Човешката имунна система не се появява напълно формирана при раждането; тя е изваяна в продължение на месеци и години чрез сложен диалог между генетиката и околната среда. Сред най-мощните влияния на околната среда са микробните експозиции, които се появяват по време на ранна детска възраст, особено в рамките на стомашно-чревния тракт. Ранните антибиотични курсове са станали фокусна точка на имунологическо изследване, защото те могат радикално да променят това неточно образование, потенциално нарушавайки установяването на дългосрочна имунна толерантност. Докато антибиотиците остават незаменими за лечение на бактериални инфекции, широко разпространените им приложения, често за условия, които не изискват те да се използват с критични неосъществени прозорци. Разбирайки как тези лекарства оформят имунната регулация е от съществено значение за клиниканистите, родителите и здравните служители, които се стремят да балансират непосредствените ползи от контрола на инфекцията срещу последиците от живота за здравето на имунната система.

Ранна антибиотична експозиция и имунна система

Новородените и малките деца получават антибиотици по-често от всяка друга възрастова група, с инфекции на дихателните пътища, отит, и инфекции на пикочните пътища, които отчитат повечето рецепти. Въпреки това първите 1000 дни от живота . От зачеването до две години . Това образование се задвижва до голяма степен от неточно сигнали от червата, кожата и дихателните пътища. Гръдната микробиома, по-специално, действа като главен регулатор на имунното съзряване.

хигиенната хипотеза първоначално предложи намаляване на инфекциите в санитираните среди да допринесе за покачване на алергиите. Днес тази концепция се превърна в хигиална хипотеза[, която подчертава ролята на ранните антибиотици, доставка на цезарово масло, хранене с формула и други фактори, които намаляват неточно разнообразие. Антибиотиците са особено разрушителни, защото не се целят селективно; те убиват или инхибират широк спектър от бактерии, включително коменсални щамове, които са от съществено значение за имунното образование. В резултат на това дисбиозанов дисбаланс в състава и функцията на микробиомнатаканална не се наблюдава развитието на регулаторни Т клетки (Tregs), променят баланса на Т-помощническите подгрупи, и компрометират целостта на чревната бариера. Тези промени поставят етап на разпадане на имунното толеранс.

Последици от механизмите за имунна толерантност

Имунната толерантност е процесът, чрез който имунната система избягва да атакува собствените тъкани, диетични антигени и полезни микроби. Централната толерантност се проявява в тимуса и костния мозък, където самореактивните лимфоцити се изтриват или превръщат в алергични. Периферната толерантност включва допълнителни предпазни мерки: Трегс потискат автореактивните клетки, анергията предотвратява неподходящото активиране и имунната привилегия предпазва някои тъкани.

Ранните антибиотични курсове могат да разрушат тези пътища по няколко начина:

  • Деплация на ползотворна бактериална генера . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Декларация в микробно разнообразие това е свързано с нарушена имунна образование. Проучванията показват, че бебета с ниско разнообразие са по-вероятно да развият алергична сенсибилизация на възраст една.
  • Масък на късоверижната мастна киселина по-малко от бутират, пропионат и ацетат се произвеждат от коменсал бактерии по време на ферментацията на диетични влакна. Бутират е мощен хистон деацетилазен инхибитор, който ъпрегулира Foxp3 израз в Трегс. Антибиотик-индуцирана изчерпване SCFA по този начин компрометира функцията на Treg и чревната бариера цялост.
  • Th1/Th2 дисбаланс[ понижено/ радиационно сигнализиране може да изкриви имунния отговор към профил на Th2- доминант, благоприятстващ производството на IgE и алергичното възпаление. Смята се, че тази промяна е резултат от намален Th1 год. цитокини като IL-12 и интерферон гон.
  • Интестинална бариера прекъсване . Антибиотици могат да увредят червата епителна бариера директно или чрез микробни промени, позволявайки бактериални антигени и липополизахарид (LPS) да влязат в кръвообращението. Тази нискостепенна ендотоксемия може да предизвика системно възпаление и да наруши толерантността.

Семинарно проучване на Kummeling et al. (2007) установи, че бебетата, които са получавали антибиотици през първата година от живота, са имали 2, 5* пъти повишен риск от развитие на астма на седем години, след като се адаптират към смущаващи фактори като история на родителските алергии и социално-икономически статус. Многобройни последващи кохорти потвърдиха тази зависимост доза-отговор.

