Връзката между вирусните ентеровируси и началото на диабет тип 1

Повечето ентеровирусни инфекции са асимптоматични или произвеждат само леки симптоми като температура, неразположение, леко респираторно или стомашно-чревно разстроен. Въпреки това, някои серотипове могат да причинят по-сериозни заболявания, включително ръка, крак и болест на устата, вирусен менингит, миокардит, перикардит, и остър фрацид миелит. Тъй като тези вируси са повсеместни и заразяват почти всички деца, докато достигнат зряла възраст, тяхната потенциална роля за предизвикване на хронични автоимунни заболявания като диабет тип 1 е от значителен интерес за общественото здраве.

Ключови ентеровирусни серотипи, включени в диабета

Не всички ентеровируси изглежда са еднакво свързани с диабет тип 1. Повечето изследвания са насочени към групата coxsackievirus B, особено CVB1, CVB3, CVB4 и CVB5. Тези серотипове показват особен тропизъм за панкреасната тъкан и са открити в панкреатката на новодиагностицираните пациенти с диабет тип 1. Enterovirus A71 и някои еховируси също са свързани с изолатна автоимунизация, но доказателствата са най-силни за групата на коксаквируси.

Диабет тип 1: кратък преглед

Тип 1 Диабетът е автоимунно заболяване, характеризиращо се със селективно унищожаване на инсулинообразуващите бета клетки в панкреатичните островчета на Лангерхан. Това унищожаване води до абсолютен инсулинов дефицит, изискващ екзогенна инсулинова терапия през целия живот. Болестта обикновено се проявява в детството или юношеството, въпреки че случаите на възрастни се разпознават все повече. Генетична чувствителност, която се осигурява предимно от гените на човешки левкоцитен антиген (HLA) клас II, е необходима, но не е достатъчна за развитие на заболявания.

По време на тази преклинична фаза, автоантитела срещу инсулин, глутаминова киселина декарбоксилаза (GAD65), инсулином- свързан антиген-2 (IA-2), и цинков транспортер 8 (ZnT8) се появяват в кръвта. Наличието на две или повече от тези автоантитела силно предсказва прогресия до клиничен диабет. Въпросът е какво предизвиква тази автоимунна каскада при генетично чувствителни индивиди. Вирусни инфекции, особено ентеровируси, се появяват като водещи кандидати.

Доказателствата, свързани с ентеровируси тип 1 диабет

Ранните случаи на деца, които са развили диабет скоро след като са имали коксакински вирусни инфекции. Оттогава, обширно изследване е натрупано от епидемиологични проучвания, тестове за вирусно откриване, животински модели и проби от патология.

Епидемиологични изследвания

Много проучвания са открили по- висока честота на ентеровирусни инфекции при деца, които по- късно развиват изолети автоантитела или прогрес към клинични диабет тип 1 в сравнение със съответстващи контроли. Метаанализ на повече от 20 проучвания за контрол на случаите съобщава статистически значимо съотношение на шансовете от 3 до 4 за ентеровирусна инфекция при пациенти с диабет или недиабет. Асоциацията е особено силна, когато инфекции се появяват в ранна детска възраст, критичен период за развитие на имунната система и установяване на поносимост.

Изследвания на Кохорти на предшествениците, като например проучване за диабет тип 1 и изследване на диабета при млади (DAISY), са проследили деца от ранна детска възраст през юношество. Тези проучвания показват, че ентеровирусни инфекции, открити в изпражненията или кръвни проби, често предхождат появата на изолета автоантитела със седмици до месеци.

Откриване на вирусна РНК в панкреатична тъкан

Може би най-преките доказателства идват от проучвания на панкреасната тъкан, получени от донори на органи с диабет тип 1. Използването на високочувствителни техники като RT-PCR и insitu хибридизация, няколко изследователски групи са открили ентеровирус РНК в островните клетки на диабетици с честота значително по-висока от тази при недиабетни контроли. Вирусната РНК е локализирана до самите бета клетки, и нейното присъствие корелира с признаци на възпаление и бета-клетъчен стрес. Някои проучвания са открили и ентеровирусен протеин в островните острови, което показва активна вирусна репликация.

Въпреки че не всички проучвания са дали положителни резултати, общият модел е последователен: подмножество пациенти с диабет тип 1 показват доказателства за ентеровирусна резистентност в рамките на панкреатата им. Това постоянство може да доведе до хроничен, нискостепенен възпалителни отговор, който постепенно ерозира бета- клетъчна маса.

Животински модели

Инокулация на чувствителни миши щамове с някои коксаквирус B серотипове могат да предизвикат диабет подобен синдром, характеризиращ се с хипергликемия, инзулит, и бета-клетъчно унищожаване. Тези модели позволяват на изследователите да дисекция на молекулярните механизми, базови вирус-индуцирана автоимунизация. Например, coxsackievirus B4 е доказано, че заразява бета клетки директно, което води до увреждане на инсулиновата секреция и клетъчна смърт. В някои модели мишки инфекцията предизвиква кръстосана реактивна имунна реакция, която се цели както вирусни антигени, така и самоантигени на бета клетки, явление, известно като молекулярна имитация.

