Въведение

Лекарствата за диабет са трансформирани в лечението на диабет тип 2, което позволява на милиони пациенти да постигнат гликемичен контрол и намаляване на микроваскуларните и макроваскуларните усложнения. Въпреки това, нарастващото тяло на доказателства предполага, че някои класове от тези лекарства оказват непреднамерени дългосрочни ефекти върху здравето на костите, включително намалена костна минерална плътност и повишен риск от фрактури. Този риск е особено свързан с по-възрастните възрастни, жени в постменопауза и лица с предишна остеопеня или остеопороза. Разбиране кои лекарства са включени, основните механизми и как да се намалят тези рискове е от съществено значение за клиниките и пациентите, които се стремят да балансират ефективно управление на диабета със скелетна цялост.

Тази статия осигурява цялостен преглед на връзката между диабетната фармакотерапия и здравето на костите, като се фокусира върху най-изследваните средства: тиазолидиндиони, инхибитори на натриевата захар и глюкагоноподобните рецепторни агонисти. Тя също така разглежда стратегиите за мониторинг на здравето на костите при пациенти с диабет и обсъжда алтернативни подходи на лечение, които запазват както гликемичен контрол, така и костна здравина.

Диабет като независим рисков фактор за костно заболяване

Преди да се изследват лекарствените ефекти, е важно да се признае, че диабет тип 2 е свързан с повишен риск от фрактури, дори след адаптиране към костната минерална плътност. Пациентите с диабет са склонни да имат по-висока костна минерална плътност, отколкото общата популация, но парадоксално те изпитват повече фрактури. Това се дължи отчасти на нарушената костна качество от натрупването на напреднали продукти на гликацията в колаген, намален костен оборот, и повишена кортикална порьозност. Освен това диабетът увеличава риска от падане чрез невропатия, загуба на зрение и хипогликемични събития.

Спектърът на диабетни лекарства и техните скелетни ефекти

За лечение на диабет тип 2 са налични множество лекарствени класове, всеки с различни механизми на действие и профили на странични ефекти. Докато повечето перорални хипогликемични средства се считат за безопасни за кост, няколко са свързани с неблагоприятни резултати от скелета в проучвания за наблюдение и клинични проучвания.

Метформин

Метформин остава терапия на първа линия за диабет тип 2, поради ефикасността си, ниската цена и благоприятния профил на безопасност. Доказателства от големи кохортни проучвания показват, че метформин има неутрален или потенциално благоприятен ефект върху здравето на костите. Механистично метформин активира AMP- активирана протеин киназа, което може да насърчи диференциацията на остеобластите и да инхибира остеокластната активност. Метаанализ на рандомизирани контролирани проучвания не е установено значително увеличение на риска от фрактури сред потребителите на метформин. Ето защо, метформин обикновено се счита за най- безопасната възможност за пациенти с висок риск от остеопороза.

Сулфонилуреи и меглитиниди

Тези инсулинови секретагози стимулират ендогенния инсулинов освобождаващ инсулин и са в употреба от десетилетия. Проучванията на базата на популацията съобщават смесени резултати по отношение на риска от фрактури. Някои анализи показват скромно увеличение на честотата на фрактури, вероятно поради хипогликемия и пада, а не директно костни ефекти. Понастоящем, доказателствата не свързват силно с целулозени уреа или меглитиниди загубата на кост, но е оправдано внимание при крехки възрастни възрастни, които са склонни да паднат.

Тиазолидиндиони

Тиазолидиндионите, включително пиоглитазон и розиглитазон, са пероксизомни пролифератор- активирани рецепторни гама (PPAR- γ) агонисти. Те подобряват инсулиновата чувствителност чрез повишаване на усвояването на глюкозата в мастната тъкан, мускулите и черния дроб. Въпреки това, активирането на PPAR- γ в костно- мозъчните мезенхимни стволови клетки се отклонява от остеобластите и към адипоцитите, което води до намаляване на риска от фрактури с употребата на тиазолидиндион. Освен това, тиазолидиндионите увеличават остеокластната активност и насърчават костната резорбция.

