Table of Contents

По-дълбоко изследване на връзката между свързания с цистичната фиброза диабет и здравето на костите

Кистозна фиброза (CF) е живото-ограничително генетично разстройство, което се дължи на мутации в гена за проводимост на кистозната фиброза (CFTR). Дефектният или липсващ CFTR протеин нарушава хлорида и бикарбонатния транспорт през епителните клетъчни повърхности, което води до натрупване на дебел, телесен мукус в белите дробове, панкреаса, черния дроб, червата и репродуктивните органи. Исторически, прогресивно белодробно заболяване доминира клиничната картина и е задвижван от смъртност. Въпреки това, с появата на по-ефективни техники за отделяне на дихателните пътища, агресивни антибиотични схеми и CFTR модулаторни терапии, медианата на прогнозираното оцеляване за индивиди с CFRD се е повишила драматично в петото десетилетие от живота. Този удължен живот е достигнал до около 20% от юношите с CF и до 50% от възрастта на повечето възрастни, които са били по-малко разпространени или по-малко признати.

Тези проблеми със здравето на костите усложняват съществуващото натоварване на CFRD чрез нарушаване на дихателната механика, ограничаване на мобилността и намаляване на общото качество на живот. Връзката между CFRD и влошаването на костната плътност е мултимодална, включваща хранителни недостатъци, хронично възпаление, хормонални дисбаланси, лекарствени странични ефекти и пряка клетъчна токсичност от хипергликемия. Разбирането на тези взаимосвързана система е от съществено значение за клиниките, които се грижат за CFRD пациенти, тъй като ранното идентифициране и активното управление на костното заболяване може значително да промени траекторията на заболяването.

Разбиране на диабета, свързан с цистичната фиброза

CFRD е вид диабет, който не може да бъде ясно категоризиран като тип 1 или тип 2. Неговата патофизиология е уникална и отразява основното екзокринно и ендокринно панкреатично увреждане, присъщо на CF. Основният механизъм е прогресивното унищожаване на панкреаса, поради фиброза, мастни инфилтрации и хронично възпаление. Този процес постепенно ерозира популацията на инсулин-продуциращи бета клетки, което води до относително или абсолютен дефицит на инсулинова секреция. За разлика от диабет тип 1, загубата на бета-клетъчна маса в CFRD е постепенно, настъпва в продължение на години до десетилетия, а известна степен ендогенна инсулинова секреция често се запазва добре в хода на заболяването.

Инсулиновата резистентност също играе роля, въпреки че обикновено е по- слабо изразена, отколкото при диабет тип 2. По време на периоди на остро заболяване, белодробна екзацербация или системно възпаление, контрарегулиращи хормони като кортизол, растежен хормон и катехоламини карат преходни, но значими инсулинови резистентност, демаскиране на основния инсулинов секреционен дефект. Това води до епизоди на хипергликемия, която първоначално може да бъде интермитентна. С течение на времето, обаче, тъй като бета- клетъчната маса продължава да намалява, хипергликемията става персистираща и прогресивна. CRD се отличава допълнително от диабет тип 2 от липсата на затлъстяване при повечето пациенти. Всъщност, много лица с CFRD имат нисък или нисък индекс на телесна маса (BMI), който отразява хроничния енергиен дефицит, предизвикан от малабсорбция и повишени метаболитни изисквания от хронично белодробно заболяване.

Класическите симптоми на диабет като полиурия, полидипсия, и загуба на тегло може да бъде маскиран от едновременни симптоми на CFD или погрешно приписва на основното заболяване. По-често, CRD се открива чрез рутинно наблюдение. Cystic Fibrosis Foundation препоръчва годишна проверка за CFRD с използване на тест за орална глюкозна поносимост (OGTT) при всички пациенти на възраст 10 години и по-възрастни. HbA1c не е надежден като самостоятелно скрининг тест в CF поради промяна на оборота на червените кръвни клетки поради хронично възпаление, хранителни дефицити, и използването на допълнителен кислород, всички от които могат фалшиво да намалят стойностите на HbA1c. Последиците от нелективно или лошо контролирано CFRD са тежки: ускорен спад в белодробната функция, влошаване на хранителния статус, повишена честота на белодробни екзацербации, и повишена смъртност. Сред възникващите усложнения, които изискват дълбоко влияние на CFRD върху скелетната система.

