за финландска прогноза за диабет тип 1 (DIPP), са открили ентроретровирусна РНК в кръвта и изпражненията на децата месеци преди появата на изолетни автоантитела. Времевата връзка е поразителна: инфекция често предхожда сперматогенезата с 3-6 месеца. Механистично, молекулярно имитиране между вирусния протеин P2-C и бета-клетките автоантигенна декарбоксилаза (GAD65) е доказано, което води до кръстосана реакция на T-клетките. Освен това, цетретровирусната инфекция може да причини директно увреждане на бета-клетките чрез лилитична инфекция или активиране на авторезактивни T клетки. Епидемиологични данни показват също така корелация между епидемии и пикове в T1D в страни като например TX, коброза, в Австралия и синергична инфекция между двете страни, Б.

Рубела и автоимунно заболяване на щитовидната жлеза

Вродена рубеола инфекция е свързана с висока честота на диабет тип 1 и щитовидната жлеза автоантитела по-късно в живота, вероятно поради вирусната резистентност и молекулярна мимикрия. В рубеола вирус Е1 протеин споделя последователност хомология с човешки тироглобулин, и антитела, насочени срещу рубеола могат да реагират с щитовидната тъкан в лабораторни тестове. Coordt проучвания на деца, родени с вроден рубеола синдром показват, че до 20% развиват T1D на възраст 20, и дори по-висока пропорция развиват щитовидната жлеза автоантитела. Въпреки че рутинната MMR ваксинация е драстично намален вроден рубеола синдром в развитите нации, връзката подчертава как вирусната експозиция по време на критичните прозорци на развитието може да се формира автоимунен риск.

Мумби и офоррит/ по- късни автоимунни ендокринни състояния

Освен това, заушката е свързана с автоимунен тиреоидит и, по-рядко, с надбъбречна автоимунна имунна имунна система. Заушката може да предизвика автоимунен опорит при жени, което води до овариална дисфункция и в някои случаи до преждевременна овариална недостатъчност. Освен това, заушката е свързана с автоимунен тиреоидит и по-рядко, с надбъбречна автоимунна автоимунна имунност. Заушката може да зарази директно ендоимунна болест и в резултат на това възпалителният отговор може да изложи само-антигените на имунната система, улеснявайки автореактивността. Преди широко разпространение на ваксинацията, паротит е била често срещана причина за заболяване в детската възраст, а ретрогентните проучвания са установили повишена честота на тиреоидни автоантитеодини и клинично хипотиреоидизъм при пациенти с анамнеза за паротит на заразени общности, и клинитици трябва да останат бдителни за нуклеозидните ендокримни ендокримии при деца.

Epstein-Barr Virus и полигландуларна автоимунност

Epstein-Barr virus (EBV), причинителя на инфекциозните мононуклеоза, е свързан с множество автоимунни заболявания, включително Hashimoto phithiotis, Graves ulse, и Adison . EBV заразява B лимфоцитите и може да продължи да съществува в по-късно, което води до промяна на имунния регламент. Изследванията са установили повишени титри на антителата EBV (особено анти-VCA и анти-EBNA-1) при пациенти с автоимунни ендокринопати, включително тиреоидни пероксидаза и ензима на надбъбречните 21-хидроксилаза, е било предложено проучване за 2019 г., използвайки хуманизирани мишки, показва, че EBV инфекцията може да наруши поносимостта към антигени, пряко подкрепяйки причинно-следствената роля.

Механизъми на автоимунна индукция чрез вируси

Предлагат се няколко имунологични механизма, които да обяснят как вирусните инфекции могат да прекъснат самопоносимостта и да инициират автоимунни ендокринопатии. Тези процеси не са взаимно изключващи се и могат да действат синергично, особено при генетично предразположени лица.

Молекулна мимикрия

Най-широко проученият механизъм е молекулярна мимикрия, където вирусните антигени споделят структурни или последователността прилики със себе-антигени, изразени от ендокринни тъкани. Имунният отговор, генериран срещу вируса, може да реагира кръстосано с приемните протеини, което води до увреждане на тъканите. Добре характеризираните примери включват хомологията между коксак вирус P2-C и GAD65 (T1D), рубеола Е1 и тироглобулин, и ЕБНА-1 и щитовидната пероксидаза. Докато само по себе си имитирането е недостатъчно, за да предизвика заболяване, то може да усили съществуващото автореактивност в контекста на възпаление и генетична чувствителност. Експерименталните модели показват, че имунизацията на податливи мишки с вирусни пептиди, имитиращи автоимунни заболявания, които могат да предизвикат автоимунно заболяване, което дава доказателство за концепцията.