Механизъм на вирус-индуцирани Бета-Cell щети

Как точно ентеровирусите задействат или ускоряват Диабет тип 1? Отговорът вероятно включва множество, взаимосвързани механизми, които варират в зависимост от вирусния щам, гостоприемната генетика и времето на експозиция.

Директна вирусна инфекция на бета клетките

Ентеровирусите могат да заразят човешки бета-клетки in vitro и in vivo. Вирусът се превръща в проникване чрез специфични рецептори на клетъчната повърхност, най-вече коксакивирус и аденовирусен рецептор (CAR) и фактор на акцелерация на разпад (DAF). Веднъж вътре вирусните копия, причиняващи клетъчен стрес, нарушен инсулинов синтез, и в крайна сметка клетъчна лиза. Дори сублитични нива на инфекция могат да разстроят функцията на бета-клетките чрез промяна на генната експресия и предизвикване на ендоплазмен ретикулозен стрес. Ако достатъчен брой бета-клетки са унищожени чрез директна вирусна лиза, клиничният диабет може да се появи без значим автоимунен компонент. В много случаи обаче, увреждането изглежда имунно медиирано.

Активиране на клетки за автоматично реагиране на T

Когато ентеровирусите заразяват панкреаса, в резултат на това възпаление се вербуват имунни клетки към мястото. Активирани Т клетки, макрофаги и дендритни клетки освобождават цитокини като интерферон алфа и туморна некроза фактор-алфа. Този възпалителни Милиев може да активира автореактивни Т клетки, които преди са били спящи. Тези Т клетки след това се насочват към бета клетки, разпознавайки самоантигени, освободени от увредените клетки и насърчаващи по-нататъшното имунно унищожаване. Този механизъм за активиране на страничен наблюдател не изисква вирусът да споделя молекулярни прилики с бета-клетъчни антигени.

Молекулна мимикрия

Например, P2-C протеин на коксакивирус В споделя последователност хомология с глутамат декарбоксилаза (GAD65), основен автоантиген в диабет тип 1. Т клетки или антитела, генерирани срещу вирусен протеин може погрешно да разпознае GAD65 върху бета клетки, което води до автоимунна атака. Доказателства за молекулярна мимулаторност са открити както в човешките проучвания, така и в животински модели, въпреки че относителното му участие в сравнение с активирането на случайни лица остава предмет на дебат.

Индукция на интерферон и автоимунност

Ентеовирусната инфекция на бета клетките предизвиква силен имунен отговор, включително производството на интерферони тип I. Докато интерфероните са от съществено значение за антивирусната защита, те също така насърчават активирането на автореактивни лимфоцити и ререгулират експресията на молекулите HLA клас I върху бета- клетките. Това повишаване на HLA експресията прави бета клетките по- видими за цитотоксични T клетки, повишавайки риска от автоимунно унищожаване.

Генетична чувствителност и вирусни взаимодействия

Не всеки, заразен с ентеровирус развива диабет тип 1. Генетичното минало играе решаваща роля при определяне дали вирусна инфекция предизвиква автоимунитет или се изчиства без последствия. Най-силните генетични рискови фактори пребивават в региона на HLA, особено HLA-DR3 и HLA-DR4 хаплотипи. Тези молекули представят антигени на T клетки, и специфични варианти на HLA могат да бъдат по-ефективни при представяне на вирусни пептиди или самопептиди, които предизвикват кръстосани реактивни реакции.

Полиморфизмите в гените, участващи в вродения имунитет, като IFIH1] (енкодиращи вирусния РНК сензор MDA5) и TLR3[][ (допример, който разпознава вирусния двуструктивен РНК), влияят върху силата и качеството на антивирусния отговор. Варианти, които причиняват по-слаб отговор на интерферон, могат да позволят на вирусите да се задържат по-дълго в приемника, увеличавайки възможността за автоимунна индукция.

Внушение за превенция и лечение

При все това, ако се потвърди причинно-следствена връзка, предотвратяването на предизвиканата инфекция може теоретично да намали честотата на диабета. Дори частичната профилактика би имала огромни ползи за общественото здраве, предвид тежестта на инсулиновата зависимост и свързаните с диабета усложнения.

Антивирусни ваксини

Ваксина, насочена към серотиповете на ентеровирусите, които са най-силно свързани с диабет тип 1 може да бъде мощен превантивен инструмент. Няколко кандидат ваксини за коксаквирус В са в предклинични и ранно клинично развитие. Ефективна ваксина ще трябва да покрие множество серотипове, за да осигури широка защита. Като се има предвид, че ентеровирусни инфекции се появяват предимно в ранна детска възраст, идеалната ваксина ще бъде приложена по време на ранна детска възраст, което го прави съвместим със съществуващите графици за имунизация на детството.

