Table of Contents

Какво представлява микрохимеризмът?

Микрохимеризмът описва неосъществяването на малка популация от генетично различни клетки в рамките на индивида. Терминът произлиза от митологичното химера . Съществото, съставен от части от различни животни, защото условието буквално означава, че едно тяло укрива клетки от друго генетично различно същество. Това явление е много по-често, отколкото традиционно се оценява и се случва чрез естествени процеси, както и медицински интервенции.

По време на бременността, двупосочна обмяна на клетки се случва между майката и плода. Фетални клетки могат да мигрират в кръвообращението на майката и тъканите, които продължават десетилетия след раждането. Междувременно, майчините клетки също преминават плацентата и издържат в потомството. Тези химерни клетки не са пасивни пътници; те могат да се отличават в различни видове клетки, включително имунни клетки, стволови клетки и епителни клетки, интегриране в органи като черния дроб, сърцето и мозъка. Смята се, че микрохимеризмът играе роля в майчинно-феталната толерантност, но има и дългосрочни последици за здравето, повлияващи чувствителността към автоимунни заболявания, рак и тъканен ремонт.

В настройките за трансплантация, донорски клетки представляват ятрогенна химерична популация. Степента може да варира от изключително ниски нива, откривани само от чувствителни молекулярни техники като дигитална PCR до пълна химеризъм, наблюдавани при успешни трансплантации на костен мозък. Устойчивото и функционално въздействие зависи от трансплантирания орган, степента на HLA съвпадение, имуносупресивния режим и приемника на имунната история.

Исторически контекст: Наблюдението на Старзл

В семенните недъзи, свързващи микрохимеризма с трансплантантната толерантност, идват от Томас Старзл и колеги в началото на 90-те години на миналия век. Проучване на дългосрочните оцелели от трансплантации на черен дроб и бъбреци, те наблюдаваха, че много от тях са приютили малък брой донорски клетки в кръвта и тъканите. Забележително е, че тези пациенти често се придържат към оперативната толерантност и не се поддават на продължителна имуносупресия. Това откритие коренно измести областта от обикновен Аз срещу не-себе парадигма към по-нюансиран континуум, където химеризмът активно променя имунните отговори.

Преди това, трансплантация имунология е доминиран от концепцията, че всички чужди тъкани неизбежно предизвиква мощен отговор на отхвърляне, освен ако не се имуносупресира. Наличието на донорски клетки в рамките на получателя често се тълкува като нарушение на имунните граници. Starzl... Работата показа, че тези клетки могат да бъдат толерирани или дори полезни.

Механизъм на предизвикване на толерантност

Как микрохимичните донорски клетки насърчават приемането?

Централно заливане и анергия

Дарителски клетки, които мигрират към тимуса или вторичните лимфоидни органи, могат да представят антиген на донора към развиващите се Т клетки. Този хроничен, ниско ниво експозиция в невъзпалителен контекст може да доведе до заличаване на донор-реактивни Т клетки (клонално изтриване) или да ги направи нереагиращи (анергия). Процесът имитира централна толерантност, където се елиминират самореактивни Т клетки. При някои трансплантирани реципиенти тимусът остава активен и може да образова нови Т клетки да приемат антигени на донора като самостоятелно.

Регулаторно разширяване на T-клетките

Микрочимерните клетки могат да се разширяват и поддържат регулаторни Т-клетки (Tregs), специфични за антигени на донори. Проучванията при животински модели и човешки реципиенти показват, че Tregs са обогатени в кръвта и присадката на микрочимерни пациенти. Тези Tregs потискат ефектор T-клетъчни отговори чрез контакт- зависими механизми и освобождаване на имуносупресивни цитокини като IL-10 и TSF-β. Адоптивният трансфер на такива Tregs може да предизвика толерантност при експериментални модели, подчертавайки терапевтичния им потенциал.

Създаване на толерогенна микроекологична среда

Дарителските клетки, особено дендритичните клетки и миелоидните потискащи клетки, могат да отделят индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO) и други фактори, които насърчават толерогенната микроекологична среда. Това потиска активирането на дендритични клетки, измества диференциацията на T клетки към регулаторните фенотипи и намалява производството на провъзпалителни цитокини.

Смесен химеризъм и имунен баланс

Концепцията за смесен химеризъм . Където едновременно донор и реципиент хематопоетични клетки съсъществуват. При трансплантацията на костен мозък, установяване на смесен химеризъм често позволява на получателя да приеме последващо солидно присадка орган от същия донор без имуносупресия. Донорът хематопоетични стволови клетки непрекъснато генерират нови имунни клетки, които се обучават в получателя . Тимус, което води до до доживотна толерантност.

Тъмната страна: микрохимеризма в отхвърлянето

Микрохимеризмът не винаги е доброкачествена сила, но при определени условия може да влоши отхвърлянето или дори да предизвика нова имунна патология.

