Разбиране на автоимунитета и панкреатичните Бета клетки

В автоимунни заболявания, тази дискриминация не успява, което води до унищожаване на здрави тъкани. Панкреатичните бета клетки, разположени в островните острови на Лангерхан, са особено уязвими в условия като диабет тип 1. Тези клетки са единствените производители на инсулин, хормон, който е от съществено значение за глюкозна хомеостаза. Когато бета-клетки са атакувани и унищожени, тялото губи способността си да регулира кръвната захар, което води до до до доживотна зависимост от екзогенни инсулин и повишен риск от усложнения като невропатия, ретинопатия и сърдечно-съдови заболявания.

Докато някои генотипове на човешки левкоцитен антиген (HLA), особено HLA-DR3 и HLA-DR4, придават значителен риск, повечето генетично чувствителни индивиди никога не развиват заболяването. Това наблюдение силно сочи към фактори на околната среда като необходими инициатори или ускорители на автоимунния процес. Сред тези фактори, екологични алергии, които обикновено провокират алергични реакции, които са все по-признати като потенциални подбудители на кръстосани реактивни имунни атаки срещу панкреасната тъкан.

Концепцията за молекулярната мимикрия

Молекулярната мимикрия е добре установен механизъм в автоимунитета. Тя се случва, когато чужд антиген, като например протеин от алергена или патоген, споделя структурна или последователност хомоложна със себепротеин. Имунната система, в усилията си да елиминира чуждия нашественик, генерира антитела и Т клетки, които неволно разпознават и атакуват самостоятелното антиген. За панкреатичните бета клетки, няколко самопротеини са идентифицирани като цели, включително декарбоксилаза на глутамовата киселина (GAD65), инсулин и изолета-специфична глюкозо-6- фосфатаза каталитична подединя-свързан протеин (IGRP).

Например, някои протеини в краве мляко . Като серумен албумин по говедата, са показали, че споделят епитопи с бета-клетъчни антигени. По същия начин, протеини от пшеница (глутен) и соя могат да стимулират T клетки, които кръстосано реагират с изолетни протеини. Отвъд хранителни алергени, инхалантни алергени като прах митни протеини и цветен прашец могат също да носят пептидни последователности, наподобяващи панкреасни самоантигени. Имунният отговор към тези алергени, особено при индивиди с Th2-предоминант или смесен профил Th1/Th2, може да наруши толерантността и да започне автоимунна деформация.

Важно е да се отбележи, че молекулярната мимикрия не се ограничава до линейна прилика с епитопа; конформационната мимулаторност и посттранслационните модификации могат също да доведат до кръстосана реактивност. Например, обезвреждането на глутен пептиди от тъканен трансглутаминас повишава тяхната интегралност и може да увеличи вероятността за кръстосана реакция с панкреатичните антигени в чувствителни приемници.

Алергени за околната среда, свързани с Панкреатична Автоимунност

Диетични алергени

Епидемиологични проучвания многократно са свързвали ранното излагане на краве мляко с повишен риск от диабет тип 1. Метаанализ на касовия контрол и нематодните изследвания установиха, че бебетата, въведени в краве мляко преди 3 год. на възраст от 4 месеца, са имали значително по-висок риск от развитие на изолета автоантитела. Предложеният механизъм включва молекулярна имитация между серумния албумин на говеда и бета-клетния протеин EGRP или GAD65. По същия начин глутен от пшеница е бил невалидно. При индивиди с цеакална болест гона автоимунна ентеропатия, предизвикана от глутен голитен диабет тип 1 е повишена, и двете условия имат общи алели на риска HLA. Глутен пептидите могат да активират Т клетки, които кръстосано реагират на панкреасни изолати, особено в контекста на HLA-DQ2 и DQ8.

Докато доказателствата са по-малко здрави, животински модели показват, че соев протеин изолира може да ускори появата на диабет при мишки, които не са диабетици (NOD), вероятно чрез молекулярна мимика с инсулин или други островни епитопи. Времето и дозата на експозиция на алергени изглежда критични; ранната и повтаряща се експозиция може да бъде по-вероятно да предизвика автоимунизация, отколкото по-късно въвеждане.

Инхалант Алергени

В едно проучване във Финландия се установи, че деца с атопична чувствителност към брезов прашец и тимотска трева са били слабо проучени, но са се появили като потенциални причинители. Сезонната промяна в диабетната поява осигурява косвени доказателства; в някои региони, максималната честота на диабет тип 1 настъпва няколко месеца след пиковия сезон на полените, което съответства на имунен отговор, предизвикан от инхалантни алергени, които по-късно се отразяват на панкреаса.