Все още съществуват предизвикателства. FDA и други регулаторни агенции ще изискват надеждни данни за безопасност и ефикасност, включително доказателства, че ваксинацията не увеличава риска от автоимунно заболяване. Въпреки това, прецедентът на полиомиелит ваксина показва, че ентеровирус ваксинация е осъществима и може драстично да намали тежестта на заболяването.

Антивирусни терапии

За деца, които вече са били изложени на ентеровирус и показват ранни признаци на изолтна автоимунизация, антивирусни лекарства могат да помогнат за запазване на бета-клетъчната функция. Директно действащи антивирусни средства като капсидни свързващи инхибитори (напр., плеконарил) и протеазни инхибитори са предмет на разследване, въпреки че все още не е одобрен за ентеровирусни инфекции при хора. Ранното лечение може теоретично да се премахне устойчиви вирусни резервоари в панкреаса и да се спре автоимунния процес, преди да стане необратим.

Клинични проучвания за изпитване на антивирусни средства при индивиди с висок риск за диабет тип 1 са в ранен стадий. Такива проучвания изискват внимателно проследяване на състоянието на автоантитела, метаболитни маркери и клинични резултати през годините на проследяване, което ги прави логистично предизвикателни, но съществени.

Имунномодулиращи подходи

Например блокирането на тип I, сигнализиращо или инхибиращо специфични провъзпалителни пътища, може да намали риска от разрушаване на бета- клетките, като същевременно позволи вирусен клирънс.

Комбинираният подход, включващ антивирусна терапия плюс имунна модулация, може да бъде особено ефективен, като се обърне както към подбуждащия спусък, така и към автоимунната каскада надолу по веригата.

Бъдещи изследователски насоки

Кои ентеровирусни серотипове са най-диабетагенни? Дали времето на инфекцията, свързани с възрастта и други експозиции на околната среда, са важни? Има ли някои деца генетично предразположени към устойчиви ентеровирусни инфекции, и можем ли да ги идентифицираме преди да се развие автоимунизация? Големите бъдещи проучвания с често вирусно вземане на проби и чувствителни молекулярни методи за откриване са необходими за изясняване на тези проблеми.

Централната агенция за контрол на заболяванията предоставя подробна информация за ентеровирусната трансмисия и тежестта на болестите. Разбирането на екологията на тези вируси в различните популации ще помогне за усъвършенстване на стратегиите за превенция.

Напредъкът в мрежите за донорство на органи направи панкреасната тъкан по-достъпна за научни изследвания. Коаборативни инициативи като Мрежата за донори на органи на панкреаса с диабет (nPOD) са генерирали безценни екземпляри за изучаване на ролята на вирусите в диабетната патогенеза. Обобщен преглед, публикуван в Диабеталогия] обобщава доказателствата, свързващи ентеровируса с диабет тип 1 и подчертава пропуските в знанията.

Развитието на човешка ентеровирусна ваксина остава основен приоритет. Клиникалните триали.gov изброява няколко текущи проучвания, изследващи антивирусни средства и ваксини за ентеровирусни заболявания. Тъй като тези проучвания напредват, изследователите се надяват да превърнат констатациите в клинична практика.

Националният институт по диабет и делителна и бъбречна болест (NIDDK) осигурява задълбочен фон на патофизиологията и приоритетите на изследванията на диабет тип 1. Интеграцията на вирусологията с имунология и генетика ще бъде от съществено значение за разплитането на сложната причинно-следствена връзка на това заболяване.

Заключение

Връзката между ентеровируси и Диабет тип 1 е един от най-обещаващите следи за разбиране на екологичните фактори на автоимунното заболяване. Свързвайки доказателства от епидемиология, патология, молекулярна биология и животински модели подкрепя хипотезата, че ентеровирусните инфекции, особено коксакинските вирусни В серотипове, могат да предизвикат или ускорят разрушаването на бета-клетки при генетично чувствителни индивиди. Множество механизми, които вероятно допринасят, включително директна вирусна цитотоксичност, страничен имунен актив, молекулярна имитация и интерферон-задвижвана автоимунизация.

Ако се потвърди причинно-следствената роля на ентеровирусите, последиците за общественото здраве са значителни. Безопасната и ефективна ентеровирусна ваксина, приложена в началото на живота, може да предотврати част от случаите на диабет тип 1, докато антивирусната терапия и имуномодулиращите лекарства могат да забавят прогресията на тези, които вече са развили автоимунизация. Продължителните изследователски инвестиции, съвместни мрежи за споделяне на тъкани и добре проектирани клинични проучвания ще бъдат от съществено значение за превръщането на тези научни прозрения в осезаеми ползи за пациентите и семействата, засегнати от диабет тип 1.

Основата на доказателствата е достатъчно силна, за да се наложи спешни действия. Пътят напред изисква мултидисциплинарни усилия, обединяващи вирусолозите, имунолозите, ендокринолозите и епидемиолозите в споделена мисия за намаляване на тежестта на това предизвикателно заболяване.