Table of Contents

Разбиране на ефектите върху липидните профили

Връзката между фармакологичните агенти и липидния метаболизъм е крайъгълен камък на управлението на сърдечно-съдовия риск. Липидните профили, обикновено измерени като общ холестерол, ниско-плътен липопротеин (LDL) холестерол, висок клас липопротеин (HDL) холестерол и триглицериди, служат като модификативни биомаркери за атеросклероза сърдечно-съдови заболявания (ASCVD). Докато много лекарства са предписани специално за подобряване на тези параметри, широк спектър от лекарства, използвани за други условия могат по невнимание да променят нивата на липидите, или благоприятно или неблагоприятно. Клиникантите трябва да признаят тези ефекти, за да оптимизират резултатите на пациента и да избегнат непреднамерено увеличаване на риска от сърдечно заболяване.

Лекарства, предписани за управление на липидите

Статини: първолинеен LDL намаляване

Статини, или HMG- CoA редуктазните инхибитори, са най-широко използваните липидни понижаващи средства. Чрез инхибиране на ограничаващата скоростта стъпка на синтеза на холестерол в черния дроб, статини ъпрегулират LDL рецепторния израз, което води до по-добър клирънс на LDL частици от кръвообращението. Робистичните клинични проучвания показват, че статини намаляват LLR холестерола с 30 год. в зависимост от неточност и доза, със съответно намаляване на ASCVD събитията като миокарден инфаркт и исхемичен инсулт.

Освен намаляване на холестерола, статини показват Плейотропни ефекти, включително подобрена ендотелна функция, намалено съдово възпаление и стабилизиране на атеросклерозата плака. Въпреки това, те не са без странични ефекти: мускулни симптоми (миалгия, рабдомиолиза в редки случаи), повишаване на трансаминазите и малко увеличение на нововъзникналия риск от диабет .

Езетимиб: Допълнителен холестерол Инхибитор на абсорбцията

Езетимибе намалява чревната абсорбция на холестерола чрез инхибиране на дозата Niemann- Pick C1- подобно на 1 (NPC1L1) протеин, изразен върху ентероцити. Често се добавя към статини за пациенти, които не постигат LDL цели или които изискват допълнително намаляване без ескалиране на статини. Проучването IMPROVE-IT потвърди, че добавянето на езетимиб към симвастатин допълнително намалява основните сърдечно- съдови събития с 6, 4% в сравнение със симвастатин самостоятелно, особено при пациенти след остър коронарен синдром. Езетимибе има благоприятен профил на безопасност с минимални системни странични ефекти, което го прави ценен инструмент за комбинирано лечение на липидите.

PCSK9 Инхибитори: Injectable Biologics

Моноклонални антитела като еволокумаб и алирокумаб таргетна пропротеин конвертиране цетицин/ кексин тип 9 (PCSK9), протеин, който разгражда LDL рецепторите. Блокирайки PCSK9, тези агенти значително увеличават наличието на рецептори, което води до драматично намаляване на LDL с 50 год. 60%, когато се добавя към максимална статинова терапия. Клиничните проучвания, включително FOURIER и ОДYSEY, показват значително намаляване на сърдечно- съдовата смърт, миокарден инфаркт и инсулт.

Фибрибри: Предимно агенти с триглицеридно-долно действие

Фибрира (напр. фенофибрат, гемфиброзил) активира пероксизом- пролифератор- активиран рецептор алфа (PPAR- α), увеличава липолизата и намалява синтеза на чернодробни триглицериди. Те са най-ефективни при пациенти с тежка хипертриглицеридемия (>500 mg/ dL) за предотвратяване на панкреатит и са умерено повишаване на HDL холестерола. Протеионните и ACCORD-Lipid проучвания показват, че фенофибратът намалява сърдечно- съдовите събития при пациенти с високи триглицериди и ниско ниво на HDL, но общата полза от смесена дислипидемия е по- слабо изразена, отколкото при статини.

Ниацин: една намаляваща роля

Ниацин (никотинова киселина) повишава HDL холестерола и понижава триглицеридите и LDL чрез множество механизми, включително инхибиране на свободно освобождаване на мастни киселини от мастна тъкан. Въпреки това, употребата му е намаляла след големи проучвания на изхода (AIM-HIGH, HPS2-THRIVE) не показва допълнителна сърдечносъдова полза, когато се добавя към статини, въпреки благоприятните промени в липидите. Ниацин също причинява тревожно зачервяване (просто агландин- медиирани), и хепатотоксичност или глюкозна непоносимост могат да се появят.