Връзката между CFRD и здравето на костите

Костта е метаболитно активна тъкан, която претърпява непрекъснато ремоделиране през целия живот. Процесът е плътно регулиран от баланса между остеокластно-медиирана костна резорбция и остеобластно-медиирано образуване на кост. При пациенти с CF, които развиват диабет, съзвездие от фактори нарушава този баланс, което води до нарушено постигане на максимална костна маса по време на юношеството и ускорена костна загуба в зряла възраст. Резултатът е скелет, който е структурно компрометиран и по-податлив на фрактури.

Малабсорбция на ключови хранителни вещества

Ексокринната панкреатична недостатъчност е отличителен белег на CF, засягащ повече от 85% от индивидите. Невъзможността да се отделят адекватни панкреасни ензими води до дълбока малабсорбция на диетичните мазнини, протеини и критично, мастноразтворимите витамини А, Д, Е и К. Дефицитът на витамин D е почти повсеместно в популацията на CF, с честота на разпространение от 60% до 90% в зависимост от популацията на изследването и прагът, използван за определяне. Неадекватните нива на витамин D намаляват чревната абсорбция на калций, предизвиквайки компенсивна поява на паратиреоиден хормон (вторичен хиперпаратиреоидизъм). Паратироидният хормон, от своя страна, мобилизира калций от скелетния резервоар чрез увеличаване на остеокластичната костна резорбция, като по този начин ускорява загубата на кост.

Хронично възпаление и про-възпалителни цитокини

CF се характеризира с персистираща ендобронхиална инфекция и свързаното с нея хронично системно възпалително състояние. Циркулационните нива на провъзпалителни цитокини, включително туморен некротичен фактор алфа (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6) и интерлевкин-1β (IL-1β), са хронично повишени. Тези цитокини действат директно върху костните клетки, за да стимулират резорбцията и подтискането на образуването. TNF-α и IL-1β са мощни стимулатори на остеокластовата диференциация и активиране, като същевременно инхибират функцията на остеобластта и насърчават остеобластната апоптоза. IL-6 засилва изразяването на рецепторния активатор на ядрения фактор kappa-B лиганд (RANKL), ключовият цитокин, който предизвиква остеокластогенеза.

Хормонални нарушения

Инсулинът не само е метаболитен хормон, но също така има значителни анаболни ефекти върху костите. Той директно стимулира пролиферацията на остеобластта, диференциацията и синтеза на колаген тип I, първичния структурен протеин на костите. При CFRD, прогресивното намаляване на инсулиновата секреция води до състояние на относителен инсулинов дефицит на нивото на костната тъкан. Това намалява анаболното задвижване, необходимо за поддържане на костна маса и възстановяване на микродефрам. Ситуацията се състои в намаляване на нивата на инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF-1). ИГФ-1 се синтезира в черния дроб в отговор на растежен хормон и производството му е силно зависимо от хранителния статус и сигнализирането на инсулин. При CF, недохранването и хроничното заболяване потискат растежния хормон-IGF-1 ос, което води до ниски циркулиращи нива на IGF-1. IGF-1 е от решаващо значение за постигане на максимална костна маса по време на адолезентация и за запазване на костната плътност в зрелността.

Естроген при жените и тестостерон при мъжете упражняват защитни ефекти върху костите, чрез инхибиране остеокласт дейност и насърчаване на остеобластната функция. Забавена пубертет е добре разпознато усложнение на CF, в резултат на комбинирани ефекти на недохранване, хронично възпаление, и глюкокортикоидотерапия. Хипогонадизъм може да продължи да се развива в зряла възраст, с много жени с CF опит вторична аменорея и много мъже с ниски нива на тестостерон. CFRD може допълнително да наруши хипоталамичната-хипотечна-гонадална ос, усложнявайки хормоналната недостатъчност състояние. Нетен ефект е скелет, който липсва защитно влияние както на инсулин, IGF-1, и полови стероиди, оставяйки го уязвими към неконтролирана ребабилизация и неадекватна формация.