Домът прах алергени кърлежи, особено Der p 1 и Der p 2, съдържат последователности, които са сходни с частите на бета-клетъчния антиген IA-2 (инсулином- свързан протеин 2). In vitro проучвания показват, че Т клетки от диабетици отговарят на двата прахови пептиди и IA-2 пептиди, което предполага кръстосана реактивност. Молдните алергени, като тези от Аспергillus и Алтернария, също така прикрепят потенциални мимикрични епитопи, въпреки че човешките данни са оскъдни.

Вирусни и бактериални алергени

Ентеровирусите, особено коксаквирус B, са силно свързани с диабет тип 1. Вирусните протеини P2-C споделят последователност хомоложна с GAD65 и инфекцията може да предизвика T клетъчни реакции, които реагират на кръстосано с изолета антигени. Също така, бактериалният протеин от Микобактериален авиум подвид паратуберкулоза[ е бил предложен като спусък в някои проучвания. Тези агенти обикновено не се считат за алергени, но могат да предизвикат IgE реакции при някои индивиди, размиване на линията между инфекцията и алергията.

Епидемиологични и експериментални доказателства

Връзката между алергени на околната среда и панкреаса автоимунитет се поддържа както от епидемиологични наблюдения, така и от експериментални модели на животни. Честотата на диабет тип 1 се е повишила драстично през последните 50 години, особено в индустриализираните страни. Това бързо увеличение не може да се обясни само с генетични промени, които уличават факторите на околната среда. В същото време разпространението на алергични заболявания като астма, екзема и хранителна алергия също се е повишило паралелно.

Екологичните проучвания показват положителна корелация между разпространението на атопия и диабет тип 1. Например, страните с по-високи нива на алергия към фъстъци и астма също са склонни да имат по-високи нива на диабет тип 1. Тези корелации обаче не доказват причинно-следствена връзка и трябва да се вземат предвид и противници като диета, витамин D статус и замърсяване.

Проспективните коректни проучвания, като например изследването за автоимунност на диабета в младите (DAISY) и екологичните критерии за диабет в младите (TEDDY), са предоставили по-преки доказателства. TEDDI, които следват генетично рискови деца от раждането, установиха, че ранното излагане на краве мляко и глутен преди 6 месечна възраст е свързано с по-висок риск от развитие на изолати автоантитела. Освен това, децата с повишени нива на IgE срещу специфични хранителни алергени имат скромен, но значителен повишен риск от прогресиране на диабета. Тези констатации са в съответствие с хипотезата, че алергичната чувствителност допринася за автоимунизация на бета- клетките.

При мишките с безглутенов ефект, които спонтанно развиват автоимунен диабет, приложението на кравешкия млечен протеин ускорява появата на заболяването. По същия начин, храненето на мишките с безглутенов ефект забавя или намалява честотата на диабета. При експеримент за ранно разчупване, мишките с NOD са били чувствителни към яйчен албумин (яйчен протеин) и след това са били подложени на изпитание с протеина; тези с най-високия IgE реакции показват ускорено разрушаване на бета-клетките.

Генетични и екологични взаимодействия

Генетичните фактори променят прага за отклонение на толерантността. Най-силният генетичен рисков фактор за диабет тип 1 е клас II HLA регион, който определя кои пептиди са представени на T клетки. Лица с високорисков HLA хаплотипи (напр. DR3/DR4, DQ2/DQ8) са по-вероятно да представят пептиди, получени от алергени, които имитират бета-клетъчни антигени. Други гени, като например инсулин ген (INS) променлив брой тандем повтаря (VNTR) и CTLA-4, оказват влияние върху имунната регулация и нивото на само-антигенния израз в тимуса, влияещ на централната поносимост. Полиморфизмите в гените, свързани с чревната пропускливост, като зонулин ген, може също да повлияят на абсорбцията на непокътнати хранителни алергени, увеличавайки системна експозиция.

Времето на експозиция е критично. Ранно детство е период на имунно съзряване и микробна колонизация. Гръдно-свързаната лимфоидна тъкан (GALT) играе централна роля в оралната толерантност. Ако алергените са въведени твърде рано, преди чревната бариера е напълно развита, или в големи количества, те могат да заобикалят механизмите на толерантност и да задействат алергичен отговор, който по-късно кръстосано реагира с панкреасни тъкани. Обратно, забавеното въвеждане на някои храни може да увеличи риска от алергия, както се вижда в последните насоки за въвеждане на фъстъци.