Експерименталните модели осигуряват механистична яснота. Мишките, лекувани с широкоспектърни антибиотици през неонаталния период, показват намалена честота на Foxp3+ регулаторни Т клетки в свързаните с червата лимфоидни тъкани и мезентеритни лимфни възли. Когато по-късно се предизвикват с алергени (напр. овалбумин или домашен прах), тези мишки развиват преувеличено възпаление на дихателните пътища, еозинофилна инфилтрация и алергенни (естектни) IgE реакции. По подобен начин антибиотик-индуцирана дисбиоза в миши модели ускорява появата на диабет тип 1 при необисе диабет (NOD) мишки, които се подреждат ролята на микробиома в автоимунността.

Епидемиологични доказателства и дългосрочни рискове от заболяване

Големите проучвания за наблюдение на антибиотика последователно свързват ранното излагане на антибиотици с редица имунни фосфомедиирани заболявания. A забележително мета-анализ на 21 проучвания, включително над 200 000 деца установиха, че употребата на антибиотици преди възрастта един е свързан с 50 % повишен риск от астма в детството (съответ [OR] 1.50, 95 % CI год. (CI гот. ...1.67). Рискът е дори по- голям за множество курсове и широкоспектърни агенти като макролиди и цефалоспорини.

За атопичен дерматит, систематичен преглед на 12 проучвания, докладвани OR от 1, 26 (95 % CI 1, 15 . 1.38) за антибиотична експозиция в ранна детска възраст. Хранителните алергии показват подобен модел: шведски кохорта от над 1 милион деца установи 14 % увеличение на диагнозата алергия на храните за всеки допълнителен курс антибиотик през първата година. Отвъд алергичните условия, ранната употреба на антибиотици е била замесена в възпалителни заболявания на червата (IBD). Датски национално проучване съобщава 40 % по-висок риск от развитие на C гофрира болест или ултравиолетово колит преди възраст десет сред децата, които са получавали антибиотици в ранна възраст, с най-силните асоциации за тези, лекувани с агенти, които дълбоко променят чревната микробиота, като например глицери и метронидазол.

Доказателствата се простират и до автоимунни заболявания. Финландско раждане, което е наблюдавано по-висока честота на диабет тип 1 при деца, които са получили множество антибиотични курсове преди две години. Докато остатъчната смутяване не може да бъде изключена, последователност между популациите, дозите и наклоните на реакциите, както и реалистични биологични механизми силно подкрепят причинно-следствена връзка. Две полезни препратки за клиники са цялостен преглед от Ватанен и ал. . . . . за микробиомитеимунни взаимодействия и метаанализа от Zhao et al. (.) за детската антибиотична употреба и астма.

Механистични пътища: отвъд SCFAs

Докато изчерпването на SCFA е добре признато, последните изследвания разкри допълнителни механизми, свързващи антибиотиците с имунната дисрегулация:

  • Промени в метаболизма на Биловата киселина год. бактериите регулират превръщането на първичните към вторични жлъчни киселини, които действат като сигнални молекули за имунни клетки чрез рецепторите EGR5 и FXR. Антибиотиците, индуцирани от промените в профилите на жлъчните киселини, могат да попречат на индукцията на Treg и да насърчат про гонастрояващите реакции.
  • Триптофан метаболизъм това, че комунисалните бактерии метаболизират хранителните антруфен в индолови производни, които активират арил-рецепта (AhR). Сигнализацията е от решаващо значение за поддържането на интраепителиални лимфоцити и за насърчаване на производството на IL го22, което поддържа бариерната цялост. Антибиотиците могат да намалят наличието на Ahr Ligand.
  • Максимална клетъчна модулация . Микробиомът влияе на мачтите клетъчна съзряване и активиране. Дисбиозата от ранните антибиотици може да доведе до мастираща клетъчна хиперрактивност, допринасяща за алергично възпаление.
  • Епигенетична препрограмиране . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Импакт върху тимуса . Микробиални сигнали достигат до тимус и влияние на селекцията T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Тези пътища вероятно действат в концерт; нетният ефект зависи от вида на антибиотика, продължителността, броя на курсовете, както и основното микробиом композиция на бебето. Времето на нанасяне е особено критично, като първите шест месеца от живота представляват готино прозрение, през което микробиомът на червата е най-неактивен и имунното образование е най-активно.

