Table of Contents

Кистозна фиброза год.Свързаният диабет: дълъг поглед върху усложненията и управлението

Тъй като кистозна фиброза (CF) терапиите продължават да удължават продължителността на живота в петото десетилетие и след това, кистозна фиброза (CFRD) се появява като един от най-нежеланите коморбиди, засягащи тази популация. CRDD не е просто метаболитна следпроизшествие; това е уникална форма на диабет, която ускорява намаляването на белодробната функция, усилва риска от инфекции и кара микроваскуларните и макроваскуларните щети. Разбирането на пълния спектър на дългосрочни усложнения от бъбречно заболяване до сърдечно-съдови събития е от съществено значение за клиникарите, пациентите и нерезите. Това разширено ръководство се основава на последните данни от регистъра, консенсусните препоръки и клиничния опит за осигуряване на практична, ефективна рамка за предотвратяване и управление на трайните последици от CFRD.

Какво прави CFRD различен от другия диабет?

CFRD възниква от комбинация от инсулинова недостатъчност и инсулинова резистентност, но патофизиологията му се различава от диабет тип 1 или тип 2. Основният дефект в CFTR протеин води до удебелени панкреасни секрети, които пречат на тръбите, причиняващи прогресивна фиброза и мастна замяна на островните острови на Лангерхан. С течение на времето, бета-клетките намаляват, което води до недостатъчна секреция на инсулин. Това се смесва с интермитентна инсулинова резистентност, предизвикана от хронично системно възпаление, повтарящи се белодробни екзацербации и честото приложение на глюкокортикоиди.

За разлика от диабет тип 1, ендогенната инсулинова продукция рядко спира изцяло, така диабетната кетоацидоза е необикновена, освен при екстремен физиологичен стрес. За разлика от диабет тип 2, индивидите със CFRD често са слаби или недохранени, а инсулиновата резистентност се маскира с ниска адипозитивност. Гликемичната форма е уникална, освен при екстремен физиологичен стрес. За разлика от диабет тип 2, индивидите със запазена глюкоза на гладно е типична в ранните етапи, което прави теста за орална глюкозна поносимост (OGTT) златния стандарт за диагностика. HbA1c често е подвеждащо нисък поради повишения оборот на червените кръвни клетки от хронично възпаление, допълнително компликация на скрининга. Непрекъснатото проследяване на глюкозата (CGM) става все по-ценно, разкривайки широки гликемични екскурзии, които могат да пропуснат стандартните тестове, особено по време на нощно време и след висококалорични храни.

Диагностични критерии и препоръки за проверка

Фондация "Кистическа фиброза" препоръчва годишна скринингова терапия с 2-часов OGTT, започваща на 10 годишна възраст, за всички хора с CF. CFRD се диагностицира, когато глюкозата на гладно е ≥126 mg/dL, или 2-часовата глюкоза е ≥200 mg/dL. Тъй като острото заболяване може временно да повиши глюкозата, потвърждение с повтарящ се OGTT след възстановяване се препоръчва. За пациентите, персистиращата хипергликемиемия (постигаща ≥126 mg/dL или постпрандиален ≥200 mg/dL) с продължителност повече от 48 часа по време на белодробна екзацербация трябва да ускори оценката на CFRD.

CGM се използва все по-често за улавяне на гликемична вариабилност и постпрандиални шипове, които OGTT може да пропусне. CGM също помага за разграничаване на CFRD от стресова хипергликемия и предоставя данни за коригиране на дозата инсулин. Емпиричните данни от проучвания, използващи CGM предполагат, че дори пациенти с нормални резултати от OGTT могат да прекарат значително време в хипергликемични диапазони, особено след високо съдържание на мазнини, високо-въглехидратни ястия, типични за CF диетични препоръки. Това е довело до някои центрове да приемат CGM като рутинен инструмент за скрининг за CDRD, въпреки че официалните насоки все още преди това са били приоритетни OGTT.

Дългосрочни усложнения: Орган по организация Перспектива

Хроничната хипергликемия уврежда тъканите чрез напреднали гликационни крайни продукти, оксидативен стрес, активиране на полиол и протеин киназа С пътища, и засилено възпаление. Тези механизми засягат бъбреците, очите, нервите, сърдечно-съдовата система, и по-критично вече компрометирани белите дробове. Тъй като оцеляването подобрява, неосъществимо тези усложнения се покачва, като проактивно скрининг и ранна интервенция по-важно от всякога. Интерплей между CF-специфични фактори (напр., хронична инфекция, малабсорбция, хепатобилиарна болест) и диабетни усложнения създава уникален рисков профил, който изисква персонализирано наблюдение.