Внушение за превенция и лечение

Разбирането на ролята на екологичните алергени в откриването на панкреаса автоимунитет отваря няколко начина за намеса. Основните стратегии за превенция могат да се съсредоточат върху промяна на експозицията на алергени при генетично рискови бебета. Например, кърменето изключително за първите 6 месеца, отлага въвеждането на краве мляко и глутен до след 3 ... 6 месечна възраст, и осигуряване на адекватен прием на витамин D и омега-3 мастни киселини може да намали риска.

Вторични цели за превенция на лица, които вече са развили изолати автоантитела, но все още не са напреднали към клиничен диабет. При такива индивиди, алергени избягване или имунотерапия за намаляване на чувствителността на имунната система може да спре прогресия. Десенсибилизационни протоколи, вече използвани за алергии към фъстъци и прах кърлежи, може да бъде адаптиран да предизвика толерантност към кръстосани реактивни алергени, потенциално намаляване на автоимунния отговор.

Биологични терапии, които блокират кръстосана реактивна имунна реакция се изследват. Моноклонални антитела срещу CD3 (теплизумаб) са показали обещание за забавяне появата на диабет тип 1 при високо рискови индивиди. Комбинирането на такава имуномодулация със специфична за алергена имунотерапия може да осигури синергичен ефект. Друго новопоявило се понятие е използването на пептидни ваксини, които включват както алергена, така и самоантигена, за да се преобрази имунната система и да се насърчи регулаторната T клетки (Tregs).

При пациенти с установен диабет тип 1, контролирането на алергичното възпаление може да намали автоимунното нападение и да запази остатъчната функция на бета-клетките. Анекдотните доклади предполагат, че строгите диети за елиминиране могат да намалят инсулиновите нужди при някои пациенти, въпреки че липсват големи проучвания. Предвид сложността на имунната система, персонализиран подход към медицината, като се има предвид индивидуалният тип HLA, профилът на алергия и маточната сенсибилизация, може да са необходими за проектиране на ефективни интервенции.

Бъдещи изследователски насоки

Several critical questions remain. First, which specific epitopes on environmental allergens are responsible for cross-reactivity with pancreatic antigens? Advances in computational biology and phage display libraries could help identify these sequences and allow for the development of targeted immunotherapies. Second, what is the role of the microbiome in modulating the response to allergens? The gut microbiome influences both allergic sensitization and autoimmune diabetes. Specific bacterial strains, such as Lactobacillus and Bifidobacterium, may promote Treg development and protect against cross-reactive autoimmunity. Probiotic interventions are under investigation in TEDDY and other cohorts.

Трето, как взаимодействат различните алергени? Много хора са чувствителни към множество алергени. Възможно е да са необходими кумулативни експозиции или последователно излагане на различни кръстосани реактивни алергени синергично увеличава риска от автоимунизация. Дълги изследвания с цялостни алергени и повтарящ се имунен мониторинг. Четвърто, ролята на не-IgE- медиираните алергични реакции (напр. IgG4, IgA) в панкреасната автоимунност е слабо разбрана. Бъдещите проучвания трябва да включват по-широки профили антитела и Т-клетки за улавяне на пълния спектър от алергени- мотивирани имунни реакции.

И накрая, мащабни рандомизирани контролирани проучвания на избягване на алергени или имунотерапия при рискови популации са необходими за установяване на причинно-следствена връзка и клинична ефикасност. Такива проучвания са предизвикателни поради дългата латентност между експозицията и появата на болестта, но използването на биомаркерни крайни точки (напр. изолета автоантитела) може да съкрати продължителността на проучването. Международни консорциуми като TEDDY и TrialNet осигуряват инфраструктурата за тези амбициозни проучвания.

Заключение

Хипотезата, че алергените на околната среда допринасят за започването на автоимунни реакции срещу панкреасните клетки се подкрепя от нарастващо тяло от епидемиологични, генетични и експериментални доказателства. Молекулната мимикрия между производните на алергени пептиди и бета-клетъчни антигени предлага правдоподобен механизъм, чрез който алергичните реакции могат да прекъснат имунната поносимост и да предизвикат диабет тип 1. Краве мляко, глутен, прахови акари и някои вируси са най-силно замесени, но списъкът на потенциалните активиращи фактори е вероятно да се разшири като напредък в изследванията. Докато много въпроси остават, признаването на алергени като променливи рискови фактори отваря обещаващи възможности за превенция и лечение. За индивидите с генетичен риск, ранните хранителни модификации и контрола на околната среда могат да намалят честотата на това опустошително заболяване. За пациентите, които вече са засегнати, специфична за алергените имуномодулация може да помогне за запазване на бета-клетъчната функция и подобряване качеството на живота. Продължи разследването в intricate interplay между алергените, гене, гене и имунната система ще бъдат от съществено необходими за тези прозрели.

Външни ресурси за допълнително четене: