Table of Contents

Връзката между бактериални ендотоксини и автоимунни реакции се превърна в интригуваща област на медицинските изследвания. Ендотоксините са компоненти на външната мембрана на Грам-отрицателните бактерии, предимно липополизахариди (ЛПС). Когато тези бактерии нахлуват или умират, ендотоксините могат да влязат в кръвта, потенциално активират имунните реакции. Докато имунната система на организма е предназначена да се защитава от такива микробни заплахи, нарастващото тяло от доказателства предполага, че ендотоксинната експозиция може да допринесе за развитието на автоимунни състояния, в които имунната система погрешно атакува здрави тъкани.

Какво представляват Бактериалните ендотоксини?

Бактериалните ендотоксини са сложни молекули, които са неразделна част от външната мембрана на Грам-отрицателните бактерии, като Escherichia coli, оксалинела[ и [Псевдомина аергиноза[[. Най-добре характеризираният ендотоксин е липополизахарид (LPS), който се състои основно от три основни компонента: липиди А (хидрофобната котва, вградена в бактериалната мембрана), ядроолигозахарид и O-антиген полизахаридна верига.Липид А е отговорен главно за токсичните и имуностимулиращи свойства на LPS, тъй като тя е призната от вродената имунна система на хост.

Ендотоксините се освобождават в големи количества, когато бактериалните клетки са нарушени, или по време на активна инфекция, антибиотично лечение, или естествена бактериална смърт. Дори при много ниски концентрации, LPS може да предизвика мощни имунни реакции. Вродената имунна система открива LPS чрез рецептори за разпознаване на модели, най-вече Тол-подобен рецептор 4 (TLR4) в комплекс с MD-2 и CD14. Това разпознаване определя каскада от сигнали, водещи до образуване на провъзпалителни цитокини като туморна некроза фактор алфа (TNF-α), интерлевкин-1 бета (IL-1β) и интерлевкин-6 (IL-6). Докато тези реакции са от съществено значение за контролиране на бактериални инфекции, прекомерно или хронично активиране може да предизвика системно възпаление и увреждане на тъканите.

Важно е да се отличат ендотоксините от екзотоксините, които са активно секретирани протеини както от Грам-положителни, така и от Грам-отрицателни бактерии. Ендотоксините не са активно секретирани и са по-стабилни за топлина, което ги прави значителна грижа за стерилното производство и безопасността на медицинските устройства. Способността им да задействат силна, неспецифична имунна активация ги прави ключов фокус на изследванията в патогенезата на сепсиса и, по-скоро, автоимунни заболявания.

Връзката с автоимунните отговори: ключови механизми и доказателства

Автоимунните заболявания се появяват, когато имунната система губи толерантност към себеантигени и започва атаки срещу собствените клетки и тъкани на тялото. Условия като ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, множествена склероза и диабет тип 1 засягат милиони по света. Докато генетичното предразположение играе основна роля, екологични фактори, включително инфекциите, са все по-признати като важни фактори. Бактериалните ендотоксини са един такъв фактор за околната среда, който може да инициира или изостри автоимунни процеси чрез няколко свързани механизми.

Молекулярна мимичност: Когато имунната система обърква приятел за враг

Един от най-широко проучените механизми, свързващи ендотоксините с автоимунитета е молекулярната мимикрия. Структурните прилики между бактериалните ендотоксинни компоненти и човешките протеини могат да доведат до кръстосана реактивна имунна реакция. Например, O-антигенната полизахаридна верига на някои Клебсиела пневмония[ щамовете споделят епитопи с човешки молекули HLA-B27. Получената имунна реакция срещу бактериите може по невнимание да се насочи към самотеми, допринасящи за развитието на анкилозиращ спондилит. По подобен начин антитела, генерирани срещу LPS от Йерсиния ентероколитика са открити за кръстосана реакция с щитовидната тъкан, потенциално играеща роля в автоимунния тит.

Молекулярната мимикрия не се ограничава до антитела; Т-клетките, които са нагласени срещу бактериални пептиди, могат да реагират и с самопептиди. Този процес е особено важен в условия като множествена склероза, където миелинът съдържа последователност от бактериални пептиди и индуцирани от LPS антигени. Имунното "объркване," създадено от молекулярна мимикулоза, може да наруши самопоносимостта и да поддържа хронично автоимунно възпаление.

Хронично възпаление и активиране на наблюдателя

Това състояние на хронично възпаление може да увреди тъканите, освобождаване на изолирани самостоятелно-антигени, които обикновено са скрити от имунната система. В резултат на това, антиген-представящите клетки, абсорбиращи тези автоантигени и ги представя на автореактивни T клетки, явление, известно като странични активирания. Например, в ревматоиден артрит, LPS от червата микробиота може да се транслокира в съвместната кухина, където тя насърчава синовиално възпаление и активира локалните имунни клетки. Продължаващото освобождаване на самостоятелно-антигени от увредени хрущял и кост допълнително перпетуира автоимунната атака.