Болест на Graft-Versus-Host

При трансплантация на хематопоетични клетки, донор Т-клетките, присъстващи в присадката, могат да атакуват реципиентните тъкани, причинявайки заболяване при присадката срещу гостоприемника (GVHD). Това е краен пример за микрохимеризъм, при който химерните клетки са имунологично активни и причиняват системно увреждане. При трансплантацията на твърди органи се наблюдава подобен, но по-рядък феномен, когато дарителните лимфоцити избягат в кръвообращението на получателя и се монтира атака срещу приемащите тъкани.

Хронично отхвърляне

По-често микрочимерните донорски клетки могат да служат като устойчив източник на антиген, който води хронично отхвърляне. Дарителски клетки, които остават в присадката са цели за приемни антитела и Т клетки, което води до трансплантация на вискулопатия . прогресивна фиброза запушване на съдове. Освен това, донорски клетки могат да станат професионални антиген-представящи клетки, които директно активират приемащите имунни клетки чрез пряк път на ало регистрация. Изследвания показват корелация между намаляващи нива на микрохимизъм и развитието на de novo донор-специфични антитела, което предполага, че загубата на химерист може да наруши толерантността.

Автоимунност

Микрохимеризмът, получен от бременността, е свързан с автоимунни заболявания като склеродермия, системен лупус еритематодес и тиреоидит. Химерните клетки могат да произвеждат цитокини, които нарушават самопоносимостта или могат да взаимодействат със себе-антигени. Това дава предупреждение: същите клетки, които насърчават толерантността към трансплантациите, могат в различен генетичен или екологичен контекст да предизвикат автоимунност.

Фактори, които дават съвет на баланса

Дали микрохимеризмът води до приемане или отхвърляне зависи от няколко ключови променливи.

  • Видът и състоянието на клетките: Дарителските хематопоетични стволови клетки и незрелите дендритични клетки са склонни да насърчават поносимостта, докато зрелите дендритични клетки и активираните Т клетки са имуногенност. Мезенхимните стволови клетки са силно толерогенни и се изследват като спомагателни вещества.
  • Дози от химерни клетки: Много ниски нива могат да останат незабелязани, умерени нива предизвикват толерантност, но по-високи нива могат да предизвикат имунен отговор. Прагът варира в зависимост от HLA съвпадение.
  • HLA съвместимост: По-добро съвпадение намалява вероятността от отхвърляне, но също така променя устойчивостта на химерни клетки. В несъответствия трансплантации, микрохимеризъм често е преходен, освен ако не се използва интензивна имуносупресия.
  • Имуносупресивни режими[[FLT: 1]: Калцинеуринови инхибитори (напр. такролимус) увреждат активирането на Т клетките и могат да възпрепятстват създаването на химеризъм. Стратегии, които намаляват до минимум ранното приложение на инхибитори на калциневрина, могат да позволят по- добър химеризъм и поносимост.
  • Поличителна сенсибилизация: Предварителната експозиция на антигени на донори чрез бременност, кръвопреливане или предишни трансплантации увеличава съществуващия имунен отговор срещу донорски клетки, като често се обръща везните към отхвърляне.
  • Поличител микробиом и вирусни инфекции: Гръдният микробиом модулира системния имунитет. Инфекции или възпаление могат да прекъснат установения химеризъм и да предизвикат отхвърляне.

Клинични приложения: Затрудняване на микрохимеризма

Комбинирано химеризъм Индукция

Най-прекият превод на изследванията на микрохимеризма е използването на инфузия на хематопоетични стволови клетки на донора заедно с трансплантацията на твърди органи. Тази стратегия показва забележителен успех при бъбречна трансплантация, при която някои пациенти постигат пълна поносимост и прекратяват всяка имуносупресия. Клиничните протоколи обикновено използват немиелопалотивна климатизация, за да позволят трансплантация на стволови клетки на донора без токсичността на пълната костномозъчна трансплантация. Подобни подходи се изпитват при чернодробна трансплантация, с ранни доказателства за подобрена преживяемост на присадката.

Регулаторна терапия T Cell

Тези Tregs потискат алореактивните реакции и се поддържат като част от химеричната популация. Ранните клинични проучвания показват безопасност и доказателство за концепцията, което позволява на някои получатели да намалят имуносупресивните лекарства.

Месенхимни стенни клетки

В момента се извършват изследвания за способността им да установят микрохимизъм и да предизвикат поносимост. MSCs са известни с това, че отделят имуномодулаторни фактори и могат да се отличават в тъкани, потенциално подпомагащи възстановяването на присадката.

Минимизиране на инхибиторите на калцинеурина

Протоколите, които използват алтернативни индукционни средства като белатацепт (костимулация блокер) или еверолимус (мТОР инхибитор) могат да бъдат по- приложими за създаването на микрохимеризъм. Избягването на ранни инхибитори на калциневрина позволява T клетъчните отговори да бъдат модулирани от химерни клетки, а не от глобално потиснати.