Замърсители на жлъчна киселина

Тези смоли (холестирамин, колезвелъм, колестипол) свързват жлъчните киселини в червата, предотвратявайки реабсорбцията им и насърчавайки превръщането на холестерола в жлъчни киселини в черния дроб. Те понижават LLV с 10 год., но могат да увеличат триглицеридите. Тяхната употреба е ограничена от стомашно-чревни странични ефекти (пломба, запек) и намеса в абсорбцията на други лекарства. Колсевелем е по-приемлив и също подобрява гликемичен контрол при диабет тип 2, което му дава ниша роля.

Нелипидни лекарства, които влияят на липидните профили

Бета-блокове

Бета-адренергичните рецепторни антагонисти са от съществено значение за хипертонията, стенокардията, сърдечната недостатъчност и управлението на постмиокардния инфаркт. Някои бета- блокери го правят особено по-стари, неселективни средства като пропранолол и атенолол гонолол могат да увеличат триглицеридите с 20 ... . и да намалят холестерола с 5 .10%. Счита се обаче, че механизмите включват намалена липопротеинна липаза активност и алфа-2 адренергична блокада, увеличаваща много ниска плътност липопротеин (VLDL) секреция. Въпреки тези ефекти, кардиопротективните ползи от бета- блокерите (карведелол, небиволол) имат по- неутрални или благоприятни липидни профили, като ги правят предпочитани при пациенти с дислипидемия или метаболитен синдром. Въпреки тези ефекти, кардиопротективните ползи от бета- блокерите при подходящи популации, които надвишават липидната дисрегулация, при условие че се извършва мониторинг на липидното изследване.

Диуретици

Тиазидите могат да повишат общия холестерол, LDL и триглицеридите с около 5 год. в краткосрочен план, въпреки че тези промени често се омекотяват с продължителна терапия. Механизмът е неясно, но може да включва свиване на обема, което да доведе до повишена мобилизация на липидите. Лупните диуретици като фуроземид имат по- слабо изразени липидни ефекти. Клиничното значение е скромно, но практикуващите трябва да обмислят тези промени, когато предписват диуретици на пациенти с предшестващи отклонения в липидите или висок сърдечно- съдов риск. Комбинирането на ниски дози тиазиди с други агенти като ACE инхибитори или блокери на калциевите канали може да намали метаболитното въздействие.

Кортикостероиди

Те повишават чернодробната секреция на VLDL, активират липолизата и преразпределят мастната тъкан, което води до повишаване на общия холестерол, триглицеридите и LDL, като в същото време често понижават HDL. Тези промени са особено свързани с хроничните състояния, изискващи продължителна употреба на стероиди, като автоимунни заболявания или имуносупресия след трансплантация. Наблюдават се доза- зависими ефекти; алтернативните дози и стероидните режими могат да намалят липидната пертурбация.

Антиретровирусни терапии (ART)

При лечението на HIV някои антиретровирусни лекарства, особено по- старите протеазни инхибитори (подсилени с ритонавир лопинавир, индинавир) и някои нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ставудин, диданозин), са свързани с дислипидемия, особено по- големи протеазни инхибитори (подсилени с ритонавир, индинавир) и някои нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ставудин, диданозин), са свързани с дислипидемия, което е от съществено значение, тъй като самият HIV повишава сърдечно- съдовия риск. Инхибиторите на интегразата (долутегравир, биктегравир) имат по- неутрални липидни профили.

Психотропни лекарства

Антипсихотиците, особено атипични агенти като оланзапин, клозапин и кетиапин, са известни с причиняването на наддаване на тегло, инсулинова резистентност и значително увеличение на липидите гон. триглицериди и LDL, докато понижават LDL. Механизмът включва хистамин H1 рецептори, серотонин 5- HT2C блокада и променен симпатичен отлив. Метаболитното въздействие може да се появи в рамките на седмици. Изходното и периодично наблюдение на липидите на гладно е стандарт за грижа за пациентите на тези лекарства. Преминаване към средства с по- нисък метаболитен риск (арипипразол, ципрасидон) може да се има предвид при развитие на дислипидемия.

Стабилизаторите на настроението като литий и валпроат имат минимални преки липидни ефекти, докато някои антидепресанти (напр. инхибитори на обратното захващане на серотонина) обикновено са неутрални или могат леко да подобрят липидните профили поради загуба на тегло при някои пациенти.

