Table of Contents

Въведение: Редефиниране на лечението парадигма за непролиферативна диабетна ретинопатия

Непролиферативната диабетна ретинопатия (NPDR) представлява най-ранния клинично неоткриваем стадий на увреждане на ретината, причинено от диабет. В продължение на десетилетия, управлението се основава почти изключително на промяна на системния риск фактор . Ограничителен гликемичен контрол, регулиране на кръвното налягане, и управление на лифта . В основата на това предположение е, че интервенцията може да изчака до застрашен от зрението усложнения като диабет макуларен оток (DME) или пролиферативна диабетна ретинопатия (PDR) разработени. Въвеждането на анти-съдови ендотелни растежен фактор (anti-VEGF) инжекции е ускорило този пасивен подход, предлагайки пряка фармакологична стратегия за стабилизиране и дори обратна ретинална патология преди необратими увреждания.

Този цялостен преглед разглежда разширяващата се роля на анти-VEGF терапията в NPDR. Ще покрием молекулярните механизми, които водят до нараняване на ретината, различните профили на наличните анти-VEGF агенти, забележителните клинични проучвания, които подкрепят ранната интервенция, практическите аспекти на протоколите за подбор и лечение на пациентите, както и нововъзникващите иновации, които обещават да се променят грижите през следващите години.

Молекулярната и клетъчна основа на NPDR: Защо VEGF става централна цел

Хроничната хипергликемия започва сложна каскада от метаболитни травми в рамките на ретината невроваскуларна единица. Трайните високи нива на глюкоза движат пътя полиол, увеличават оксидативния стрес, ускоряват образуването на напреднали гликационни крайни продукти (AGES) и активират протеин киназа C (PKC) сигнализиране. Тези процеси се сближават на ретината капилярен ендотел и перицити, което води до прогресивно капилярно отпадане, мазни мембрани се сгъстяват и компромис на вътрешната кръвно- ретинална бариера.

Тъй като ретиналната тъкан става все по- хипоксична поради капилярно запушване, факторът на транскрипция хипоксия- индуцираем фактор- 1α (HIF- 1α) се стабилизира и се транслатира към ядрото, където той ъпгрегулира израза на VEGF. Дори и в NPDR, преди да се появи откровена неоваскуларизация, витреозните концентрации на VEGF са меагоривно повишени. Това излишъкът VEGF се свързва с ендогенните клетъчни рецептори (VEGFR- 1 и VEGFR-2), предизвиквайки по-долу сигнали, които увеличават съдовата пропускливост и насърчават ендогеналната клетъчна пролиферация. Резултатът е характерните клинични признаци на NPDR: микроаневризми, дот-блок хемороиди, твърди ексудати от липопротеините, и памучно-вол петна, представляващи нервния слой инфаркт.

Наличието на повишени нива на VEGF също така води до развитие на DME, което може да се случи на всеки етап на NPDR и е най-честата причина за умерена загуба на зрение в тази популация. Като неутрализира директно VEGF, анти-VEGF инжекциите едновременно намаляват макуларния оток и потискат ангиогенното задвижване, което в противен случай ще избута окото към PDR. Този двойнствен механизъм на действие прави анти-VEGF терапия уникална рационална интервенция за NPDR със или без DME.

Фармакологични профили на анти-VEGF агенти, използвани в NPDR

Всеки от тях има различни фармакокинетични свойства, задължителни характеристики и клинични доказателства в подкрепа на употребата му в NPDR. Изборът между тях зависи от тежестта на заболяването, наличието на DME, съображенията за разходите и индивидуалните фактори на пациентите.

Ранибизумаб (Люкентис)

Ранибизумаб е рекомбинантен хуманизиран фрагмент от неоперативни антитела (Fab) с молекулярно тегло 48 kDa. Той се свързва с висок афинитет към всички изоформи на VEGF-A. Малкият му размер улеснява доброто проникване на ретината след интравитреално инжектиране, но има относително кратък вътреочен полуживот от приблизително 3 год. 4 дни. В клиничната практика това води до необходимост от често дозиране на VEGF-A. Това обикновено месечно за първите три до шест месеца, което се постига чрез процедурно и месечно поддържане на ретината.

