Разбиране на комплексната връзка между кистозната фиброза и автоимунните състояния

Кистозна фиброза (CF) е живото-ограничително генетично заболяване, което засяга епителните клетки на белите дробове, панкреаса, черния дроб, червата и репродуктивните органи. Причинява се от мутации в гена на CFTR, заболяването води до образуване на дебели, лепкави слуз, които пречат на дихателните пътища и каналите, причиняващи хронични инфекции, възпаление и прогресивни органи. Автоимунни условия, в контраст, възникват, когато имунната система неидентифицира тялото&# 8217; притежава тъкани като чужди, започвайки атака, която води до хронично възпаление и разрушаване на тъканите. За десетилетия, CF и автоимунни заболявания са били разглеждани като отделни патофизиологични образувания. Въпреки това, нарастващо тяло от клинични доказателства и имунологични изследвания не открива фино, но значимо взаимодействие между тези две категории заболявания.

Какво представлява цистозната фиброза?

Кистозна фиброза е наследена в автозомна рецесивна схема, което означава, че човек трябва да наследи мутирало копие на CFTR гена от двамата родители, за да развие болестта. CFTR протеин функции като йонен канал, който транспортира хлорид йони през епителни мембрани. Повече от 2000 мутации са идентифицирани, класифицирани в шест вида въз основа на това как те засягат производството, обработката, или функция. Клас II мутации, като F508del, са най-често срещаните, причиняващи неправилно сгъване и преждевременно разграждане на протеина.

Клиничната отличителна черта на CF е наличието на необичайно дехидратиран слуз в дихателните пътища, панкреасните канали и други екзокринни органи. Този слуз улавя бактерии, което води до устойчиви инфекции с патогени като Псевдомоксика аеругиноза и Стафилококи ауреа[. С течение на времето цикълът на инфекции и възпаление унищожава белодробна тъкан, в крайна сметка причинява дихателна недостатъчност. В панкреаса, блокирането на тръбите предотвратява храносмилателните ензими да достигнат червата, което води до малабсорбция и неуспех да се развива. Допълнителни усложнения включват CF-свързан диабет, чернодробно заболяване, синузит и мъжкия инфертилитет. Докато появата на CFTR-модулни терапииии&# 821; такива като ivaftor, lumacaftor, и elexacaft-tecaftor & & 821].

Автоимунни състояния Преглед

Автоимунните заболявания представляват разнообразна група от заболявания, при които имунната система губи самопоносимост и цели тялото&# 8217; собствените тъкани. Те засягат около 5-10% от населението в световен мащаб и включват известни лица като ревматоиден артрит, диабет тип 1, множествена склероза, системен лупус еритематозус и автоимунно заболяване на щитовидната жлеза. Основните механизми са сложни и включват генетична чувствителност (често свързана с HLA алели), екологични задействания (инфекции, токсини, диета) и неуспех на имунните регулаторни пътища. Патогенезата обикновено включва разрушаването на централната или периферна толерантност, което води до аберантно активиране на Т клетки, В клетки и производството на автоантитела.

Това възпаление често се движи от цитокини като тумор некроза фактор алфа (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) и интерферон-гама. Докато възпалението е необходим компонент на нормални имунни отговори, в автоимунност тя става самоподдържаща се и увреждаща.

Възникващата връзка между кистозната фиброза и автоимунните заболявания

В продължение на много години, клиники отбелязват, че някои пациенти с CF развиват условия, които наподобяват автоимунни заболявания, но връзката до голяма степен е отхвърлена като случайна. Последните епидемиологични и имунологични проучвания обаче са предоставили убедителни доказателства, че лицата с CF са изложени на повишен риск от някои автоимунни усложнения. Голямо датско кохортно проучване например установи, че пациентите с CF имат значително по-висока честота на автоимунно заболяване на щитовидната жлеза в сравнение с общата популация. Други изследвания са съобщили за връзки с възпалителни артрит, кожен васкулит и дори лупусоподобни синдроми.