Въздействие на използването на кортикостероид

Системните глюкокортикоиди често се използват за лечение на свързаните с CF усложнения, включително алергична бронхопулмонална аспергилоза (ABPA), огнеупорно възпаление на дихателните пътища и остри белодробни екзацербации. Жизнеспособните ефекти на глюкокортикоидите върху костите са добре документирани и се появяват чрез множество механизми. Глюкокортикоидите директно потискат остеобластната активност чрез инхибиране на Wnt-бета-катенина сигналния път, който е от съществено значение за остеобластогенезата. Те удължават живота на остеокластите, като по този начин засилват костната резорбция. В червата глюкокортикоидите намаляват абсорбцията на калций, а в бъбреците увеличават калциевите екскреция, което води до нетен отрицателен калцийен баланс, който допълнително стимулира вторичен хиперпаратиреоидизъм. Глюкокортикоидите също така потискат секрецията на гонадотропини (лютеинизиращ хормон и фоликулостимулиращ хормон), водещи до намаляване на производството на естроген и тестостерон. Комбинацията на CF и кортикостероиди е особено пагубна, поради наличието на стероидите, люсидите, люсуклоки и индуцирайки хиперкоки на хипер

Директни ефекти на хипергликемията върху костите клетки

Високите екстраклетъчни глюкозни концентрации нарушават остеобластната диференциация чрез намаляване на експресията на Runx2 (свързана с рънта транскрипция фактор 2), главен транскрипционен регулатор на остеобластогенезата. Глюкозата също така насърчава апоптозата на зрелите остеобласти чрез активирането на каспаси и индукцията на оксидативния стрес. В костния мозък микроекологията хипергликемията променя същественото действие на костната матрица, увеличавайки нейната бритентност и намалявайки способността за усвояване на енергия преди фрактурата. Това е критична концепция: дори при пациент, чиято КМП е само умерено намалена, качеството на костите може да бъде силно нарушено, което води до увреждане на риска от увреждане, което е непропорционално на резкия ефект на клетъчната некроза в тези основни ефекти на клетъчното управление като отлична здравина.

Клинични усложнения: риск от фрактура и остеопороза при CRDD

Големите кохортни проучвания и анализ на регистъра са показали, че CF пациенти с CFRD имат значително по-висока честота на фрактури в сравнение с техните недиабетни колеги. Гръбначните фрактури са особено важно, защото често са асимптоматични и могат да останат незабелязани, но въпреки това могат да имат дълбоки последици за белодробната функция. Компресионни фрактури на гръдната гръбначномозъчна кост причиняват кифосис, намаляване на обема на гръдния кош и увреждане на механичната ефективност на диафрагмата и гръдните стени. Това може да ускори намаляването на принудителния експириционен обем в една секунда (FEV1), независимо от заболяване на дихателните пътища. Неверни фрактури, особено на ребрата и крайниците, също са по-чести в CDRD и могат да доведат до удължена обездвижване, намалена физическа активност и по-нататъшно влошаване на здравето на костите и мускулите.

Преобладаващата честота на остеопорозата (определена като BMD T-скор от -2.5 или по-ниска при бедрото или гръбначния стълб) в популацията на възрастните CF варира от 30% до 50%, а наличието на CFRD увеличава това разпространение с допълнителни 15 до 20 процентни пункта. Наклонните проучвания показват, че КМП намалява с по-бърза честота при пациенти с CFRD в сравнение с тези само с CF, и тази ускорена загуба се наблюдава дори след коригиране за възраст, пол, BMI и белодробна функция. Рисковите фактори за костно заболяване при CRD включват по- голяма продължителност на диабета, по-високи нива на HbA1c, по-ниски BMI, анамнеза за кортикостероиди и хипогонадизъм. Въпреки ясните епидемиологични сигнали, скрининг на остеопорозата в CF остава подоптимален.

Оценката на вертебрални фрактури (VFA) с използване на DXA технология трябва да се разглежда като допълнение към стандартното измерване на КМП, тъй като може да се открият вертебрални деформации, които не могат да бъдат видими на рутинни радиографи. Лабораторната оценка трябва да включва серум 25-хидроксивитамин D, калций, фосфат, паратиреоиден хормон и маркери на костен оборот, като серумен проколаген тип I N-терминален пропептид (P1NP) и C-терминален телопептид (CTX-1), въпреки че ролята на показателите за оборот при клиничното вземане на решения за отделни пациенти остава обект на разследване. Интеграцията на резултатите от годишните OGTTs с костно-здравно наблюдение е практическа стратегия за идентифициране на рискови пациенти по-рано в курса на заболяването.