Афлибрацет (Eylea)

Афлибрасепт е рекомбинантен синтезен протеин (115 kDa), състоящ се от екстраклетъчните домейни на VEGFR- 1 и VEGFR- 2 сливан към Fc част от човешки IgG1. Той действа като разтворим VEGF рецепторен примамка, свързващ VEGF- A, VEGF- B и фактор на растеж на плацентата (PlGF) с по- висок афинитет, отколкото ранибизумаб или бевацизумаб. По- големият молекулярен размер и висок свързващ афинитет удължават вътреочния му полуживот до приблизително 78 дни, което позволява по- дълги интервали на дозиране. Последвалите проучвания на PANORAMA показват, че aflibcept 2 mg, прилаган на всеки 4 седмици за първите 5 дози, последвани от умерено тежки до тежки стойности на DME, последвани от 2 mg на всеки 8 седмици, предизвикват солидни печалби в BCVA и намаляване на централната подполови нива в DME. Последваното проучване PANORAMA оценява активното приложение на продукта.

Бевацизумаб (Авастин)

Бевацизумаб е пълно човешко моноклонално антитяло (149 kDa) първоначално разработено за системна ракова терапия. Нейната употреба в офталмологията стана широко разпространена поради драматично по-ниските си разходи, свързани с ранибизумаб и афлибрацепт. Въпреки по-големия размер, който може да забави проникването на ретината, бевацизумаб демонстрира сравнима ефикасност с ранибизумаб в очите с DME и по-леки степени на загуба на зрението. Диабетната ретинопатия Клинична изследователска мрежа (DPRR.net) протокол T осигурява най-строгото сравнение на главата до главата, показвайки, че афлиберцепта води до по-добри визуални резултати в очите с изходна зрителна острота от 20/ 50 или по- висока, докато и трите агента са еквивалентни в очите с по-добра изходна острота. Профилът на безопасност е подобен на агентите. Бевацизумаб остава важна възможност, особено в ресорирани от ресурси или когато достъпът до по- скъпите средства.

Основни клинични изпитвания в подкрепа на анти-VEGF в NPDR

Основата за данни за анти- VEGF терапия при NPDR е узряла значително през последното десетилетие, като няколко ключови проучвания са насочени пряко към въпроса дали ранната интервенция променя естествената история на заболяването.

Протокол W към ДРКR.net

Протокол W е мултицентрово, рандомизирано клинично проучване, предназначено да оцени дали бързото лечение с афлбиерцепт може да предотврати развитието на зрителни- застрашаващи усложнения в очите с умерено до тежко нефронтиране. Проучването е било в процес на наблюдение без DME в началото и е било рандомизирано да получи или aflibcept 2 mg на всеки 8 седмици (след 4 начални месечни дози) или инжекции с шъм. Първичният резултат е развитието на PDR или свързаната с центъра DME. Резултатите показват значително намаляване на риска от прогресиране на aflibcept 2 mg на всеки 8 седмици (след 4 начални месечни дози) или най- голямата полза е била изразена в очите с най- високата относителна тежест на изходната ретинопатия.

Делото Панорама

PANORAMA е фаза III, двойно- маскирани, шарени контролирани проучвания, насочени специално към очите с умерено тежки до тежки NPDR (ниво 47 или 53 на DME. Участниците са рандомизирани да получават aflibracept 2 mg на всеки 8 седмици (след 4 месечни натоварващи дози) или sham. На 24 месеца, групата aflibracept показва 67% процент на двустепенно или по- голямо подобрение на DRSS в сравнение с 10% в групата на sham. Освен това, степента на прогресия до PDR е значително по- ниска в рамото за лечение. Резултатите от PANORAMA по отношение на практиката са променящи се, което показва, че анти-VEGF терапията може да доведе до клинично значима регресия на по- по- бавни усложнения.

