Table of Contents

Влияние на хипертиреоидизма върху абсорбцията и метаболизма на диабетната терапия

Хипертиреоидизъм, дефиниран от свръхактивна щитовидна жлеза, която отделя прекомерно тироксин (T4) и трийодотиронин (T3), създава сложна метаболитна среда, която пряко влияе върху начина, по който тялото обработва лекарства. За пациентите със съществуващ захарен диабет това взаимодействие може да доведе до непредсказуем контрол на кръвната захар, промяна на лекарствената ефективност и повишен риск от нежелани събития. Разбирането на механизмите, чрез които хипертиреоидизмът влияе върху абсорбцията и метаболизма на диабетните лекарства е от съществено значение за безопасното и ефективно управление.

Разбиране Хипертиреоидизъм: метаболитно свръхдвигател

Хипертиреоидизмът ускорява базалната метаболитна скорост, увеличава стомашно-чревната подвижност и повишава активността на чернодробните ензими.Термоноидите регулират многобройни физиологични процеси, включително сърдечната мощност, консумацията на кислород и термогенезата. В хипертироидното състояние, метаболичната машина работи с по-бърз темп, с дълбоки последици за лекарствената фармакокинетика .

Недостигът на хипертиреоидизъм в диабетната популация се оценява на 2 год., въпреки че субклиничните форми могат да бъдат дори по-често. Защото ранните симптоми на хипертиреоидизъм, като загуба на тегло, палпитации, и непоносимост към топлина . Може да се припокрива с лошо контролиран диабет, диагнозата често се забавя. Разпознаване и справяне с нарушена функция на щитовидната жлеза е от решаващо значение за постигане на гликемични цели. Двупосочен отношения допълнително усложнява управлението: хипертиреоидизъм може да влоши инсулиновата резистентност, докато неконтролиран диабет може да промени метаболизма на хормоните на щитовидната жлеза, създаване на обратна връзка, която изисква координирана грижа.

Механизъм на променената лекарствена абсорбция при хипертиреоидизъм

Хипертиреоидизъм увеличава стомашната скорост на изпразване и малко чревни транзит време, което означава орални лекарства прекарват по-малко време в absorptive повърхности на червата. Това може да доведе до непълна абсорбция на много перорални диабетици, особено тези с тесни прозорци за абсорбция. Освен това, повишен спланхнически кръв поток по време на хипертиреоидизъм може да промени градиента на концентрация през чревната лигавица, допълнително засяга поглъщане на наркотици.

Фактори, повлияващи пероралната лекарствена абсорбция

  • Извлечено време за контакт:[ По-бързият транзит намалява периода, през който молекулите на лекарството могат да прекосят чревния епител, което води до по-ниски пикови концентрации и забавено начало на действие.
  • Алтернален стомашно рН: тиреоидните хормони могат да повлияят секрецията на стомашна киселина, потенциално променяйки йонизиращото състояние на слабо киселинни или основни лекарства и да повлияят на тяхната разтворимост и пропускливост.
  • Диария и малабсорбция: [ Приблизително 25% от пациентите с хипертиреоиден синдром изпитват хронична диария, която допълнително компрометира усвояването на лекарството и може да доведе до електролитни дисбаланси, които задълбочават диабетните усложнения.

За лекарства като метформин, който се абсорбира предимно в тънките черва чрез органични катионни транспортери (OCT1 и OCT2), ускореният транзит може да доведе до субтерапевтични плазмени концентрации. Също така, сулфурирани уреани като глипизид[ и глимепирид[] се основават на адекватно време на пребиваване в проксималното черво за оптимално поглъщане. Тази вариабилност често води до неудовлетвореност за пациентите и доставчиците, което води до по- често наблюдение и коригиране на дозата.

Въздействие върху метаболизма на лекарството: ролята на черния дроб

Хормоните на щитовидната жлеза са мощни регулатори на чернодробните цитохром P450 (CYP) ензими, особено CYP3A4, CYP2C9, и CYP2D6. Хипертиреоидизмът индуцира тези ензими, ускорява биотрансформацията на много лекарства. За диабетни лекарства, метаболизирани от черния дроб, това може да доведе до по- бърз клирънс и намалена продължителност на действие.