Инцидент за активиране и разпространение на епитопи

Вирусната инфекция предизвиква силен иннат и адаптивен имунен отговор в заразената тъкан. Цитокините и химиокините, освободени по време на този отговор, могат да активират автореактивните клетки на случаен принцип, които преди са били киенесцентни, явление, известно като активиране на случайни лица. Това се случва чрез комбинация от цитокини- медиирана стимулация (напр. IL-2, IL-15) и регулация на молекулите на MHC и разходимулаторни сигнали. Тъй като тъканното унищожаване напредва, нови самосъхранени антитела се освобождават и представят на имунната система, което води до разпространение на епитопитопитала от един епитоп до допълнителни епитопи върху същите или различни самопротеини. Това усилване може да се разпространи и да се разпространи чрез автоимунно унищожение дълго след като първоначалната вирусна инфекция е отшие. Например, в T1D, ранния отговор към GAD65 може да се разпространи към инсулин, IA-2 и други антигени с течение на времето.

Трайна вирусна инфекция и имунна дисрегулация

Някои вируси, като EBV и цитомегаловирус (CMV), установяват латентна за цял живот с периодично рестартиране. Хроничното вирусно непреодоляване може да дисрегулира имунната система чрез промяна на регулаторната функция на Т-клетките, насърчаване на хронично възпаление, и осигуряване на непрекъснат източник на вирусни антигени, които имитират самоструктури. В автоимунни ендокринофитии като Hashimoto гондифит, доказателства за активна вирусна репликация в рамките на целевите органи е документирана чрез PCR и имунохистохимия. EBV ДНК е била открита в биопсична биопсия на щитовидната жлеза проби от пациенти с Хашимотот.

Директни цитопатни ефекти и освобождаване на антигени

Този болус на антигена може да се преодолее периферните механизми на толерантност и да предизвика автоимунен отговор при чувствителни индивиди. Например, ентеровирусите могат директно да заразят бета- клетките на панкреаса чрез Coxsakie-аденовирусен рецептор (CAR), което води до тяхното унищожаване и освобождаване на инсулин, GAD65 и други антигени. Този механизъм е особено важен за диабет тип 1, където ранната вирусно индуцирана загуба на бета- клетки може да действа като задействащо събитие. In vitro проучванията показват, че коксакиев вирус B инфекциозни човешки изолети и индуцира бета-клетъчна апоптоза в рамките на часове, освобождавайки каскада от възпалителни сигнали.

Епидемиологични доказателства и генетична чувствителност

Големите коректни проучвания показват, че децата с документирани ентроретровирусни инфекции имат значително повишен риск от развитие на изолти автоантитела и прогресиране към диабет тип 1. Проучването TEDDY (екологичните неточности на диабета в младите) - мултинационална бъдеща група за раждане, установи, че ентеровирусните инфекции, открити от RT- PCR в изпражненията, са свързани с 2,5 пъти по-голям риск от островна автоимунизация. Също така екологичните проучвания са набрали сезонните модели на вирусни инфекции със сезонно начало на T1D и автоимунен тиреит и показват върховете в края на зимата и ранна пролет, като са се съвкуплявали с сезонния сезон на респираторните вируси.

Генетичното фон играе критична роля при определяне на това кой развива болестта след вирусна експозиция. Най-силният генетичен рисков фактор за много автоимунни ендокринопатии е HLA регион, особено DR3 и DR4 хаплотипи в T1D и DR3 в Hashimoto . Болестта Graves . Не-HLA гените, като PTPN22[ (отрицателен регулатор на активирането на T-клетките), CTLA-4 (контролна точка молекула), и FOXP3 (критичен за регулаторното развитие на Т-клетките), също допринасят за имунната регулация и риск. Настоящият модел предполага, че специфична вирусна инфекция в генетично предразположения домакин, често по време на прозорец на уязвимост в ранна детска възраст, може да предизвика самотъчно и да се образува самозамърсно действие на всички .

Превенция и клинични усложнения

Ваксинирането представлява най-мощният инструмент за предотвратяване на първични вирусни инфекции, които могат да доведат до автоимунна емболия. Въвеждането на рубеола, паротит и варицела има драматично намаляване на честотата на тези инфекции и в резултат на това може да намали тежестта на свързаните с тях автоимунни заболявания. Ваксината MMR е била инструмент за намаляване на синдрома на вродена рубеола и свързани с паротита орхит/офорит. Продължаващите усилия за развитие на ефективна ентеровирусна ваксина, особено срещу коксакивирус B, биха могли потенциално да намалят честотата на диабет тип 1, особено при популации с висок риск. Фаза 1 клинични проучвания са в ход, и проучвания върху животни показват, че ваксинирането срещу CVB може да предотврати диабет при необесен диабет (NOD) мишки.