Вторични анализи от RISE, RIDE и протокол I

Докато проучванията RISE и RIDE са били предназначени да оценят ранибизумаб за DME, техните предварително определени вторични анализи са дали ранни доказателства, че анти- VEGF терапията може да подобри DRSS резултатите. В RISE 56, 9% от лекуваните с ранибизумаб очи показват двустепенно или по- голямо подобрение на DRSS на 24 месеца, спрямо 11, 4% в групата на sham. Също така, PROR.net протокол аз демонстрирах, че ранибизумаб (с бърз или отложен лазер) намалява скоростта на прогресия на заболяването в очите с NPDR и DME в сравнение с лазера самостоятелно. Тези проучвания заедно укрепват концепцията, че неутрализирането на VEGF има благоприятен ефект върху основната ретинопатия отвъд ефектите му върху макуларен оток.

Ползи от анти-VEGF терапия при NPDR: отвъд стабилизацията на зрението

Намаляване на макуларната едема и зрителното подобрение

При пациенти с NPDR и едновременно DME, инжекциите против EGF предизвикват бързо и драматично намаляване на централната дебелина на ретината, често през първия месец от лечението. Това се превежда директно в подобрения в зрителната острота, контрастната чувствителност и способността за четене. Степента на визуално увеличаване е пропорционална на тежестта на изходния оток, с очите, които имат по-лошо начало на зрението, които са склонни да покажат най-големите подобрения.

Предотвратяване на напредъка към ПДР

Възможността за предотвратяване или забавяне на прогресията към PDR е вероятно най-важната дългосрочна полза от ранната анти-VEGF интервенция. PDR носи рискове от витреозен кръвоизлив, отлепване на ретината на влачене, и неоправдано . Всички от които могат да причинят постоянна, тежка загуба на зрение. Намаляването на риска от приблизително 50%, наблюдавано в Протокол W и PANORAMA представлява основен напредък в предотвратяването на тези опустошителни резултати.

Действителна регресия на ретинопатията Признаци

Характерна характеристика на анти-VEGF терапията при NFDR е способността му да произвежда истинска регресия на признаците на ретинопатия. Фотографията на Fundus от клинични проучвания показва възстановяване на микроаневризми, кръвоизливи и твърди ексудати в третираните очи, които рядко се наблюдават само при системното управление на рисковите фактори. Това DRSS подобрение корелира с намален риск от бъдещи усложнения и може да отрази стабилизирането на вазкултурата на ретината на клетъчно ниво.

Запазване на визуалната функция и качеството на живот

Анти-VEGF терапията запазва не само централната зрителна острота, но и периферните зрителни полета и нощно виждане, които често се жертват с панретинална фотокоагулация (PRP). PRP, като същевременно ефективно индуцира регресия на неоваскуларизацията, прави това чрез унищожаване на големи области на периферната ретина, което води до постоянно свиване на зрителното поле, нарушена тъмна адаптация и намалено качество на живот.

Ограничения, рискове и практически предизвикателства

Терапия тежест и сдържане

Първоначално натоварващите дози обикновено се прилагат на всеки 4 седмици в продължение на 3 до 6 месеца, последвано от лечение и удължаване или стационарен режим, който може да продължи безкрайно. За пациентите това означава чести посещения в клиниката, време извън работа или семейство, и дискомфорт от повтарящи се интравитреални инжекции. Недостигането е значителна бариера за постигане на оптимални резултати, като проучванията показват, че пациентите, които пропускат дори една инжекция, имат по- високи темпове на прогресия на заболяването.

Усложнения, свързани с инжектирането

Ендофталмит, най-страховитото усложнение, се случва в приблизително 1 от 2000 до 1 на 5000 инжекции. Ретинално отлепване, нараняване на лещата, и вътреочно възпаление са редки, но е възможно. По-често пациентите изпитват субконюнктивален кръвоизлив, плаващи под водата, преходно повишаване на вътреочното налягане, и леко очен дискомфорт. Тези нежелани реакции обикновено са самоограничени, но могат да допринесат за тревожността на пациента и колебанието за продължаване на лечението.