Специфични метаболитни пътища

  • CYP2C9 субстрати:[[[FLT:] Сулфонилуреи като глипизид и толбутамид се метаболизират от CYP2C9. Ензимната индукция може да намали техния полуживот с 30 год., като се налага по- високи или по- чести дози за поддържане на гликемичен контрол.
  • CYP3A4 субстрати:[[[FLT:]] Някои меглитиниди (напр. репаглинид) и по- нови средства (напр. някои DPP- 4 инхибитори) могат да бъдат метаболизирани чрез CYP3A4. Подобрената активност намалява системната експозиция, потенциално затъпяване на следпрандиалния глюкозо- понижаващ ефект.
  • Не- CYP пътища:[ Метформин не се метаболизира, а се екскретира през бъбреците; обаче хипертиреоидизмът може да повиши бъбречния кръвен поток с до 30%, потенциално повишава клирънса и понижава плазмените концентрации. Този ефект може да имитира несъответствие, когато пациентите са действително придържащи се.

Инсулинът, макар и не метаболизиран от черния дроб в същата перорална форма, също се повлиява. Хипертиреоидизмът повишава инсулиновия клирънс поради засилено бъбречно и чернодробно разграждане. Пациентите, използващи инсулин, могат да изискват регулиране на дозата, за да компенсират по- бързия клирънс и повишената инсулинова резистентност, причинена от хиперметаболното състояние. Повишени нива на контрарегулаторни хормони като кортизол и катехоламини, допълнително тъпа инсулинова чувствителност, създавайки нетен ефект, който често изисква базално увеличаване на дозата инсулин с 20 год. по време на хипертиреоидната фаза.

Специфични ефекти върху класовете на големи диабетни лекарства

Метформин

Метформин остава агент на първа линия за диабет тип 2. Абсорбцията му зависи от pH и се осъществява чрез органични катионни транспортери 1 (OCT1) и 2 (OCT2) в червата и черния дроб. При хипертиреоидизъм повишената стомашно- чревна подвижност намалява времето за транспортно- медиирано поглъщане. Освен това, метформин се елиминира непроменен чрез бъбреците, където хипертиреоидизмът- индуцираното повишаване на бъбречния плазмен поток може да ускори клирънса. Клиницистите трябва да наблюдават бъбречната функция и да обмислят титриране на дозата въз основа на гликемичен отговор. При пациенти с тежка хипертиреоидизъм, делене или използване на рефракция с удължено освобождаване може да подобри консистенцията на абсорбцията.

Сулфонилуреи

Хипертиреоидизмът ускорява клирънса и потенцира инсулиновата секреция от бета клетките, създавайки парадоксален риск от хипогликемия въпреки по- ниските нива на лекарството. Пациентите могат да получат хипогликемични епизоди часове след приема, ако лекарството се абсорбира нередовно, но остатъчният ефект от инсулина е удължен. Честото проследяване на глюкозата и предпазливите корекции на дозата са съществени. Преминаването към сулфанилурея с по- кратък полуживот (напр. глипизид) може да предложи по- предсказуема фармакокинетика, отколкото по- дълго действащи средства (напр. глимепирид или глибурид) по време на периоди на нестабилност на щитовидната жлеза.

Инсулинът

Ексогенните инсулинови лекарствени продукти са силно засегнати от хипертиреоидизма. Инсулиновият клирънс е повишен, а инсулиновата резистентност често се изостря поради повишените контрарегулаторни хормони (кортизол, катехоламини, растежен хормон) в хипертироидното състояние. Базалният инсулин често се нуждае от повишаване на дозата, докато болус инсулин може да изисква по- внимателно време спрямо храненията, за да се отчете по- бързо стомашно изпразване и по- бързо разграждане на инсулина. Пациентите могат да съобщават за големи люлки между хипергликемиемията на гладно и пост- късната хипогликемия, тъй като балансът между екзогенните инсулинови нужди и ендогенните метаболитни нужди се променя непредсказуемо.

Нови агенти: SGLT2 инхибитори, DPP-4 инхибитори, GLP-1 реципрочни агонисти

Данните за тези класове при пациенти с хипертиреоидна недостатъчност са ограничени, но се прилагат фармакокинетични принципи.

  • SGLT2 инхибитори (напр., емпаглифлозин, дапаглифлозин): Предимно екскретирани непроменени през бъбреците. Повишеният кръвен поток може да повиши клирънса, да намали ефикасността. Няма основни опасения за чернодробния метаболизъм, но изчерпването на обема от диурезата може да се влоши чрез повишаване на метаболизма, свързано с хипертиреоидизъм.
  • DPP- 4 инхибитори (напр. ситаглиптин, саксаглиптин, лингаглиптин):[[ [FLT:]] Саксаглиптин преминава през CYP3A4/ 5 метаболизъм и може да бъде подложен на повишен клирънс; ситаглиптин до голяма степен се екскретира през бъбреците; линаглиптин се екскретира основно непроменен чрез жлъчката. За саксаглиптин, имайте предвид мониториране или повишаване на дозата, ако бъбречната функция е запазена. Линаглиптин може да бъде най- безопасният избор при пациенти с хипертироид поради неговия неренален път на клирънс.
  • GLP-1 рецепторни агонисти (напр. лиръглутид, семаглутид, дулаглутид):[ Тези пептиди се разграждат от ензимите и не предимно от черния дроб; обаче забавеното стомашно изпразване (типичен ефект) може да бъде противодействано от ускорено стомашно изпразване, което е свързано с хипертиреоидизъм, потенциално намалява ефикасността.