Отвъд ваксинацията, ранните прегледи за автоимунни маркери при деца с известни вирусни инфекции или със семейна анамнеза за автоимунни ендокринопатии могат да улеснят по- ранната диагностика. Например, измерването на изолета автоантитела (инсулин автоантитела, GAD65 антитела, IA-2 антитела и цинков транспортер 8 антитела) при деца след ентеровирусна инфекция може да определи тези с висок риск от T1D, което позволява внимателно проследяване и потенциални интервенционни проучвания като перорален инсулин или теплизумаб (анти- CD3 моноклонално антитяло, наскоро одобрено да забави началото на T1D). По същия начин, тестове на функцията на щитовидната жлеза и автоантитела на автоантитела (TPO и тироглобулинови антитела) при деца с анамнеза за паротит или тропична инфекция могат да открият субклинична титритиит по- рано, което да даде възможност за бързо започване на лечение на лечение с левотоксиксироксин за предотвратяване на забавяне на растежа и когнитивни дефицити.

За деца, вече диагностицирани с автоимунна ендокринопатия, управлението се фокусира върху хормоналната замяна (напр. инсулин за T1D, левотироксин за Hashimoto год., хидрокортизон за Adison .) и имунна модулация в тежки или полигландуларни случаи. Антивирусните агенти могат да имат теоретична роля за контролиране на персистиращата вирусна репликация при избрани пациенти, но това остава експериментално и все още не е стандарт за грижа. Важно, разбирането на вирусния спусък може да информира и консултирането за начина на живот и излагането на околната среда, като минимизиране на бъдещи вирусни инфекции чрез хигиена, избягване на болни контакти, и осигуряване на актуални графици за ваксинация.

Бъдещи насоки в научните изследвания

Въпреки значителния напредък, много въпроси остават по отношение на специфичната роля на вирусните инфекции в автоимунните ендокринопатии. Големи, бъдещи раждания с чести биоспектименни колекции . Като изпражнения, кръв, и носни щипки са необходими за улавяне на точното време на вирусни инфекции в сравнение с появата на автоантибиоми. Изследвания като TEDDY и DIPP са били фундаментални, но по-нови кохорти трябва да включват метагенични секвенции, за да се открият както известни, така и нови вируси без пристрастия. Бъдещите изследвания трябва да изследват ролята на микробиома на червата, които могат да повлияят на имунните отговори на вирусни инфекции и могат да защитят или да насърчават автоимунността. Например, някои чревни бактерии са показали на модулираща ентеровирусна репликация и имунни реакции в миши модели.

Развитието на хуманизирани модели мишки и органични системи ще даде възможност на механистични изследвания за това как специфични вируси взаимодействат с човешки ендокринни клетки и имунни компоненти. Органоидите, получени от панкреатични островни острови, фоликули на щитовидната жлеза и надбъбречната тъкан могат да бъдат заразени с вируси, които са кандидат-вируси, за да се изследват пряко цитопатичните ефекти, набирането на имунни клетки и освобождаването на автоантигени. В крайна сметка, по-дълбоко разбиране на вирусното микроимунно взаимодействие може да доведе до дизайна на толерогенни ваксини, които не само да предотвратят инфекцията, но и активно да претренират имунната система, за да се избегне автоимунизация, може би чрез съвместно предоставяне на автоантигени за индуциране на регулаторни Т клетки. Напредъците в биологията на системите и машинното обучение също могат да помогнат да се предскажат кои деца са изложени на най-висок риск след вирусна инфекция, което се дава възможност за персонализирана превенция стратегии.

Заключение

Връзката между инфекциите на детската възраст и автоимунните ендокринопатии се подкрепя от нарастващо тяло с епидемиологични, серологични и молекулярни данни. Вирусите като ентеровируси, рубеола, паротит и EBV могат да инициират или ускорят автоимунно унищожаване чрез механизми, включително молекулярна мимиграция, активиране на случайни епитопи, разпространение на епитопи и преки цитопатични ефекти. Генетична чувствителност, особено HLA хаплотипи и не-ХЛА имунни регулаторни гени, определят кои индивиди са изложени на най-висок риск след вирусна експозиция. Тези прозрения са отворили нови пътища за превенция чрез ваксинация, ранно скринингиране при деца с риск и потенциални имунно-модулиращи терапиии. Продължителни изследвания във вирусния произход на автоимунните ендокрино-следствени средства ще бъдат от съществено значение за намаляване на глобалната тежест на тези хронични условия и подобряване на дългосрочните резултати за засегнати деца и възрастни.

Външни препратки