Практически стратегии за намаляване на дългосрочните рискове

Доставчиците на здравни грижи могат да приемат доказателства, основани на мерки за намаляване на непредвидените имунологични последици от ранните антибиотици, докато все още ефективно се справят с бактериалните инфекции:

  • Практически антимикробно настойничество това са ненужни 30 % от амбулаторни антибиотични предписания за деца, особено за остри средното ухо и инфекции на горните дихателни пътища с предполагаем вирусен произход. Клиницистите трябва да използват строги диагностични критерии, да обмислят периодите на наблюдение (напр. за мек отит) и да наемат point . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Запознанствайте тесногръдите агенти . Амоксицилин е най-тесен ефективен вариант за много чести инфекции и причинява по-малко косвени щети на микробиома, отколкото амоксицилин . клавуланат, макролиди или цефалоспорини. Използването на най-тесногръдия агент за най-кратката ефективна продължителност свежда до минимум дисбиозата.
  • Постоянни пробиотици . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Насърчаване на кърменето . Човешкото мляко осигурява олигозахариди, които селективно подхранват Бифидобактерия и съдържа секретория IgA, които оформят имунната развитие на кърмачето. Кърменето в продължение на най-малко шест месеца е свързано с по-ниски рискове от алергии и може частично да компенсира негативните ефекти на антибиотиците.
  • Монитор високо рискови бебета . Деца, които получават множество антибиотични курсове в ранна детска възраст, особено широкоспектърни агенти, трябва да бъдат наблюдавани за поява на алергични (хлипове, екзема, реакции на храна) или автоимунни симптоми.
  • Образовай родителите годежът с настойници за рисковете и ползите от антибиотичното лечение е от решаващо значение. Обяснявайки, че много общи инфекции решават без антибиотици и че ненужната употреба може да има дългосрочни имунни последици помага да се изравнят очакванията.

CDC...s Детски антибиотичен стюардеса Toolwardship предлага практически ресурси за клиники. Освен това, СЗОВФФФФЛ подчертава глобалната неотложност на отговорното предписване на антибиотик не само за борба с резистентността, но и за запазване на ролята на микробиома в имунното образование.

Бъдещи указания и клинични указания

Педиатричните общества по света все повече наблягат на разумното използване на антибиотици. Американската академия за педиатрични (AAP) препоръчва да се предписват антибиотици само когато клиничните данни сочат силно бактериална инфекция и най-тесногръдият ефективен агент да бъде избран за най-кратката подходяща продължителност. AAP също така насърчава бдителните чакащи за неусложнени остри отитни среди при деца над шест месеца.

Големите и мащабни рандомизирани проучвания на антибиотични стюардеси са необходими, за да се оцени тяхното въздействие върху дългосрочните алергични и автоимунни резултати. Биомаркерите като калибров калпротектин, серумен зониулин (маркер на чревна некролиза), и микробните метаболити могат един ден да идентифицират бебетата с най-висок риск от имунна дисрегулация след експозиция на антибиотици. Напредъкът в метагеничното секвениране и метаболизиране ще позволи на клиниците да наблюдават микробиомната устойчивост и шивашките интервенции, например прецизни пробиотици, които се насочват към специфични липсващи таксони или постбиотични добавки, които осигуряват полезни метаболити.

Друга нова граница е ролята на използването на майчини антибиотици по време на бременност и кърмене. Предварителните данни предполагат, че пренаталната експозиция на антибиотици може да промени микробиома на кърмачетата при раждането и да повлияе на имунното развитие. Например, норвежки кохорт установи, че използването на антибиотик за майката по време на бременност е свързано с по-висок риск от астма в поколението, дори след коригиране за употреба на антибиотик в детството.

В крайна сметка, персонализираните лекарствени подходи, които интегрират индивидуален микробиом профил, генетична чувствителност и клинична история, могат да ръководят избора на антибиотици и продължителността, за да се сведат до минимум неблагоприятните имунологични ефекти без да се компрометира контрол на инфекциите. Докато тези инструменти станат рутинни, разумното използване на антибиотици, ръководени от принципите на настойничество, остава най-ефективната стратегия.

Заключение

Ранните антибиотични курсове могат да преформат на развиващите се имунни системи, като се нарушава чревната микробиота, която обикновено организира създаването на имунна толерантност. Епидемиологичните данни са здрави: излагане в ранна детска възраст, особено на повтарящи се или широкоспектърни агенти, увеличава риска от астма, атопичен дерматит, хранителни алергии, възпалителни заболявания на червата, и вероятно диабет тип 1. Механистичните проучвания разкриват множество нестихвати, Th1/Th2 дисбаланс, чревна бариера дисфункция, епигенетични промени, и модифицирана жлъчна киселина и немска метаболизма, че не само регулаторната функция на клетките и прекъсването на толерантността ще изяснят допълнително оптимални стратегии, но незабавно е необходимо: антибиотиците трябва да се използват с прецизност и ограничаване, особено по време на ранните прозорци на имунното развитие, особено по време на имунното възстановяване на антибиотиците, особено чрез внимателно наблюдение на имунната им защита на децата.