Диабетна бъбречна болест (непопатия)

При CF бъбреците са изправени пред допълнителни обиди от повтарящи се курсове на аминогликозидни антибиотици (напр. тобрамицин), дехидратация по време на екзацербации, както и нефротоксични ефекти на някои CFTR модулатори. Изследванията в регистъра съобщават, че 20 год. на възрастни с CFRD имат микро- или макроалбуминурия. Крайната фаза на бъбречното заболяване остава рядка, но се увеличава, особено при пациенти с едновременно CF-свързано бъбречно заболяване, като IgA нефропатия или лекарствено индуциран нефрит. Важно, ранната бъбречна дисфункция може да бъде обратима с подобрен гликемичен контрол, подтиска необходимостта от годишно скрининг.

Създаване и управление:

  • Годишно съотношение на албумина към креатинина в урината и оценка на GFR, започващо пет години след диагнозата CFRD.
  • Инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEi) или блокери на ангиотензиновите рецептори (ARB) като ренопротективна терапия от първа линия, дори при нормотензивни пациенти с микроалбуминурия.
  • Най- ниските нива на аминогликозид трябва да се следят внимателно; трябва да се имат предвид алтернативни антибиотици, когато бъбречната функция намалява.
  • Избягвайте нефротоксични комбинации като едновременно ванкомицин и лупирацилин-тазобактъм, когато е възможно.

Диабетна ретинопатия и загуба на зрението

Повишените нива на глюкозата увреждат капилярите на ретината, причинявайки микроаневризми, кръвоизливи, ексудати и големи в напреднал стадий на пролиферативна ретинопатия с неоваскуларизация, която може да доведе до слепота. В общата диабетна популация, ретинопатията е водеща причина за предотвратима загуба на зрението. Сред лицата с CFRD, непокритите граници от 10 год. след десет години на диабет, което е по-ниско от това в тип 1, но все още клинично значимо. Прогресирането се ускорява от хипертония, лош гликемичен контрол и системно кортикостероиди употреба . Скорошно голямо проучване установи, че рискът от пролиферативна ретинопатия при CFRD е сравним с този при диабет тип 1, когато се регулира за продължителност на диабета, подчертава необходимостта от бдителност.

Основни препоръки:

  • Годишно разширени преглед на фондуса от офталмолог с опит в диабетната ретинопатия, дори при асимптоматични пациенти.
  • Лазерната фотокоагулация или интравитреалните анти- VEGF инжекции могат да спрат прогресията, ако бъдат открити по- рано.
  • Цел за HbA1c <7.0%, когато е безопасно, но индивидуални цели са необходими за избягване на хипогликемия. Обаче, защото HbA1c подценява гликемията в CF, използвайте CGM метрици като време в интервала (70 .180 mg/dL) като по-надеждна цел лечение.
  • Бременност при жени с CFRD изисква още по- интензивно офталмологично проследяване поради ускорен риск от ретинопатия.

Диабетна невропатия: периферна и автономична

Хроничната хипергликемия уврежда периферните и автономните нерви. Най-често срещаната проява е дистална симетрична полиневропатия, която се проявява с изтръпване, изтръпване, парене, парене болка, или загуба на усещане в разпределение на чорап-гауч. Автономната невропатия може да повлияе на стомашно-чревния тракт (гастропареза), функцията на пикочния мехур, сърдечно-съдовите рефлекси и изпотяване. В CF, автономна дисфункция може да изостри съществуваща малабсорбция и дистална чревна обструкция синдром. Субклинична невропатия, установена от изследвания за нервно поведение засяга 30 .40% от възрастните с CFRD. Автономична невропатия, по-специално, може да влоши свързаната с CF гастропарезата и да доведе до непредсказуема абсорбция на глюкоза, създаване на порочен цикъл на постпрандиална хипергликемия и късно хипогликемия.

Стратегии за управление:

  • Годишно изпитване на монофиламент и определяне на вибрационния праг на скрининг.
  • За болезнена невропатия са предпочитани габапентин, прегабалин или дулоксетин; при пациенти със запек или риск от сърдечна аритмия трябва да се избягват трициклични антидепресанти.
  • За гастропареза, се има предвид прокинетични средства (метоклопрамид, еритромицин) и малки, чести, нискомаслени хранения за подобряване на стомашното изпразване.
  • Оценка на ортостатична хипотония с измерване на кръвното налягане в легнало положение и легнало положение; съветват за адекватна хидратация и компресиране чорапи, ако е положителен.