Защо едно моногенно заболяване като CF, предразполагащо към автоимунни състояния? Отговорът вероятно се крие в дълбоката имунна регулация, която характеризира CF. Хроничните белодробни инфекции стимулират безмилостен възпалителн отговор, който включва набирането на неутрофили, макрофаги и лимфоцити. С течение на времето това устойчиво имунно активиране може да доведе до разрушаване на самопоносимостта, особено при генетично чувствителни индивиди. Освен това, самият CFTR дефект може директно да повлияе на имунната клетъчна функция. CFTR се изразява не само в епителни клетки, но и в различни имунни клетки, включително неутрофили, макрофаги, дендритни клетки и лимфоцити.

Нарушения на имунната система Дисрегулация при кистозна фиброза

Имунната система в CF се характеризира със състояние на хронично, неразрешено възпаление, особено в дихателните пътища. Неутрофилите са вербувани в съкрушителни числа, но те често са нефункционални, с намалена способност за фагоцитоза и убиване на бактерии. Вместо да се изчистват патогени, тези неутрофили отделят големи количества протеази, особено неутрофилна еластаза, която уврежда белодробната тъкан и перпетуира възпаление. Макрофизите в CF също показват променена поляризация, благоприятстващи провъзпалителния M1 фенотип, докато противовъзпалителният M2 отговори са нарушени. Дендричните клетки от CF пациенти показват необичайно съзряване и намалена способност за индуциране на регулаторни Т клетки, които са от решаващо значение за поддържане на поносимостта.

На системно ниво, CF пациентите често имат повишени нива на провъзпалителни цитокини в кръвта, включително IL-6, TNF-&алфа; и IL-17. Това системно възпаление може да повлияе на отдалечени органи и потенциално да разбърка имунната система за автореактивност. Освен това, тежестта на хроничната инфекция осигурява изобилни антигени и опасни сигнали, които могат да предизвикат молекулярна мимикулация или страничен удар на автореактивни Т клетки.

Специфични автоимунни коморбиди при кистозна фиброза

Няколко автоимунни заболявания са документирани с повишена честота в популацията на CF:

  • Автоимунна щитовидна жлеза: Хашимото&# 8217; тиреоидит и гробове&# 8217; заболяване са сред най-често съобщаваните.Проучване от Регистъра на кистозната фиброза във Великобритания установи, че разпространението на хипотиреоидизъм при възрастни в CF е приблизително 4%, в сравнение с 1- 2% в общата популация.Фитоатоимунните антитела често се откриват години преди появата на клинично заболяване.
  • Възпаление на артрита: CF-свързан артрит може да присъства като не-ерозивен, епизодичен олигоартрит или като серонегативен ревматоиден артрит. Тя може да бъде трудно да се разграничи от септичен артрит поради съществуващи инфекции. Някои случаи се решават с антибиотична терапия, предполага реактивна патогенезата, докато други изискват модифициращи заболяването антиревматични лекарства (DMARDS).
  • Кожен васкулит:[ Малкият викулит, който се представя като палпируема пурпура на долните крайници, често е докладван в CF, във връзка с имунно комплексно отлагане. Това състояние може да се обърка с лекарствени реакции или свързани с инфекции обриви.
  • Лупус-подобни синдроми: Случаи на системен лупус еритематозус (SLE) в CF са редки, но документирани. Атипични презентации с преобладаваща белодробна намеса могат да бъдат предизвикателство за диагностициране, защото те имитират CF екзацербации.
  • Възпаление на болестта на Боул (IBD): Връзката между CF и IBD е сложна. Някои проучвания предполагат повишена честота на Crohn&# 8217; е болест, докато други сочат към CF-свързана ентеропатия, която имитира IBD. Споделените характеристики на възпаление и дисбиоза усложняват разграничението.