Мониторинг на микрохимеризма като биомаркер

Напредъкът в технологията за откриване сега позволява прецизно количествено определяне на микрохимеризма от периферна кръвна проба. Цифровата полимеразна верижна реакция може да открие една донорска клетка в 100 000 клетки, докато следващото поколение секвениране (NGS) с помощта на един нуклеотиден полиморфизъм осигурява още по-голяма чувствителност и специфичност.

Сериен мониторинг на микрохимеризмите може да служи като система за ранно предупреждение. Намаляването на ДНК донор може да предхожда отхвърлянето със седмици, което позволява превантивна корекция на имуносупресията. Обратно, стабилни или нарастващи нива, които съответстват на оперативната толерантност и могат да ръководят отбиването на лекарства.

Например, в скорошно бъдещо проучване микрохимеризмът е открит при 40% от пациентите, трансплантирани в бъбреците, на една година, а тези с доловим химеризъм са имали значително по-ниски нива на отхвърляне и по-добра функция на присадката.

Преки научни изследвания

Композитна тъкан Трансплантация

Въпреки минимално съвпадение на HLA, тези присадки често изпитват изненадващо ниски нива на остро отхвърляне. Микрохимеризъм е наблюдаван при много получатели и се смята, че допринася за тази поносимост. Изследванията проучват дали високата съдова плътност и разнообразната клетъчна популация в съставните тъкани подкрепят устойчивостта на химерните клетки.

Трансплантация на клетки в островна зона

При диабет тип 1, клетките от островни клетки от донор се вливат в чернодробната портална вена. Тези клетки образуват микрохимерни популации в черния дроб. Механизмът, който регулира оцеляването и функцията им, се дисекция. Някои получатели развиват оперативна толерантност и остават зависими от инсулина в продължение на години; микрохимерството може да играе роля.

Микробиомни взаимодействия

Промените в микробиома на червата влияят на имунната система за активиране състояние. Промените в микрокомпозицията могат да променят индукцията и възпалителните реакции на Трег, потенциално засягащи стабилността на микрохимеризма. Ранните експерименти в модели на мишки показват, че антибиотичното лечение нарушава химеризма и ускорява отхвърлянето.

Риск от рак

Микрохимеризмът е свързан както с защита, така и с по-висок риск от злокачествени заболявания. Например, зародишен микрохимеризъм може да помогне за откриване на рак на гърдата на майката в ранен етап, но също така се появява в някои видове тумори. При трансплантирани пациенти рискът от лимфом, получен от донор (следтрансплантационно лимфопролиферативно разстройство) може да бъде повлиян от нивата на химеризъм.

Предизвикателствата и споровете

Въпреки обещанието, остават няколко предизвикателства. Първо, разграничаването на причината от корелация е трудно: микрохимеризъм може да бъде маркер на толерантността, а не причината за нея. Второ, хетерогенността на методите за откриване усложнява кръстосаното съжителство на проучвания. Трето, умишлено индукция на химеризмът носи рискове от GVHD, присадката недостатъчност, и инфекция. Четвърто, явлението не е еднородно в органите .

Етични съображения възникват при опит да се оттегли имуносупресията въз основа на химеризъм статус. Текущите протоколи изискват внимателно наблюдение и определени критерии за отбиване, за да се избегне преципитатиране необратимо отхвърляне.

Заключение

Микрохимеризмът въплъщава сложността на трансплантационната имунология, действайки както като естествена форма на имунна модулация, така и като потенциален терапевтичен инструмент. Способността за насърчаване на толерантността чрез устойчиви химерни клетки предлага алтернатива на имуносупресията през целия живот със съпътстващите я ефекти. Докато изследванията продължават да разплитат механистичните основи, клиничните протоколи се усъвършенстват, за да се индуцират и наблюдават микрохимеризма. За пациентите крайната цел е бъдеще, в което трансплантацията не е изречение до десетилетия на наркотиците, а процедура, която преобразява имунната система да приеме присадката като себе си. Пътуването от любопитно биологично наблюдение до стълб на трансплантационната медицина е добре развито и микрохимеризмът стои в центъра на тази трансформация.

  • Въведено разбиране на микрохимерните механизми продължава да информира протоколите за въвеждане на толерантност.
  • Биомаркерният мониторинг на химерните клетки предлага прозорец в реално време към имунния статус на присадката.
  • Комбинирани стволови клетки и трансплантация на органи е обещаваща стратегия за трайно толерантност.
  • Регулаторна T-клетъчна терапия и MSCs синергизират с микрохимеризъм за насърчаване на приемането.
  • Пазителност[: същите химери клетки, които насърчават толерантността могат при различни условия да отхвърлят горивото или да се самоимунизират.

За по-нататъшно четене вижте семеналния преглед на Starzl et al. (The Lancet, 1992), цялостен преглед на микрохимизма при трансплантацията ([]NIH[), скорошен клиничен напредък в хуманизма-базираната толерантност (Нов английски вестник за медицината, 2020), и актуализиран преглед на механизмите (Nature Reviews Имунология, 2019).