Цялостни стратегии за управление на костите в CFRD

Управлението на здравето на костите при създаването на CFRD изисква координиран, мултидисциплинарен подход, който се отнася до храненето, гликемичен контрол, фармакологична терапия, физическа активност и минимизиране на ятрогенните рискови фактори. Не е достатъчна единична намеса; вместо това, портфолиото от стратегии трябва да се прилага едновременно за постигане на най-добри резултати.

Хранене Оптимизация

Осигуряването на адекватен прием на основни за костите хранителни вещества е основа на всяка костна програма в CFRD. Калцийните изисквания са приблизително 1 200 до 1 500 mg на ден, което може да бъде предизвикателство да се отговори само чрез диета, като се има предвид разпространението на непоносимост към лактоза и променена стомашно-чревна функция в CF. Калциевите добавки трябва да се използват според нуждите, но трябва да се вземат отделно от добавки към панкреаса и CFTR модулатори, за да се избегне намеса в абсорбцията. Добавките към витамин D са почти универсални, а при мъжете може да се наложи прилагането на дози от 2 000 до 5 000 IU на ден витамин D3 (холекалциферол), за да се постигне и поддържа ниво на серумния 25-хидроксивитамин D над 30 ng/mL. В случаи на тежък дефицит или малабсорбция, може да се наложи високодозово болус лечение под медицинско наблюдение.

Гликемичен контрол

Тесният гликемичен контрол е крайъгълен камък на костната защита при CFRD. Инсулиновата терапия е основната част от лечението, тъй като коригира основния дефицит на инсулин и осигурява анаболни сигнали, които костните клетки изискват. Целта на терапията е да се постигнат близо нормални гликемични профили, като същевременно се минимизира рискът от хипогликемия. Непрекъснатото следене на глюкозата (CGM) се превърна в безценен инструмент за насочване на дозата инсулин и оценка на времето в интервала. Проучванията показват, че пациентите с CFRD, които се лекуват с инсулин, имат по- добри резултати от КМП в сравнение с тези с нелекувана хипергликемиемия, осигурявайки клинични доказателства за костно-протективните ефекти от гликемичното управление. Изборът на инсулиновия режим трябва да бъде индивидуализиран, като много пациенти, които изискват както базален инсулин (напр. инсулин глиг или инсулин деглудек) и прахипоза (напр. инсулин лиспро или инсулин аспарт), за покриване на хранения и коректна хиперкемия.

Фармакологични интервенции при костна плътност

Когато КМП е по- ниска (T- скор по- малко от -1.5) или когато е налице фрактура на фрактурата, трябва да се има предвид фармакологичната терапия за остеопороза. Бифосфонатите са най- широко проучените средства при CF. Както перорален алендронат и интравенозно золедронова киселина са показали, че увеличават КМП при пациенти с CF и докато данните за намаляване на фрактурите, специфични за CF, са ограничени, ефикасността на бифосфонатите при намаляване на вертебралните и невертебрални фрактури при други форми на остеопороза е добре установена, с намаляване на риска от 40% до 50%. Преди започване на лечението с бифосфонати е от съществено значение да се коригира дефицитът на витамин D и да се осигури адекватен прием на калций за предотвратяване на хипокалциемия. Изборът между орални и интравенозни бифосфонати трябва да се вземе предвид предпочитанията на пациента, стомашно- чревния толеранс и придържането към него.

Физическа активност и механично натоварване

Теглоносното упражнение е мощен стимул за образуване на кости и трябва да се насърчава при всички пациенти с CFRD, при условие че те не са установени остеопороза или скорошна фрактура. Дейности като ходене, джогинг, стълбищно катерене, танци и обучение на резистентност налагат механични натоварвания върху скелета, които активират остеобластно медиираното образуване на кост. Упражнението също подобрява чувствителността на инсулина, намалява системното възпаление и повишава мускулната сила, която допълнително предпазва от падане и фрактури. При пациенти с напреднало белодробно заболяване, толерантността на упражненията може да бъде ограничена, а се препоръчва персонализирана програма, контролирана от физикотерапевт.