Потенциални механизми за свързване на CF и Autoimunity

Предлагат се няколко механистични хипотези, които да обяснят повишения риск от автоимунизация при CF:

  • Молекулярна мимикрия:[ Хронични инфекции с бактерии като Псевдомомика аеругиноза или Буркхолдерия сепация[] може да генерира имунни реакции, които реагират на кръстосана реакция със себе-антигени. Например, антитела срещу бактериални екзоензими са показали реакция с човешката щитовидна жлеза пероксидаза.
  • Байсайдър Активиране: Интензивен възпалително милий в CF белите дробове и червата може да активират страничен наблюдател Т клетки, включително тези с автореактивни особености.
  • Излишъците от регулаторни механизми: CFTR дефицитът в регулаторните Т клетки може да намали потискащия им капацитет. Освен това променената среда цитокини (висока IL- 17, ниска IL-10) благоприятства про-възпалителните реакции спрямо толерогенните.
  • Основка на Гут-Ливър-Лунг и микробиом: CF-асоциираната чревна дисбиоза, съчетана с повишена чревна пропускливост (&# 8220; изтънчена чревна и # 8221;), може да позволи транслокация на бактериални продукти, които предизвикват системно възпаление и автоимунно активиране, особено в ставите и черния дроб.
  • Друг-индуцирана Автоимунност:[ Някои лекарства, използвани в CF, като азитромицин, кортикостероиди и имуносупресори, могат парадоксално да повлияят автоимунитет.

Усложнения за клинично управление

Първо, тя подчертава необходимостта от повишена бдителност. Клиникантите, които управляват CF пациенти трябва да поддържат нисък праг за изследване на симптомите като необяснима болка в ставите, умора, кожни обриви или дисфункция на щитовидната жлеза. Рутинен скрининг за автоантитела (напр. тиреоидни пероксидазни антитела, антиядрени антитела и ревматоиден фактор) може да се има предвид при възрастни пациенти с CF, особено при пациенти с предполагащи симптоми или фамилна анамнеза за автоимунност.

Второ, лечението на автоимунни състояния в CF изисква внимателна координация между екипа за лечение на CF и специалисти като ревматолози, ендокринолози и дерматолози. Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и кортикостероиди могат да се използват внимателно, но хроничната употреба на кортикостероиди може да влоши инфекциите и остеопорозата.

Трето, въздействието на CFTR модулатори върху автоимунните процеси е бързо развиваща се област. Чрез частично възстановяване на функцията CFTR, тези лекарства намаляват възпалението, подобряват имунната клетъчна функция, и намаляване на тежестта на инфекцията. Ранните доклади предполагат, че CFTR модулаторите могат да амелиорат някои автоимунни прояви, като артрит и синузит, но техните дългосрочни ефекти върху профилите на автоантитела и честотата на нововключената автоимунност остават да бъдат определени.

Бъдещи изследователски насоки

Пресечната точка на CF и автоимунитета представлява богата област за бъдещо разследване.

  • Нужно профилиране: Големи, надлъжно проучвания, които картографират имунните профили на пациенти с CF, използващи цитометрия, транскриптомия и протеомика са необходими за идентифициране на биомаркери, предсказващи автоимунен риск. Едноклетъчните подходи могат да уточнят кои клетъчни типове и пътища са най-разрушими.
  • Роле на CFTR Modulators:[ Рандомизирани контролирани проучвания и проучвания за наблюдение трябва да се оцени честотата на автоимунни заболявания преди и след започване на лечение с модулатор на CFTR. Механистичните проучвания трябва да се проучи дали модулаторната терапия възстановява регулаторната функция на Т клетките или променя производството на автоантитела.
  • Микробиом и Автоимунност:[ Напредък в метагеномиката и метаболизма може да изясни как CF червата и белите микробиоми допринасят за системно възпаление и загуба на поносимост. Интервенционни проучвания с използване на пробиотици, фекална микробиота трансплантация или целеви антибиотични стратегии могат да осигурят терапевтични пътища.
  • Генетични модифициращи: Отвъд CFTR ген, генетични варианти в имунно свързани гени (напр. HLA, PTPN22, CTLA4) могат да повлияят на риска от автоимунизация в CF. Геном-широки изследвания за асоцииране (GWAS) в добре phenotyped CF кохорти могат да идентифицират тези модифициращи и ръководство персонализирано наблюдение.
  • Имуномодулатори Терапии: По-безопасни, целеви имуномодулатори агенти, които не нарушават клирънса на инфекцията. Например, IL-17 инхибитори, които блокират ключов цитокин, участващи в както CF белодробно възпаление и автоимунен артрит, могат да предложат двойна полза.

Заключение

[за]съответен, с цел да се гарантира, че: [засегнатата страна] е в състояние да се справи с проблема с болестта.