Трайната TLR4 сигнал от LPS може да наруши подтискащата функция на регулаторните Т клетки (Trags), като същевременно засили активността на Th17 клетките и други про-възпалителни подгрупи. Тази дисрегулация отслабва механизмите, които обикновено предотвратяват автоимунността, създавайки постоянна среда за започване и прогресиране на автоимунното заболяване.

Дисрегулация на имунната система: бариерата на корема и системното разпространение

Гастроинтестиналните къщи на трилиони бактерии, много от които са Грам-отрицателни и по този начин могат да се освободят ендотоксини. При здравословни условия, чревната епителна бариера и лигавицата имунната система предотвратяват значителни количества LPS да влязат в кръвообращението. Въпреки това, фактори като лоша диета, стрес, антибиотици, и възпаление могат да увеличат чревните горчица често, посочени като "кървави черва." Това позволява LPS и други бактериални компоненти да се транслокират в кръвообращението на портала и да достигнат черния дроб и системното кръвообращение.

След като в кръвта, LPS взаимодейства с имунни клетки в цялото тяло. Повишените циркулиращи нива на LPS, известни като метаболитна ендотоксемия, са свързани със затлъстяването, диабет тип 2, и безалкохолно мастни чернодробни заболявания. Тези условия са самите свързани с повишен риск от автоимунни заболявания. Например, метаболитна ендотоксемия може да насърчи производството на автоантитела и активира възпалителни, мулти-протеинен комплекс, който движи производството на IL-1β. Тази системна имунна активация може да наруши толерантността и да допринесе за заболявания като системен лупус еритематодес и автоимунен хепатит.

Специфични автоимунни заболявания, свързани с ендотоксинна експозиция

Изследванията продължават да разкриват връзки между експозицията на ендотоксини и специфични автоимунни състояния.

Ревматоиден артрит (RA)

RA се характеризира с хронично възпаление на ставите и наличието на автоантитела като ревматоиден фактор и антицитрулинирани протеинови антитела (ACPAs). Няколко проучвания показват, че пациентите с РА имат по-високи нива на циркулиращи LPS в сравнение със здрави контроли. Освен това, бактериална ДНК и ендотоксин са открити в синовиалната течност на RA пациенти, което предполага, че микробните продукти могат пряко да допринесат за възпаление на ставите. A 2017 проучване, публикувано в Артрит и ревматология, че LPS от чревната бактерия )]Prevotella copri, е свързано с новопоявената РА, импулативната ендотоксинна имунна дисрегулация при поява на заболяването.

Системен лупус Еритематос (SLE)

Изследванията показват, че повишените нива на чревна пропускливост и повишените плазмени нива на LPS са чести при пациенти с SLE и корелират с активността на заболяването. LPS може да активира плазмените дендритични клетки, за да произвеждат интерферони тип I, маркер на лупуса. Освен това молекулярната мимулационна имитация между бактериални LPS и самостоятелно-антигени може да доведе до образуването на антитела срещу лупус-наклонени мишки. A 2020 статия в показва, че LPS експозиция при активирани с лупусни мишки ескалирана прогресия, подчертавайки клиничната значимост на този механизъм.

Множество склероза (MS)

МС е демиелинизиращо заболяване на централната нервна система и се смята, че се задейства при генетично чувствителни индивиди от фактори на околната среда. Епидемиологичните проучвания предполагат връзка между бактериални инфекции и МС начало или рецидиви. Експериментална автоимунна емулгация (ЕАЕЕ), животински модел на МС, може да бъде изострена от администрацията на ЛПС. Механизмът включва активирането на периферни имунни клетки, които мигрират към ЦНС, както и директна стимулация на микроглиа чрез DLR4. Повишената пропускливост на червата, наблюдавана при пациенти с МС, може да позволи също да се позволи на ендотоксините да влязат в системна циркулация и да допринесат за невротрансфериране. Преглед на крайните нива на миграционен пейзаж на МС. Фронтири в имунната склероза обсъжда тези връзки в детайли, като подчертава ролята на миграционния процес в оформянето на имунния пейзаж на МС.

Диабет тип 1 (T1D)

T1D резултати от автоимунното унищожаване на бета-клетките. Хигиенната хипотеза предполага, че намалената микробна експозиция в ранния живот може да предразположи автоимунни заболявания, но картината е нюансирана. Както недостатъчната, така и прекомерната ендотоксинна експозиция може да бъде вредна. Някои проучвания показват, че високите нива на LPS в ранна детска възраст могат да защитят срещу T1D чрез стимулиране на имунната поносимост, докато други свързват ендотоксинната експозиция в други времеви точки с повишен риск. Например вирусна или бактериална инфекция, която уврежда чревната бариера може да доведе до транслокация на LPS и да предизвика автоимунизация на бета-клетки.

