Разбиране на регулаторната процедура за одобрение на пероралния семаглутид

Фаза I Клинични изпитвания: безопасност и поносимост

Фаза I проучвания са първата стъпка в тестването на хора, обикновено включващи малки групи здрави доброволци или пациенти. За перорални семаглутид са проведени множество проучвания фаза I за оценка на безопасността, поносимостта и оптималното дозиране. Тези проучвания изследват как се държи пероралната таблетка в организма при различни нива на доза, включително гладно спрямо приемани състояния. Основните параметри включват максимално поносима доза, нежелани събития и фармакокинетични профили. Резултатите от тези ранни проучвания водят до избор на доза за по- големи проучвания за ефикасност. Например проучване за повишаване на дозата при здрави индивиди определи дозата от 14 mg като максимално поносима при постепенно титриране, с гадене и повръщане, което е ограничаващо дозата. Изследванията показват, че приемането на таблетката с малко количество вода (≤120 mL) на празен стомах максимизирано усвояване, което води до прилагане на специфични указания за дозиране, които все още се използват днес.

Фаза II Клинични проучвания: търсене на доза и доказване на концепцията

Фаза II проучвания включват няколкостотин участници с диабет тип 2 и целят да установят доказателства за концепция и зависимост доза- отговор. За перорален семаглутид, фаза II програма тествана множество дози (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) срещу плацебо и активни сравнителни продукти. Тези проучвания показват клинично значимо намаляване на HbA1c и телесното тегло, с дозата 14 mg, която в крайна сметка е избрана за Фаза III. Честите нежелани реакции включват стомашно- чревни ефекти като гадене, които са били управляеми с постепенно титриране на дозата. Фаза II обикновено приема one до две години. Кривата доза- отговор показва, че 14 mg, осигуряващи близо до максимално намаляване на HbA1c (приблизително 1, 21).

Фаза III Клинични проучвания: Програмата PIONEER

Крайъгълният камък на регулаторното одобрение е PIONEER програма за клинично изпитване, серия от 10 глобални фаза III проучвания, включващи над 9 500 възрастни с диабет тип 2. Всяко проучване на PIONEER е разглеждало специфични популации пациенти, като например тези на метформин, тези с бъбречно увреждане или тези с недостатъчно контролирано лечение с други лекарства. Резултатите показват постоянно по- висока редукция на HbA1c и загуба на тегло спрямо плацебо (3 mg, 7 mg, 14 mg) до плацебо и активни сравнителни продукти, включително емпаглифлозин, ситаглиптин и лириглутид. Резултатите показват по- висока редукция на HbA1c спрямо плацебо, и непоследователност или превъзходство спрямо сравнителните вещества.

Ключови примери за изпитване на ПИОНЕР

• PIONEER 1: Монотерапия при пациенти с нелекуван диабет тип 2, показваща средно намаление на HbA1c с 1, 4% с 14 mg срещу 0, 1% при плацебо.
• PIONEER 2: Сравнение с емпаглифлозин при пациенти на метформин; пероралният семаглутид показва по- високо понижаване на HbA1c (1, 2% срещу 0, 9%) и повече загуба на тегло.
• PIONEER 6: Проучване на сърдечно- съдови резултати, предназначено да оцени основните нежелани сърдечни събития (MACE). Това проучване отговаря на крайната точка за необезкостяване (HR 0, 79, 95% CI 0, 57 ... 1.1), което позволява оралният семаглутид да бъде тестван без повишен сърдечно- съдов риск.
• PIONEER 9 и 10:[ Японски специфични проучвания, които подкрепят одобрението на местно равнище и показват последователна ефикасност при азиатските популации.

Подробностите за тези проучвания са публично достъпни ClinicalTrials.gov. Резултатите са публикувани и в големи списания като The Lancet и JAMA.