Минимизиране на експозицията на кортикостероид

Когато стероидите са необходими за условия като ABPA или тежки екзацербации, най- ниската ефективна доза трябва да се използва за възможно най- кратка продължителност. Инхалираните кортикостероиди, които имат минимална системна бионаличност, са предпочитани за хронично възпаление на дихателните пътища, когато е възможно. За пациентите, които се нуждаят от повтарящи се курсове на системни стероиди, костно- защитно лечение с бифосфонати трябва да се започне рано, а добавката на калций и витамин D трябва да се оптимизира.

Бъдещи насоки и възможности за научни изследвания

Появата на CFTR модулатор терапии е революционизирала грижата на индивидите с CF. Агенти като ivaftor, lumacaftor, tezacaftor, и високоефективната тройна комбинация elexacaftor-tezavafor-ivaftor коригира основния дефект на протеина в значителна част от пациентите. Ранните данни предполагат, че модулаторната терапия подобрява панкреатичната ендокринна функция, което води до подобряване на секрецията на инсулин и по-добър гликемичен контрол при някои пациенти с CFRD. Освен това, чрез намаляване на системното възпаление и подобряване на хранителния статус, модулаторите могат да имат благоприятни ефекти надолу по веригата върху костния метаболизъм. Предварителните проучвания все още не са показали стабилизиране или дори скромни подобрения в КМП сред пациентите, лекувани с екстрамодулатори, но са необходими дългосрочни данни, за да се потвърдят тези констатации.

Изследванията на новите биомаркери на костно заболяване в CF продължават. Склеростин, гликопротеин, секретиран от остеоцитите, който инхибира пътя на Wnt сигнализиране и потиска образуването на кост, се очертава като потенциална терапевтична цел. Моноклоналните антитела срещу склеростин (напр. ромосумаб) са показали, че увеличават КМП и намаляват риска от фрактури при остеопороза след менопауза, а ролята им в костно-чревната болест е област на активно изследване. Оста на червата, медиирана от чревния микробиом и влиянието му върху усвояването на хранителни вещества и имунната функция, е друга граница. Промяната на стомашното микробиом в CF, резултат от хроничната употреба на антибиотик и чревната възпаление, може да повлияе на здравето на костите чрез въздействие върху усвояването на калций и производството на късите вериги мастни киселини, които окисляват клетъчна активност. И накрая, оптимизирането на костното здраве в контекста на мултидисциплинарния CF, и чревната възпаление на екипа, ендокринологията, гастроклинологията, подобряващи се, както и физическитете резултати.

За по-дълбоко разбиране на механизмите, свързващи CF с метаболитно костно заболяване, читателите са посочени в несигурен преглед на CFRD патофизиологията, публикуван в вестник на кистозната фиброза. Клиничните насоки за практиката от фондацията за цистозна фиброза предоставят подробни ] препоръки за оценка и управление на костната здраве. Връзката между диабетните лекарства и резултатите от скелета се изследва в дълбочина в преглед, публикуван в Остеопороза International.

Заключение

Това е мощен и независим двигател на влошаване на костите, който значително повишава риска от остеопороза и фракливни фрактури в популация, вече уязвими към скелетен компромис. Механистичните пътища, свързващи CFRD с костно заболяване, са разнообразни и взаимосвързани, включващи малабсорбция на витамин D, калций и витамин К; хронично системно възпаление, предизвикано от CF и хипергликемиемия; хормонални недостатъци, включващи инсулин, IGF-1 и полови стероиди; катаболните ефекти на кортикостероидиотерапията; и преките токсични ефекти на високи концентрации на глюкозата върху костно-образуващите клетки. Клиничната последица е подчертано увеличение на честотата на фрактурите, което ускорява намаляването на белодробната функция, уврежда мобилността и намалява качеството на живот.

Клиницистите, които се грижат за пациентите с CFD, трябва да приемат активен и интегриран подход към здравето на костите. Годишен скрининг за CFRD с използване на OGTT трябва да започне на 10 години, и DXA скрининг за костна плътност трябва да се започне по време на диагнозата CFRD, независимо от възрастта. Хранителният статус трябва да се оптимизира с подходящ калций, витамин D, витамин K и магнезий. Гликемичен контрол с помощта на инсулинова терапия трябва да се преследва агресивно да се ограничи пряката и непряка увреждане на костите. Когато КМП е ниска или фрактура на костите и намаляване на риска от увреждане на костите трябва да се започне.