Механизъм на промени в липидите, индуцирани от лекарството

Разбирането на основните механизми помага да се прогнозират и управляват тези ефекти.

  • Altered хепатален синтез на липиди:[ Например, кортикостероиди ъпрегулират ацетил- CoA карбоксилазата и синтезата на мастни киселини, увеличавайки производството на триглицериди.
  • Модулация на липопротеин липаза (LPL):[ Бета- блокерите инхибират LPL, намалявайки клирънса на богатите на триглицериди липопротеини.
  • Промяна в LDL рецепторния експресия:[ Статини ъпрегулират рецепторите за клирънс; кортикостероиди ги понижават, увеличавайки LDL.
  • Инсулинна резистентност и хипергликемия:[ Лекарства, които увреждат инсулиновото действие (кортикоиди, атипични антипсихотици) често водят до излишна секреция на VLDL от черния дроб.
  • Преки смущения в метаболизма на липидите:[ Ретиноиди като изотретиноин предизвикват обратимо повишаване на триглицеридите чрез инхибиране на клирънса.

Въздействие върху риска от сърдечни заболявания: цялостен възглед

LDL Cholesterol: Основният водач

Всяко намаляване на LDL холестерола с 20 зам./ м. намаляване на риска от големи сърдечно- съдови събития, установени чрез мета- анализ на статини проучвания. Лекарствата, които повишават LDL (кортикостероиди, някои диуретици) имат потенциал да компенсират ползите от други защитни терапии. Обратно, PCSK9 инхибитори и високоинтензитетни статини произвеждат LDL намаления, които водят до значително намаляване на риска, дори и при пациенти, които са постигнали ниско изходно LDL.

Триглицериди: независим рисков фактор

Повишените триглицериди (≥150 mg/ dL) са свързани с повишен риск от ASCVD, особено когато се комбинират с нисък HDL или висок нисък плътен LDL. Фибрите, ниацин и по- ниски триглицериди с висока доза омега-3 мастни киселини; обаче лекарства като бета- блокери, атипични антипсихотици и кортикостероиди могат да ги повишат. Проучването Framingham Heart Study и проучването Копенхаген General Pulation потвърдиха, че много високи триглицериди (≥500 mg/ dL) увеличават риска от панкреатит и сърдечно- съдови събития.

HDL Холестерол: Protective Lipoprotein

Лекарствата, които понижават HDL (бета- блокери, анаболни стероиди, прогестин) теоретично могат да намалят сърдечно-съдовата защита. Въпреки това, повишаване на HDL с ниацин или фибрати не последователно се превръща в подобрени резултати в последните проучвания, което предполага, че HDL качеството и функцията имат повече от количеството. Ниско HDL често сигнализира метаболитни заболявания и трябва да бърза оценка на начина на живот и лекарствените ефекти.

Специални популации с повишен риск

Пациенти с диабет

Диабетът е силен рисков фактор за ASCVD, и тези пациенти често имат характерна дислипидемия: повишени триглицериди, ниски нива на LDL, и малки гъста LLV. Наркотици, които влошават хипергликемията или нивата на липидите, като например кортикостероиди, тиазидни диуретици (при високи дози), и някои второ поколение антипсихотици . Преференциално използване на агенти с неутрални или благоприятни липидни ефекти (напр., SGLT2 инхибитори, GLP-1 рецепторни агонисти за контрол на глюкозата; carvedilol за хипертония) се препоръчва. На Американската асоциация за диабет подчертава липидното наблюдение на всеки 3/12 месеца в зависимост от стабилността и промените в терапията.

Пациенти с хронично бъбречно заболяване

Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) се свързва с променен липиден метаболизъм и повишен сърдечно- съдов риск. Статини намаляват събитията при недиализна ХБЗ, но някои лекарства като високодозови лупинг диуретици могат да влошат липидните профили. Фибрите се използват внимателно при ХБЗ поради повишен риск от токсичност. Промените в липидите, наблюдавани при ХБЗ (напр. повишени триглицериди, намалени ХБЗ), могат да бъдат усилени чрез определени лекарства, което гарантира внимателен избор и коригиране на дозата въз основа на бъбречната функция.

Пациенти с метаболитен синдром

Много лекарства за неговите компоненти (антихипертензивни, антипсихотици, кортикостероиди) могат да допълнително деранжират липидите. Осъществяването на цялостен подход, подчертаващ начина на живот (диета, упражнения, загуба на тегло) е основа, следван от фармакотерапия, която намалява метаболитната вреда. Например, използване на cuvedilol вместо атенолол за хипертония, или метформин и SGLT2 инхибитори над sulfureas за диабет, може да запази липиден баланс.