Фаза IV Клинични изпитвания (Поети ангажименти за одобрение)

Докато фаза IV обикновено се случва след одобрение, по време на регулаторния преглед бяха планирани някои проучвания фаза IV, за да се проучи допълнително безопасността при специални популации, дългосрочна ефикасност и ефективност в реалния свят. Тези текущи проучвания предоставят допълнителни доказателства в подкрепа на профила полза-риск на лекарството. Например проучването SOUL (проект за специални сърдечно- съдови резултати) и проучвания на педиатрични резултати са били извършени от Novo Nordisk. Проучването SOUL, очаквано да се прочете в NEAFC . . . . 2025, ще оцени дали пероралният семаглутид намалява сърдечно-съдовия риск при широка популация пациенти с диабет тип 2 и установено сърдечно- съдово заболяване или хронично бъбречно заболяване.

Регулаторно представяне и преразглеждане

След положителни резултати от фаза III, Novo Nordisk, производител на орално семаглутид, събра цялостни регулаторни становища за Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA), наред с другото. Процесът на подаване е щателен и включва множество компоненти.

Компоненти на приложението за новата дрога (NDA)

В FDA NDA за оралния семаглутид са включени:

• Нонклинични данни:[ Всички предклинични фармакологични, токсикологични и фармакокинетични проучвания, включително проучвания за хронична токсичност при гризачи и не- раци, показващи хиперплазия на щитовидната жлеза C- клетки като ефект от класа.
• Доклади от клинични проучвания: Пълни набори от данни от проучвания фаза I, II и III, включително индивидуални данни за пациентите и статистически анализи. Само програмата PIONEER генерира над 50 000 пациенто- месеци данни за експозицията.
• Химатология, производство и контрол (CMC):[ Подробна информация за веществото и лекарствения продукт, включително формулировката на SNAC, производствения процес, данните за стабилността и спецификациите за качеството.
• Предлагано етикетиране: Проект на предписваща информация, ръководство за предписване на лекарства и информация за пациента, включително и предупреждение за клетъчен тумор на щитовидната жлеза.
• План за управление на риска:[ Предложени постмаркетингово наблюдение и стратегии за намаляване на риска, като например образоване на предписващите за противопоказания при пациенти със синдром на MEN 2.

FDA преглед на времето

В FDA се определя приоритет или стандартно определяне на преглед въз основа на терапевтична полза. Оралният семаглутид получи стандартен преглед, което означава целеви период на преглед 10 месеца от датата на приемане на заявлението. Подаването на FDA беше прието през ] март 2019 г.[, като решението се очаква до декември 2019 г. Процесът на преразглеждане включва:

1. Преглед на документацията (60 дни): Определя дали заявлението е достатъчно пълно, за да започне преразглеждане.
2. Преглед от FDA дисциплини:[ Медицински служители, фармаколози, статистици и химици оценяват данните.
3. Статистики:[ FDA може да инспектира места за клинични изпитвания и производствени съоръжения, за да провери целостта на данните.
4. Преговори по делото Labeling:[ Окончателно предписване на информация, включително и предупреждението за тумори на щитовидната жлеза C-клетъчни, въз основа на предклинични находки и класово етикетиране.

FDA одобри перорален семаглутид на септември 20, 2019, за употреба при възрастни с диабет тип 2 като допълнение към диетата и упражненията. Това беше три месеца преди стандартния краен срок за преглед, отразяващ силата на данните. Одобрението включваше предупреждение за риска от тумори на щитовидната жлеза C-клетъчни, ефект на класа за агонистите на GLP-1 рецептора. Виж FDA предписваща информация за пълни подробности.

Преглед на ЕМА и глобални одобрения

Едновременно с това, Novo Nordisk подава заявление за разрешение за употреба (MAA) на ЕМА. Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) проведе подобен преглед, с характерна времева линия 210 дни за активен преглед, плюс часовник спира за въпроси. ЕМА одобри оралния семаглутид в [[FLT: 2]]Април 2020[[[FLT: 3], следван от одобрения в Япония (февруари 2020), Канада (март 2020) и Австралия (април 2020). Глобалният процес на одобрение може да наложи различни условия за етикетиране или да изисква допълнителни локални данни. Например, етикетът ЕМА включва предупреждение за усложнения на диабетната ретинопатия, основани на последващи анализи, показващи по-висока честота на ретинопатията със семаглутид.