DPP- 4 инхибитори

Диптидил пептидаза- 4 (DPP- 4) инхибиторите, като ситаглиптин и саксаглиптин, обикновено се считат неутрални по отношение на здравето на костите. Те повишават ендогенните нива на GLP- 1, които могат да имат благоприятни ефекти върху костния метаболизъм. Големите сърдечно- съдови резултати проучвания и проучванията за наблюдение не показват повишен риск от фрактури при DPP- 4 инхибитори. Въпреки това, дългосрочните данни са ограничени, а някои проучвания предполагат възможно леко намаляване на костната минерална плътност при продължителна употреба. Засега те остават жизнеспособна възможност за пациентите, засегнати от скелетни ефекти.

GLP-1 Рецептори Агонисти

Предклиничните проучвания показват, че рецепторите GLP- 1 са изразени върху остеобласти и остеокласти, и активирането може да насърчи образуването на кост при инхибиране на резорбцията. Данните от клинични изпитвания са по- малко последователни: някои проучвания показват намален риск от фрактура с лироглутид, докато други съобщават, че няма значителна разлика. Неотдавнашен анализ на проучването LEADER установи по- ниска честота на фрактури при пациенти, лекувани с лидраглутид в сравнение с плацебо. Въпреки това, намаляването на теглото, свързано с тези лекарства, може теоретично да увеличи риска от фрактури при по- възрастни хора чрез намаляване на механичното натоварване и мускулна маса. Като цяло, GLP- 1 агонисти се считат за безопасни за костта, с възможен защитен ефект, който може да компенсира всички опасения, свързани с намаляването на теглото.

SGLT2 инхибитори

SGLT2 инхибитори (напр., canagliflozin, дапаглифлозин, емпаглифлозин) са по- нов клас, който намалява кръвната глюкоза чрез насърчаване на екскрецията на урина. Първоначалните опасения за безопасността на костите се появиха от проучването CANGLIflozin, което докладва по- висока честота на фрактури с канглифлозин, особено при пациенти с предшестващо фрактура или сърдечно- съдово заболяване. Последващите проучвания са довели до противоречиви резултати.

Инсулинът

Хиперинсулинемията може да стимулира образуването на кости чрез инсулиноподобни растежни рецептори, но рискът от хипогликемия и пада контрабалансиране на потенциалната полза. Големите проучвания за наблюдение показват или липса на връзка, или леко увеличаване на риска от фрактури сред инсулиновите потребители, вероятно поради тежестта на основното заболяване и крехкостта, а не пряк лекарствен ефект. Инсулинът остава необходим за много пациенти, но стратегиите за профилактика на спадането са важни.

Механизъм на загуба на костите, индуциран от диабетни лекарства

Скелетните ефекти на диабетните лекарства възникват чрез множество свързани пътища, които нарушават деликатния баланс между костната резорбция и образуването.

PPAR-γ Активиране и адипозитив на Marrow

Най-добре характерният механизъм е PPAR-γ активирането от тиазолидиндионите. PPAR-γ е ключов регулатор на адипогенезата. В костно- мозъчната микроекологична среда, PPAR-γ активирането отклонява мезенхимната стволова клетка от остеобластния ред към адипозираните клетки. Тази промяна намалява броя и активността на остеобластите, което води до намаляване образуването на кост. Едновременно с това, PPAR-γ сигнализирането може да повиши остеокластогенезата чрез регулация на експресията на RANKL. Нетен ефект е негативен костен баланс и ускорена костна загуба, особено на кортикомерните места. Хистоморфометричните изследвания показват повишен обем на мозъчната адипоза в ползвателите на тиазолидиндион, който кореспондира с намалена костна здравина сила.

Остеобласт и остеокластален дисбаланс

За SGLT2 инхибитори, увеличаването на серумния фосфат от намалена бъбречна екскреция стимулира растежния фактор на фибробластта 23 (FGF23) и ПТХ. Повишеният ПТХ предизвиква костна резорбция, което води до тънка кортикална и повишена порьозност. Освен това, намаленият обем на гликозурията може да активира системата ренин- ангиотензин- алдостерон, която може да има прорезорбтивни ефекти чрез ангиотензин II. За разлика от това, GLP- 1 агонистите се свързват с рецепторите върху остеобластите, увеличавайки цикличната AMP и насърчавайки оцеляването и функцията на остеобластта.