Белодробната усложнения: най-критичните последствия

Белият дроб е вероятно най-уязвим към дългосрочните ефекти на CFRD. Хипергликемията уврежда неутрофилите химиотоксичност, фагоцитоза и вътреклетъчното бактериални убиване, което прави CF дихателните пътища по-податливи на инфекции с Псевдомоксина аеругиноза, Стафилококи ауреа и Буркхолдерия сепакия комплекс. Хроничната хипергликемия също насърчава провъзпалителнита милио, ускоряваща спада в принудителния обем на експириторента в една секунда (FEV1). Хипергликемията директно уврежда лигавния клирънс и увеличава концентрацията на течност в дихателните пътища, осигурявайки субстрат за бактериалния растеж.

Множество проучвания показват, че началото на CFRD е свързано с по-бърз спад на белодробната функция. Например, 2021 анализ на фондацията на САЩ CF Patient Registry установи, че пациентите с CFRD имат 30% по-висок риск от хоспитализация за белодробни екзацербации и по-бърз годишен спад на FEV1 (3 год.) спрямо 12% при тези без диабет). Важно, инсулиновата терапия, която понижава кръвната глюкоза е доказано, че намалява храносмилателната бактериални плътност и забавяне на белодробната функция, като се основава на пряка връзка между гликемичен контрол и здравето на дихателните пътища. По-скорошните данни предполагат, че постигането на време в интервала > 0,6% с CGM-насочена инсулинова терапия може да стабилизира FEV1 над 12 месеца, дори при пациенти с напреднало белодробно заболяване.

Клинични последици:

  • Екран за CFRD ранно и лечение с инсулин, а не с перорални средства, за да се преборят анаболните ефекти на инсулина върху мускулната и дихателната функция.
  • По време на остри екзацербации, увеличете дозата инсулин при необходимост (често 2 год.) и използвайте често наблюдение (на всеки 2 год. 4 часа), за да поддържате желаното ниво на глюкозата.
  • CFTR модулатор терапии (ивакафтор, тезакафтор, елексафтор) може да забави или подобри CRD при някои пациенти, въпреки че доказателствата все още се натрупват. След като започнете модулатори, някои пациенти изпитват бързо подобрение на инсулиновата секреция, докато други развиват парадоксална хипергликемия поради повишената абсорбция на калории.
  • Насърчавайте белодробната рехабилитация и физически упражнения; физическата активност подобрява чувствителността към инсулин и може да помогне за запазване на белодробната функция.

Сърдечно- съдова болест и макроваскуларен риск

Сърдечно-съдовата болест е била исторически недооценена в CF поради ранна смъртност. С медиана на преживяемостта сега над 50 години, миокарден инфаркт, инсулт, и сърдечна недостатъчност са все по-често докладвани. Хроничната хипергликемия ускорява атеросклероза чрез ендотелна дисфункция, окисление на липидите и артериална скованост. Системното възпаление в CF допълнително насърчава протромботично състояние. Анализ на регистъра A 2020 установи, че възрастните с CFRD имат 40% по-висок риск от композитни сърдечно- съдови събития (мозъчна артериална болест, инсулт, периферна артериална болест) в сравнение с тези без диабет, след коригиране за възраст, CFTR генотип и белодробна функция. Невероятно, калцификационният модел при CF-свързана коронарна артериална болест може да се различава, с тежки резултати на калций в коронарната артерия дори и при по-млади пациенти.

Предварителни мерки:

  • Започнете терапия със статини за LDL > 100 mg/ dL или при пациенти над 40- годишна възраст с CFRD.
  • Спирането на тютюнопушенето е от решаващо значение; тютюневите съставки, както микроваскуларен, така и макроваскуларен риск.
  • Насърчавайте редовната физическа активност, толерирана за подобряване на чувствителността към инсулин и сърдечно-съдовата годност.
  • Оценка 10-годишен ASCVD риск, използвайки сборни кохортни уравнения; обаче, тези уравнения могат да подценяват риска при CF поради конкурентни рискове. Помислете за оценка на коронарна артерия калций за пациенти с междинен риск.
  • Монитор за симптоми на сърдечна недостатъчност, особено при пациенти на CFTR модулатори, които могат да причинят смяна на течности и повишено търсене на сърдечната дейност.

Други възникнали усложнения

< strong> Болест на костите: Пациентите с CF вече имат високи нива на остеопороза поради дефицит на витамин D, глюкокортикоиди и физическа бездействие. CRD добавя увреждане на остеобластната функция и повишена екскреция на калций в урината, повишаващ се риск от фрактури по гръбначния стълб и ребрата. DXA скрининг на всеки 2 год. се препоръчва за всички възрастни с CFRD. Бифосфонатната терапия трябва да се има предвид при тези с T- скор < -2.5 или анамнеза за фрактура на фрактурата, с внимателно наблюдение на бъбречната функция и атипични фрактури на бедрената кост.