Одобрение и наблюдение след пускането на пазара

Оралният семаглутид, както всички одобрени лекарства, подлежи на текущо наблюдение, за да се гарантира безопасността на по-широкото население.

Стратегии за оценка на риска и определяне на риска (REMS)

FDA не изисква специфична REMS за оралния семаглутид, но етикета включва важна информация за безопасността, като например противопоказание за пациенти с лична или фамилна анамнеза за медуларен карцином на щитовидната жлеза (MTC) или Множествен синдром на ендометрия Неоплазия тип 2 (MEN 2). Предписващите лекари се образоват за този риск чрез предписващата информация. Освен това лекарството е предмет на стандартната система за докладване на нежелани събития (FAERS).

Изследвания и ангажименти след пускането на пазара

Като част от одобрението Novo Nordisk се ангажира да извършва постмаркетингови проучвания, включително:

• Проучване на сърдечно-съдови резултати ([SOUL проучване) специално за оценка на дългосрочната сърдечно- съдова безопасност на пероралния семаглутид при пациенти с диабет тип 2 и установено сърдечно- съдово заболяване или хронично бъбречно заболяване. Това е рандомизирано, двойно- сляпо, плацебо- контролирано проучване, което се записва при около 9, 600 пациенти. Резултатите от проучването SOUL са очаквани при . . . . . . 2025.
• Продължава проучване фаза 3 при юноши на възраст 10 год. с диабет тип 2.
• Специфични за продукта лекарствена безопасност за мониториране на редки нежелани събития като панкреатит, усложнения на диабетната ретинопатия и тежки стомашно- чревни събития.

Тези проучвания са регистрирани и резултатите се съобщават на регулаторите и се оповестяват публично. ЕМА изисква също периодични доклади за безопасност (ПДБ) на всеки шест месеца през първите две години, след това годишно.

Доказателства в реално време и мониторинг на неблагоприятното събитие

От одобрението на оралния семаглутид са предписани стотици хиляди пациенти по целия свят. Съобщават се данни от реалния свят, като например остър панкреатит, но се наблюдава и оценка на причинно-следствената връзка. A 2021 публикация в Грижа за диабет анализира реалния свят резултати от база данни на САЩ и потвърди, че пероралният семаглутид намалява HbA1c с приблизително 1,0% и теглото на тялото в рутинна грижа, като съответства на резултатите от проучването. Друго проучване, използвано от UK Clinical Practice Datalink, не е установено ново ниво на безопасност за панкреатит или ретинопатия, сравнено с други GLP-1 рецепторни агонисти. FDA и EMA могат да наблюдават непрекъснато тези сигнали и да актуализират, както е необходимо.

Резюме на срока на одобрението на пероралния семаглутид

Въз основа на публично достъпните данни и регулаторните документи общият график от ранни изследвания до пазарната наличност може да бъде обобщен, както следва:

• Преклинични изследвания и разработване на формули:[ 2008.2012 (приблизително 4 години). Това включваше първоначална работа по SNAC като платформа за доставка.
• Фаза I клинични проучвания:[[[FLT:]] 2012 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Фаза II клинични проучвания:[[[FLT:]] 2014 ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Фаза III ПИОНЕР програма:[ 2016 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Представяне и преразглеждане на FDA:[ Март 2019 г. представяне, одобрено септември 2019 г. (6 месеца).
• Одобрение на ЕМА: април 2020 г. (приблизително 13 месеца след подаване на заявлението).
• Изследвания за одобрение на типа: Текущ (включително проучване на SOUL, очаквано да приключи в ... [* [*] 2025, в процес на педиатрично изследване).