Хормонални промени и калциев хомеостаза

Самият диабет се свързва с намалени нива на IGF-1 и променен метаболизъм на пол стероидите, който може да наруши здравето на костите. Някои лекарства допълнително да се модифицират тези хормони. Тиазолидиндионите по-ниски циркулиращ естроген чрез инхибиране на ароматизиращата активност, която може да изостри загубата на кост при жените след менопаузата. Инсулиновата терапия повишава IGF-1, което теоретично поддържа образуването на кост, но защитният ефект може да бъде компенсиран чрез повишени нива на склеростен гонхан инхибитор на образуването на кост. За SGLT2 инхибиторите, леката метаболитна ацидоза от производството на кетон може да стимулира костната резорбция чрез увеличаване на остеокластната активност.

Клинични усложнения и оценка на риска

Предвид потенциала за загуба на кост, здравните специалисти трябва да оценят риска от фрактури при започване или продължаване на някои лекарства за диабет, особено при високо рискови популации.

Пациенти с по-висок риск

  • Постменопаузални жени:[ Вече с повишен риск от остеопороза поради естрогенен дефицит, тези жени са по-податливи на загуба на тиазолидиндион- индуцирана кост. Комбинацията от PPAR-γ активиране и намален естроген създава синергичен негативен ефект върху костната плътност.
  • По-възрастни пациенти (≥65 години): [ Възрастово-спадове в костната минерална плътност, саркопения и по-висок риск от падане усилват ефектите на лекарства, които компрометират костната здравина.
  • Пациентите с предишни фрактури или ниска костна минерална плътност:[ Анамнеза за фрактура на чупливостта или T-скор под -2.5 трябва да ускорят внимателно избора на лекарства и евентуално избягване на тиазолидиндиони или канглифлозин.
  • < strong >Хронично бъбречно заболяване: Бъбречно увреждане променя метаболизма на калций и фосфати, а SGLT2 инхибиторите са противопоказани при напреднали ХБЗ (eGFR <30 ml/ min).
  • Индивидуални данни за глюкокортикоидите или други продукти, нарушаващи костите: [Дефектните взаимодействия могат да предизвикат скелетно увреждане. Например глюкокортикоидите намаляват образуването на костите и увеличават резорбцията, като добавят към ефектите на тиазолидиндионите.

Мониторинг на здравето на костите

При пациенти, които започват лечение с тиазолидиндиони или канглифлозин, особено ако имат допълнителни рискови фактори. Повторете DXA на всеки 1- 2 години може да проследява промените в костната минерална плътност. Здравеопазването трябва да оцени също бъбречната функция, серумния калций, фосфата и витамин D нива. Оценка на риска и обучение за баланс трябва да се включи в рутинна грижа. За пациентите на дългосрочни тиазолидиндиони, доставчиците трябва да обмислят преминаване към костна неутрална алтернатива, ако костната минерална плътност намалява с повече от 3-5% годишно. Инструментът за оценка на риска от фрактура (FRAX) може да се използва за измерване на 10-годишните вероятности от фрактури, въпреки че може да се подценява риска при диабета поради проблеми с качеството на костите, споменати по-рано.

Управление на диабета, докато предпазва костите

Оптимизиране на диабетната грижа не изисква жертване на скелетно здраве. Многостранен подход, който интегрира начина на живот мерки и предвидлива фармакотерапия може да постигне и двете цели.

Интервенции в стила на живот

Теглоносно упражнение (напр. ходене, бягане, стълбищни катерене) подобрява костната плътност и намалява риска от падане. Устойчивостта обучение два до три пъти седмично укрепва мускулите и поддържа образуването на кости. Адекватен прием на калций (1000-1200 mg/ден от диета и добавки) и витамин D (800-1000 IU/ден) са от съществено значение, особено за пациентите на тиазолидиндиони или SGLT2 инхибитори. Спирането на тютюнопушенето и умереното потребление на алкохол могат да защитят допълнително здравето на костите. Регистриран диетолог може да помогне за проектиране на план, който също така подкрепя гликемично броене и контрол на част. За пациентите с диабет, загуба на тегло често се препоръчва, но екстремни калории могат да ускорят загубата на кост.