Системни съображения за безопасност

Тъй като анти- VEGF агентите се инжектират в окото, се наблюдава системна абсорбция и могат да бъдат установени измерими плазмени концентрации на тези лекарства след интравитреално приложение. Мета- анализите на клиничните проучвания показват малко, но статистически значимо увеличение на риска от артериални тромбоемболични събития (като инсулт или миокарден инфаркт) с ранибизумаб и афлиберцепт, особено при по- високи кумулативни дози. Абсолютната степен на риск е малка (не повече от 12% за 2 години), но това е достатъчно предвидимост при пациенти със съществуващо сърдечно- съдово заболяване или множество сърдечно- съдови рискови фактори. Бевацизумаб може да носи малко по- висок системен риск поради по- дългия си системен полуживот, въпреки че директните сравнителни данни са ограничени.

Бариери за разходи и достъп

Цената на анти-VEGF терапия варира в голяма степен в зависимост от агента, застраховката и здравната система. Афлуксемпрезма и ранибизумаб са скъпи биологични лекарства, с разходите за инжектиране вариращи от $500 до $ 2000 в САЩ. Дори със застраховка, съпарации и неусвояване могат да създадат финансови затруднения. Бевацизумаб, приблизително $50 год. на доза, предлага разходно-ефективна алтернатива, но неговото ненасочено състояние означава, че не всички застрахователи го покриват, а някои клиники предпочитат он-маркиращите агенти поради регулаторни и отговорни съображения. ЦДиабетът и здравните ресурси на CDC предоставят информация за програмите за финансова помощ и услугите за поддръжка на пациентите.

Зависимост от системен контрол на диабета

Анти-VEGF инжекциите се отнасят до последиците от хипергликемията, но не коригират основното метаболитно заболяване. Пациентите трябва да продължат да оптимизират своя гликемичен контрол, кръвно налягане и липиден профил. ACCORD проучване на очите и UK Проспективно изследване на диабета (UKPDS) показват, че интензивният гликемичен контрол (цел HbA1c под 7%) намалява честотата и забавя прогресията на диабетната ретинопатия с 30 год.40%, независимо от всяка местна терапия. Анти-VEGF и системното управление са допълващи, не са взаимозаменяеми стратегии.

Интеграция на анти-VEGF с цялостна грижа за ретината

В съвременната практика анти-VEGF терапията често се комбинира с други интервенции, базирани на профила на отделните пациенти, които са болни от болест. За ППХ с ДМЕ, стандартният подход е да се започне анти-VEGF инжекции като монотерапия, резервиране на фокусна или мрежа лазерна фотокоагулация за случаи с постоянен оток след няколко инжекции. За тежки NFDR приближаващи PDR, някои специалисти в ретината все още извършват PRP в очите, които показват бърза прогресия, въпреки че тенденцията е към използване на анти-VEGF като първична профилактика при отговарящи пациенти. Американската академия на офталмологията EyeWiki страница на NUTDR предлага подробни методи за лечение и обобщения на доказателства.

Системната фармакотерапия също играе роля. Фенофибрат, понижаващ липидите агент, е показан в проучванията на областния ред и ACCORD за намаляване на прогресията на диабетната ретинопатия, вероятно чрез противовъзпалителни и антиангиогенни ефекти, независими от понижаващото липидите действие. АСЕ инхибитори и АРБ, отвъд техните ефекти на кръвното налягане, могат да осигурят допълнителна защита чрез намаляване на вътрегломерулното налягане и микроваскуларния стрес на ретината.

Практически указания за пациенти, оценяващи анти-VEGF терапия

Пациентите, диагностицирани с NPDR, трябва да имат информирана дискусия със специалиста си по офталмолог или ретина относно ролята на инжекциите против EGF. Ключовите точки, които трябва да се покрият, включват:

  • Тежест на заболяването: Какво е моето ниво на ДПС, и имам DME засяга централно моето зрение? Наличието на център-замесена DME е силен показател за започване на терапия.
  • Източване на прогресия: Въз основа на настоящата ми тежест и системни рискови фактори, каква е моята прогнозна вероятност за прогресиране на PDR или развитие на загуба на зрението през следващите 2 до 5 години?
  • Избрана полза: Колко подобрение в зрението мога реалистично да очаквам, и каква е вероятността лечението да предотврати бъдещи усложнения?
  • Сенчано и продължителност: Как ще изглежда инжекционният график и как ще бъде адаптиран с течение на времето? Разбирането на лечимата и крайна парадигма може да помогне за определянето на реалистични очаквания.
  • Финансови съображения: Какви са моите разходи извън джоба, и какви програми за подпомагане са на разположение?