Вмешателства за профилактика и терапевтични стратегии на заболяванията

Разбирането на ролята на ендотоксините в автоимунността отваря няколко нови начина за диагностика, превенция и лечение. Интервенциите, насочени към намаляване на експозицията на ендотоксини или към модулиране на имунния отговор към ендотоксините, могат да помогнат за намаляване на риска и тежестта на автоимунните заболявания.

Модифициране на микробиома и бариерата на червата

Като се има предвид, че червата е основен източник на ендотоксини, стратегии за укрепване на чревната бариера са от голям интерес. Пробиотици, пребиотици, и диетични интервенции като добавка фибри могат да насърчат растежа на полезни бактерии, които произвеждат късоверижни мастни киселини. Тези мастни киселини засилват функцията на червата бариера чрез затягане на разклоненията между епителните клетки. Използването на специфични бактериални щамове, които разграждат LPS, като някои Lactologicus видове, също се изследва. В допълнение, избягване на високо съдържание на мазнини диета, която може да увеличи чревната . и насърчаване на метаболитни ендотоксемия може да помогне за намаляване на системните нива на LPS. Клинични проучвания, оценяващи пробиотиците в автоимунни условия като РА и МС са показали скромни, но окуражаващи резултати.

Прицелване на TLR4 и надолу по веригата Сигнални пътища

Тъй като LPS сигнали главно чрез TLR4, фармакологичното блокиране на този рецептор представлява рационална терапевтична цел. Няколко малки инхибитори на молекулата и моноклонални антитела срещу TLR4 са в процес на развитие за състояния като сепсис и сепсис-свързани увреждания на органите. За автоимунни заболявания, такива инхибитори могат да намалят възпалението, причинено от ендотоксин, което перпетуира тъканни увреждания. Например, еritoran, синтетичен липиди аналог, който действа като антагонист на DLR4, е бил тестван в клинични проучвания за тежък сепсис. Въпреки че резултатите са смесени, концепцията съдържа обещание за хронични възпалителни състояния. Освен това, насочването на адаптор молекулите надолу по веригата като MyD88 или TRIF може да осигури по-специфична имуномодулация.

Намаляване на замърсяването на ендотоксините в клиничните настройки

Ендротоксините са повсеместни и могат да замърсят медицинските устройства, парентералното лекарство и дори диализата. Това е особено важно за пациентите с автоимунни заболявания, които са изложени на повишен риск от инфекция и могат да изискват чести медицински интервенции. Регулаторните стандарти за ендотоксинните граници вече са налице, но повишената бдителност при производството и работата с биологични фталими, особено тези, които се инжектират или вливат, предотвратяват неточно имунно активиране. В някои случаи премедикацията с противовъзпалителни лекарства преди тези процедури могат да бъдат оправдани за пациентите с висок риск.

Разработване на ваксини и имунотерапии

Например, монофосфорилна липиди А (MPLA), детоксикация дериват на LPS, се използва като адювант в някои ваксини, защото стимулира DLR4 по-мек начин, който насърчава имунен отговор на TH1 без прекомерно възпаление. Изследователите проучват дали многократното излагане на ниски дози на такива молекули може да превъзпита имунната система да толерира самоантигени. Освен това терапиите, които индуцират анти-ендотоксин антитела, се изследват като начин за неутрализиране на циркулиращите LPS и предотвратяване на вредните ефекти.

Заключение

Потенциалната връзка между бактериални ендотоксини и автоимунни отговори подчертава сложните взаимодействия между микробите и човешкото здраве. От молекулярната мимикрия до хроничната възпаление и нарушената чревна бариера пътищата, по които ендотоксините могат да предизвикат или да изострят автоимунността са многообразни и все по-добре характерни. Докато все още има много да се научат, сближаващите се доказателства подчертават значението на разглеждането на факторите за околната среда и микробната бариера в патогенезата на автоимунните заболявания. Продължителното изследване е от съществено значение за разгадаване на тези механизми и разработване на целенасочени лечения, които могат да модулират имунния отговор към бактериални компоненти без да се компрометира защитата на гостоприемника. Тъй като нашето разбиране се задълбочава, ние се приближаваме по-близо до бъдеще, където автоимунните условия могат да бъдат ефективно предотвратени или управлявани чрез стратегии, които да се справят както с микробните фактори, така и с имунната реакция на приемника.

За по-нататъшно четене, Националните здравни институти предоставят цялостен преглед на аутоимунни заболявания, а Световната здравна организация предлага ресурси върху ] безопасността на вацинирането и мониторинга на ендотоксините[. Освен това изследователските статии от списания като ]Национални прегледи Имунология и Пътен дневник на автоматиката могат да предоставят по-дълбоки прозрения в еволюиращата наука на ендотоксинната имунология.