Хепатични усложнения: CFRD е свързан с повишено разпространение на безалкохолно чернодробно заболяване и CF- свързано чернодробно заболяване. Хроничната хипергликемия повишава стеатозата и фиброзата; чернодробните функционални тестове и годишния коремен ултразвук са разумни. Преходната еластография (FibroScan) може да помогне за количествено определяне на чернодробната фиброза и все повече се използва в клиники на CF. При пациенти с цироза дозата на инсулин изисква внимателна корекция поради променена глюконеогенеза и риск от хипогликемия.

Хранителен спад: Неконтролираният диабет води до катаболно прахосване, усилване на протеин-енергийното недохранване често срещано при CF. Инсулиновата терапия не само контролира глюкозата, но също така възстановява анаболния баланс, помага за поддържане или подобряване на индекса на телесна маса. Въпреки това, висококалоричната диета CF може да предизвика гликемичен контрол; сътрудничеството с CF-специализиран диетолог е от съществено значение за осигуряване на адекватен прием на калории, докато оптимизирането на въглехидратното разпределение.

Инфекциозни усложнения: CFRD повишава чувствителността към нетуберкулозна микобактерия (NTM) инфекция, вероятно поради имунна дисфункция.Процедурите за NTM трябва да се извършват ежегодно с храчки култури, а гликемичната оптимизация трябва да бъде приоритет при пациенти с NTM заболяване.

Проактивно управление на дългосрочния риск

Предпазването на усложнения изисква интегриран подход, който вади диабетната грижа в тъканта на CF пулмоналната и хранителна мениджмънт. Cystic Fibrosis Foundation, в сътрудничество с Американската асоциация по диабет, публикува консенсус насоки, съобразени с уникалните аспекти на CFRD. Моделът на "CF ендокринна коуправление" . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Гликемични цели и технологии за мониторинг

За повечето възрастни се препоръчва HbA1c цел с <7.0%, но целите трябва да бъдат индивидуализирани. Тъй като HbA1c често е фалшиво ниско в CF поради увеличаване на обема на червените кръвни клетки, самостоятелното наблюдение на кръвната глюкоза (SMBG) и CGM са предпочитани за решения за лечение. Пред-мазнините цели са 90 голове/dL, а след хранене цели са <180 mg/dL. Хипогликемия (<70 mg/dL) трябва да се избягват, особено при тези с гастропареза или непоследователност в приема. Времето в рамките на интервала (70 .180 mg/dL) от > . . . . . е практическа цел на CGM, с време под диапазона <4%.

  • Извършване на SMBG най-малко четири пъти дневно: преди хранене и преди лягане. След хранене проверки (1 . 2 часа след хранене) са от съществено значение за коригиране на дозата инсулин.
  • CGM (напр. Dexcom G6, FreeStyle Libre 3) улавя гликемични модели, намалява тежестта на палец, и открива нощна хипогликемия и следпрандиални шипове, които SMBG може да пропусне. Появата на фабрично-калибриран, без игла CGM е подобрила придържането.
  • При пациенти с установена CFRD, OGTT може да помогне за разграничаване на персистираща от стрес- индуцирана хипергликемия.
  • Помислете чрез CGM базирани показатели като индикатор за управление на глюкозата (GMI) като алтернатива на HbA1c за мониторинг на дългосрочния контрол.

Инсулинова терапия: Ъгловият камък на CFRD Management

Инсулинът е единственото препоръчвано фармакологично лечение за CRD. Метформин е противопоказан поради риска от лактатна ацидоза и липса на ефикасност в инсулино- слаби състояния. Sulfonylureas и други перорални средства като цяло са неефективни и увеличават риска от хипогликемия. Инсулиновите схеми трябва да се настанят на висококалорични, високо- карбоксилни диети, необходими за поддържане на теглото. . . . . 50 . . . . на пациенти с CRD може да се управлява с храна по- бързо действащ инсулин самостоятелно (прандиален режим), особено в ранните етапи, когато липсва хипергликемиемия на гладно. Тъй като бета- клетките функция намалява, базал- болус подход става необходимо.