Фармакологични алтернативи

Когато терапията с тиазолидиндион не е подходяща или се установи загуба на кост, съществуват няколко алтернативи:

  • Метформин остава гръбнакът и е безопасен за кост. Тя може да се комбинира с повечето други средства.
  • GLP-1 рецепторни агонисти предлагат сърдечно- съдови и ползи за теглото с възможна костна защита. Лираглутид и семаглутид са предпочитани при пациенти с остеопеня.
  • DPP- 4 инхибиторите[[[FLT: 1]] са неутрални и могат да се използват в комбинация с метформин.
  • SGLT2 инхибитори[ (с изключение на канаглифлозин) са по принцип безопасни. Емпаглифлозин или дапаглифлозин могат да бъдат избрани за пациенти със сърдечна недостатъчност или хронично бъбречно заболяване.
  • Insulin може да е необходимо, но следва да се предписва с есенни превантивни планове.
  • При пациенти, които се нуждаят от тиазолидиндиони (напр. тежка инсулинова резистентност), трябва да се обмисли добавянето на бифосфонат или денозумаб, за да се противодейства на костната загуба, след консултация със специалист по костите.

Споделеното вземане на решения е от решаващо значение: клиниките трябва да обсъдят баланса между гликемичните ползи и костните рискове, като включват предпочитанията на пациентите и коморбидността. За възрастните с висок риск от фрактури, избягването на тиазолидиндиони и канаглифлозин може да бъде разумна първа стъпка.

Стратегии за предотвратяване на падането

Като се има предвид, че много фрактури, свързани с диабета, са резултат от падане, есенна превенция е основен компонент на костната здраве управление. Това включва преглед на лекарства, които причиняват ортостатична хипотония или хипогликемия, оптимизиране на зрението и грижата за краката, оценка на безопасността у дома (напр., премахване на опасностите от пътуване, подобряване на осветлението), и насърчаване на баланс упражнения като тай чи или йога. За пациентите на инсулин или сулфаурея, намаляване на риска от хипогликемия чрез внимателно адаптиране на дозата и непрекъснато проследяване на глюкозата може да намали понижена-свързана фрактури.

Бъдещи насоки в научните изследвания

В процес на проучвания се цели да се изясни безопасността на скелета на по-новите диабетни агенти и да се идентифицират биомаркери, които предсказват загуба на кост. Използва се периферна компютърна томография с висока резолюция за оценка на промените в костната микроархитектура извън костната минерална плътност, осигуряваща по-обширна картина на ефектите върху качеството на костите. Изследването на PPAR-γ модулаторите с намалени костни ефекти (т. нар. селективна PPAR-γ модулатори) може да доведе до по-безопасни аналози на тиазолидиндион, които запазват инсулиновите сенсибилизационни свойства без неблагоприятни скелетни последици. Освен това ролята на микробиома в регулирането на костния метаболизъм чрез инкретин хормони като GLP- 1 е развиваща се граница. Големи, бъдещи проучвания с фрактури като първична крайна точка са необходими за установяване на причинно-следствена връзка и насочване на клинични решения с по-голяма прецизност.

Заключение

Някои лекарства за диабет, особено тиазолидиндиони и вероятно канглифлозин, представляват дългосрочни рискове за здравето на костите, които гарантират внимание.Механизмите включват PPAR-γ активиране, промяна на калциевите хомеостазии и хормонални промени, водещи до намаляване на костната плътност и повишена честота на фрактури. За разлика от това, метформин, GLP-1 агонисти, и повечето DPP-4 инхибитори са безопасни за кост. Управление на диабет при пациенти с риск от остеопороза изисква проактивен подход: изходното двойно-енергийно рентгеново-лъчева абсорптиометрия, редовно наблюдение, оптимизация на начина на живот и подбор на костно-неутрални или костно-протективни лекарства. Тъй като диабет фармакопия се разширява, клиниките трябва да интегрират скелетната безопасност в персонализираните планове за лечение.

За по-нататъшно четене вижте Американския неработещ Асоциация по несигурност (diabetes.org), Проспективната проверка на диабета в Обединеното кралство (UKPDS 33), анализа на CANVAS в проучването ([Neal et al., 2017), както и скорошен преглед на диабета и здравето на костите (Lecka-Czernik & Rosen, 2020).).