За всички по- нови средства се препоръчва начална и периодична оценка на функцията на щитовидната жлеза, тъй като подобряването на диабетния контрол след лечение с хипертиреоидизъм може да предизвика прекомерни ефекти върху лекарствата.

Стратегии за клинично управление при комбинирана хипертиреоидизъм и диабет

Управление на диабета при определянето на хипертиреоидизъм изисква съвместен подход между ендокринолози, доставчици на първична грижа и, когато е уместно, кардиолози (тъй като хипертиреоидизмът може да изостри аритмии и сърдечна заетост).

1. Постигане на еутиреоидизъм Първо

След като пациентът се превръща еутироид чрез антитироид лекарства (метимазол, пропилтио...), радиоактивна йодна терапия, или тиреектомия, инсулинова чувствителност и лекарствената метаболизъм често нормализират. Въпреки това, по време на прехода, често титруване на диабетни лекарства е необходимо, защото връщането към еутиреоидизъм може да се откачи скрити преди това ефекти лекарства, потенциално причинявайки хипогликемия.

2. Чести Глюкоза Мониториране

Непрекъснатото проследяване на глюкозата (CGM) или поне 4 ... 6 ежедневни проверки на пръстите се препоръчват, докато нивата на щитовидната жлеза са стабилни. Пациентите трябва да бъдат обучени за взаимодействията и предупреждава за симптоми както на хипо - така и на хипергликемия. CGM предоставя тренд данни, които могат да помогнат за идентифициране на забавени модели на абсорбция или след хранене шипове, които стандартните следи могат да пропуснат. За бременни жени с двете условия, в реално време CGM е особено ценно за поддържане на строг контрол, като същевременно се избягва хипогликемия.

3. Лекарства корекции въз основа на състоянието на щитовидната жлеза

Тъй като хипертиреоидизмът увеличава клирънса на много лекарства, началните дози може да се наложи да бъдат по- високи от обичайното. Обратно, тъй като функцията на щитовидната жлеза подобрява, дозите трябва да бъдат намалени, за да се избегне токсичност или хипогликемия.

  • Hyperthyroid фаза:[[[FLT:]] Помислете за увеличаване на дозите инсулин с 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Фази на хипотироида (пост-лечение):[ Намалете дозите агресивно, често с 20 год., за да се предотврати хипогликемия. Тази фаза може да бъде особено опасна, ако лекарствата не са проактивно коригирани, тъй като метаболитната мощност на черния дроб се връща към нормалното и на полу-живота на лекарството се удължава.

4. Монитор на чернодробната и бъбречната функция

При пациенти на метформин проверката на бъбречната функция преди коригиране на дозата помага да се избегне риска от лактатна ацидоза, въпреки че този риск остава нисък при пациенти без тежко бъбречно увреждане.

5. Настройте се за коморбиди и полифармакология

Бета-блокерите могат да маскират хипогликемични симптоми като тахикардия и тремор, което затруднява пациентите да разпознават ниската кръвна захар. Образовайте пациентите да разчитат на други симптоми (потребление, глад, объркване) или на показанията на метър. Освен това антитироидните лекарства като метимазол могат да причинят хепатотоксичност в редки случаи, налагайки строго проследяване на чернодробната функция, особено когато се прилагат едновременно с инсулино- изчистени средства за диабет.

Специални популации и съображения

Бременност

Както хипертиреоидизъм, така и диабет по време на бременност представляват уникални предизвикателства. тиреоидните хормони преминават плацентата, и майчината антитироид лекарства могат да повлияят функцията на щитовидната жлеза. Инсулин обикновено остава предпочитан диабет лечение по време на бременност. Клирънсът на лекарството вече е увеличен по време на бременност, и хипертиреоидизъм добавя друг слой на сложност.