  • Базал- болус схеми[ (дългодействащ инсулин веднъж дневно плюс бързо действащ инсулин преди хранене) предлагат гъвкав и ефективен контрол. Дългодействащи аналози като инсулин деглудек или гларжин U300 осигуряват стабилно базално покритие с по- нисък риск от хипогликемия.
  • Инсулинна помпена терапия[[FLT: 1]] (непрекъсната подкожна инсулинова инфузия) е опция за мотивирани пациенти, осигуряваща прецизни корекции на дозата и намалена хипогликемия. Автоматизираните инсулинови системи (хибридна затворена примка) се изследват в CFRD и показват обещание за подобряване на времето в интервала.
  • Въглехидратното броене преподавано от CF-специализиран диетолог помага на пациентите да съвпаднат дози инсулин на хранене, които често са с високо съдържание на мазнини и калории. Тъй като CF ястия са калорично плътни, напреднали болус опции (двойна вълна или квадратна вълна) на помпи или умни писалки могат да помогнат за покриване на забавения постпрандиален гликемичен връх.
  • По време на белодробни екзацербации нуждите от инсулин могат да се повишат 2 до 3 пъти; честото проследяване и титриране на дозата са критични. Използвайте скала за плъзгане на инсулин или алгоритъм за корекция, за да избегнете продължителна хипергликемия. След възстановяване, дозите инсулин трябва да бъдат намалени, за да се предотврати хипогликемия.

Мултидисциплинарна грижа и интегрирани последващи действия

Оптималното управление на CRD изисква екип, включително CF пулмонолог, ендокринолог, диабетен педагог, диетолог, социален работник и фармацевт. Координацията на диабетната грижа с рутинни посещения в клиниката подобрява придържането и резултатите. CF ендокринният модел на клиниката, където се предоставя грижа за диабета, заедно с белодробната грижа, е доказано, че подобрява гликемичния контрол и намалява честотата на усложнения.

Интегрираната схема за проследяване включва:

  • Тримесечното посещение на диабета с преглед на данните SMBG/CGM, HbA1c (изявено внимателно), коригиране на дозата на инсулина и оценка на хранителните вещества.
  • Годишна скрининг за микроваскуларни усложнения (албумурия, ретинопатия, невропатия) започва пет години след диагнозата CRD. За ретинопатия, започнете скрининг след 3 ... 5 години диабет или на 18 години, в зависимост от това кое е първо.
  • Костна плътност (DXA) на всеки 2 год. при възрастни; по- често ако е на хронични глюкокортикоиди или с анамнеза за фрактури.
  • Оценка на риска от сърдечно- съдови заболявания с артериално налягане, липиди и 10- годишен скор на риска от ASCVD; започване на статини и антихипертензивно лечение, както е показано.
  • Психосоциална подкрепа за диабетен дистрес, свързана с храни вина, и тежестта на управление на множество хронични заболявания. Peer подкрепа групи и психично здраве се препоръчва ежегодно.

Роля на CFTR Modulators в CFRD

CFTR модулаторни терапии (ивакафтор, lumacaftor, тезакафтор, елексафтор) са трансформирани CF грижи чрез възстановяване на някои CFTR функция. Ембриративно доказателство предполага, че модулаторите могат да подобрят инсулиновата секреция и глюкозната поносимост при някои пациенти, вероятно чрез намаляване на възпалението на панкреаса и запазване на бета- клетъчната маса. Ефектът обаче е променлив и не всички пациенти изпитват гликемично подобрение. Освен това, модулаторите могат да повлияят инсулиновия клирънс и апетита, което да доведе до повишаване на теглото, което може да наложи коригиране на дозата инсулин. Близкото проследяване на глюкозата след започване на модулатор е от съществено значение, с CGM препоръчва за първите 3 месеца. Интересно е, че някои пациенти на елексакартафтафтафтафтор- ивакафтор- иивакафта може да са развили нововъзниктирана хиперглицемия, вероятно поради повишената активност на панкреаса от възстановена инсулинова секреция. Парадоксичното нарушение на глюкозата може да се наблюдава през първите промяна на глюкозата поносимост през първите 6 месеца, последвала

Външни ресурси за пациентите и доставчиците

Чрез интегриране на тези стратегии в рутинна грижа, клиники могат да помогнат на хората с CRD живеят по-дълго, по-здравословен живот с по-малко усложнения. Целта е не само да се управлява кръвната глюкоза, но и да се запази функцията на белите дробове, да се защити микроваскуларното здраве, и да се подкрепи цялостното благосъстояние. С ранно откриване, агресивно инсулинова терапия, и координиран мултидисциплинарен подход, който се подобрява чрез нововъзникващи технологии като CGM и автоматизирано инжектиране на инсулин, дългосрочният изглед за лица с CFRD продължава да се подобрява. Продължаващите изследвания в ефектите на CFTR модулаторите върху панкреатичната функция и развитието на инструменти за прогнозиране на специфични за CF рискове ще допълнително усъвършенстват управлението и ще намалят тежестта на тази предизвикателна коморбидност.