Някои хора изпитват стабилизиране на зрението, а не подобрение, и тя може да вземе няколко инжекции, преди пълния ефект е очевидно. Началото наблюдение с мрежа Amsler може да помогне за откриване на нови зрителни симптоми между посещения, но тя не трябва да замени редовните клинични прегледи. Националната страница на Очни институти за диабетна ретинопатия е надежден източник за материали за обучение на пациенти и актуализации на клинични проучвания.

Бъдещи посоки: По-дългодействащи агенти и алтернативни системи за доставка

Фарициимаб и биспецифични антитела

Фарициимаб (Vabysmo) е двуспецифично антитяло, което едновременно неутрализира VEGF- A и ангиопоетин- 2 (Ang-2). Анг-2 дестабилизира ретиналната вазкулатура, насърчава съдовата пропускливост и възпаление, и инхибирането му синтезира с блокада на VEGF. В проучванията YOSEMITE и RHINE за DME, фарициксимаб, дозиран на всеки 8 седмици, показва не по- ниски визуални резултати за афлибрацепт, дозиран на всеки 8 седмици, и значителна част от пациентите могат да бъдат удължени до 12 или 16 седмици.

Порт доставящи системи и имплантируеми язовири

Системата за доставка на порта на ранибизумаб (PDS) е хирургично имплантирано, презареждащо вътреочно устройство, което непрекъснато освобождава ранибизумаб в витралната кухина. Одобрено за макулна дегенерация, PDS се изследва за диабетна ретинопатия и DME. Ако е успешно, то може да елиминира необходимостта от повечето инжекции, които са базирани на офис, намаляване на тежестта на лечението и подобряване на дългосрочното съответствие. Други платформи за трайно освобождаване, включително биоразградими импланти и депа на анти-VEGF агенти, са в по-ранни етапи на развитие.

Генна терапия и предизвикващи молекулярни цели

Подходите на генната терапия имат за цел да предизвикат трайно вътреочно производство на анти- VEGF протеини, потенциално осигуряване на дългосрочен контрол на заболяването след еднократно лечение. Векторите на Adeno- свързани с вируса (AAV) кодиращи разтворими VEGF рецептор или фрагмент от антитела срещу VEGF са в предклинични и ранни клинични проучвания. Тези иновации, макар и все още не са готови за клинична употреба, сочат към бъдеще, в което управлението на NPDR може да включва по- малко интервенции и по- траен контрол на заболяването.

Заключение: Анти-VEGF терапия като Ъглов камък на модерно NPDR управление

Инжекциите срещу EGF са трансформирали лечението на непролиферативна диабетна ретинопатия, измествайки терапевтичната парадигма от бдителния, чакащ активна интервенция. Чрез директно неутрализиране на повишения VEGF, който води до съдово изтичане и прогресия, тези агенти намаляват макуларния оток, подобряват визуалната функция, предотвратяват появата на пролиферативни заболявания и могат дори да доведат до измерима регресия на признаците на ретинопатия.

Все още съществуват предизвикателства, включително тежестта на многократни инжекции, бариери за разходите и необходимостта от устойчив системен контрол на диабета. Въпреки това, развитието на по-дългодействащи средства като фариксимаб, имплантируеми системи за доставка на портове и генни терапии държи обещанието за по-достъпна, устойчива и удобна анти-VEGF терапия. Засега решението за започване на инжекции против VELF в NPDR трябва да се направи съвместно между пациента и специалист по ретина, претегляща тежестта на заболяването, риска от прогресия, целите на лечението и личните обстоятелства.