Пациенти в напреднала възраст

По- големи индивиди са изложени на по-висок риск от нежелани лекарствени реакции и усложнения от хипертиреоидизъм. Намаленият резерв на бъбреците и черния дроб ги прави особено податливи на натрупване на лекарства, когато функцията на щитовидната жлеза варира. Препоръчва се консервативно дозиране и предпазливо повишаване на дозата. Тук се прилага подход "започнете ниско, отидете бавно," като промените в дозата не по-често от седмично, освен ако нивата на глюкозата са опасно високи или ниски. Помислете за използване на средства с по- кратък полуживот и нехепатален клирънс, за да се сведе до минимум риска.

Пациенти с бъбречно увреждане

Тъй като хипертиреоидизмът може да увеличи бъбречния кръвен поток, той може частично да компенсира намалена гломерулна филтрация. Въпреки това, след като се постигне еутиреоидизъм, бъбречната функция може да се понижи до истинското си изходно ниво, като се налага допълнително намаляване на дозата на бъбречно екскретираните лекарства като метформин и инхибитори SGLT2. Базовата стойност на гломерулната филтрация (eGFR) и многократно измерване след нормализиране на щитовидната жлеза са от съществено значение.

Доказателства и насоки

Американската асоциация на щитовидната жлеза и Ендокринното дружество публикуваха насоки за управление на хипертиреоидизма при пациенти със съпътстващи заболявания. По отношение на диабета консенсусът е, че функцията на щитовидната жлеза трябва да се оценява при всеки диабетен пациент с необяснима гликемична вариабилност или промени в теглото. Диабетес Кари подчерта двупосочната връзка между нарушена функция на щитовидната жлеза и диабета, подчертавайки, че оптималният контрол на едното често подобрява другото. [Прочетете пълния преглед на PubMed Central.

Друг полезен ресурс е насоките на клиничната практика от Американската асоциация на щитовидната жлеза, която включва специфични препоръки за проследяване на лекарството по време на терапията. За допълнително четене на фармакокинетичните взаимодействия между щитовидната жлеза и диабетните лекарства, вж. систематичен преглед 2020 в ]Тироидни изследвания, който обобщава 30 години клинични данни (наличен онлайн).

Да се обединим: примери за случаи

1 случай: Метформин и новозасегнат хипертиреоидизъм

58- годишна жена с диабет тип 2 на метформин 1000 mg два пъти дневно е имала HbA1c стабилен на 7, 0%. За повече от три месеца тя е развила непреднамерено отслабване, палпитации и нива на глюкоза на гладно, повишаващи се до 200 mg/ dL. Тестовете за функцията на щитовидната жлеза показват TSH < 0, 01 mIU/ L и свободен T4 2, 5 ng/ dL. Нейният метформин е продължил, но дозата й метформин остава непроменена. Този сценарий показва необходимите динамични корекции и значението на намаляване на инсулина агресивно след възстановяване на нивото на щитовидната жлеза в продължение на 6 седмици.

2 случая: токсичност на сулфонилурея след лечение с хипертиреоидизъм

72-годишният мъж с дългогодишен диабет тип 2 е бил контролиран с глипизид 10 mg два пъти дневно. Той е бил диагностициран с хипертиреоидизъм и е започнал с метимазол. По време на хиперхироидната фаза глипизидът му е бил изместен до 15 mg два пъти дневно, за да се поддържа гликемичен контрол. Тъй като функцията му на щитовидната жлеза се нормализирала в продължение на два месеца, той е изпитал повтарящи се хипогликемични епизоди с глюкозо- четения в 50s mg/ dL. Глипизидът му е бил намален обратно до 10 mg два пъти дневно и в крайна сметка до 5 mg два пъти дневно, с решение на хипогликемията. Този случай подчертава необходимостта от антиципитационна редукция на дозата, когато функцията на щитовидната жлеза се подобрява.

Заключение

Хипертиреоидизмът значително променя усвояването и метаболизма на диабетните лекарства чрез ускорен гастро- интестинален транзит, индуцирана активност на чернодробните ензими и увеличен клирънс на бъбреците. Постигането на гликемичен контрол при тези пациенти изисква осъзнаване на тези фармакокинетични промени и готовност за бързо адаптиране на лекарствата. Целта за възстановяване на еутиреоидизма трябва да се преследва агресивно, тъй като често опростява управлението на диабета. Мултидисциплинарен екип, включително ендокринология, първична грижа и диабетно образование може да осигури безопасни преходи и да намали риска от тежка хипо - или хипергликемия. За по-нататъшно четене да се разгледа .

Забележка: Винаги се консултирайте с медицински специалист за персонализирани медицински съвети. Тази статия е предназначена само за информационни и образователни цели.