Стратегии за мониторинг и управление

Изходни и последващи липидни панели

Всеки пациент, който се нуждае от лекарство, за което е известно, че повлиява липидния метаболизъм, трябва да има изходен липиден панел (общ холестерол, LDL, HRL, триглицериди). За лекарства със скромни ефекти, повторно тестване на 3 ... 6 месеца е разумно; за мощни или бързи ефекти лекарства (антипсихотици, високи дози кортикостероиди), повтарят се на 4 ... 8 седмици. FDA етикетите за много лекарства препоръчват периодично наблюдение.

Начин на живот Интервенции като първа линия на отбраната

Преди да се адаптират лекарства, подсили сърдечните здравословни навици: средиземноморска диета, богата на омега-3 мастни киселини, разтворими фибри, и растителни стероли; най-малко 150 минути умерена интензивност аеробни упражнения на седмица; спиране на тютюнопушенето; и умереност на приема на алкохол. Тези мерки могат да противодействат на леките лекарства, индуцирани промени в липидите. Например, загуба на тегло и упражнения подобряват дислипидемията, свързана с бета-блокери или антипсихотици.

Фармакологични стратегии за компенсиране на дислипидемия

Когато мерките за начина на живот са недостатъчни и обидното лекарство не може да бъде променено, помислете за добавяне на понижаващ липидите агент:

  • За повишени LLV (>160 mg/dL относно лекарствената терапия): ниско до умерено-интензитетен статини (аторвастатин 10 год.20 mg, росувастатин 5 год.
  • За повишени триглицериди (>500 mg/dL): Фибриране (фенофибрат) или високи дози омега-3 мастни киселини (4 g/ден икозапент етил).
  • За ниско ниво на HDL (< 40 mg/ dL): Фокусиране върху триглицеридите и начина на живот; ниацин рядко е на първа линия поради неблагоприятните резултати при проучванията.

Промяна на дозата или намаляване на дозата

Когато е възможно, заменете по- метаболитно неутрално средство.

  • Заменете атенолол с кардидол или небиволол за хипертония.
  • Използвайте нискодозовия хидрохлоротиазид (12, 5 год.) вместо по- високи дози или преминете към хлорталидон с мониториране на липидите.
  • За психични нарушения, помислете за арипипразол или лурасидон вместо оланзапин или клозапин.
  • При HIV предпочитайте инхибиторите на интегразата пред мощни протеазни инхибитори.

Всяка промяна трябва да бъде балансирана срещу ефикасността на основното показание. Може да е необходимо съвместно вземане на решения с пациентите и консултанти (психиатрия, инфекциозно заболяване).

Клинични перли и капчици

  • Не прекратявайте кардиопротективните лекарства само поради леки промени в липидите. Например бета-блокерите при пациенти след ИН намаляват смъртността с 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
  • Признайте, че индуцираните от лекарството липидни ефекти могат да бъдат обратими. При спиране на обидния агент липидите обикновено се връщат към изходното ниво в рамките на седмици.
  • Понеже незабързващите липидни панели за първоначална проверка.[ Незабързаните LDL и HDL са разумно точни; тежка хипертриглицеридемия се открива в повечето случаи дори и без гладно.
  • Дерматологичните взаимодействия са от решаващо значение: Фибрите (особено гемфиброзил) + статини увеличават миопатията; холестираминът свързва други лекарства (разстояние на абсорбцията на червения дроб 2 часа).
  • Използвайте аполипопротеин B или не-HDL холестерол като вторични цели, когато триглицеридите са повишени, тъй като те по-добре улавят атерогенното бреме на частиците.

Бъдещи насоки и предизвикващи терапии

Нови агенти като бемпедоева киселина (инхибитор на ATP цитрат лиаза) по- нисък LDL с минимални мускулни странични ефекти и вече се използват като допълнителна терапия. Inclisiran, малка интерферираща РНК, която инхибира синтеза PCSK9, предлага два пъти годишно дозиране за LDL намаляване. Тези лекарства могат допълнително да намалят зависимостта от лекарства, известни да причинят нарушения на липидите. Освен това, разбирането на генетичните детерминанти на липидния отговор към лекарства (фармакогеномиката) ще позволи персонализирани стратегии за намаляване. За сега, клиничната бдителност остава основата на управлението на лекарства- индуцирани промени липиди.

Заключение

Статини, езетимибе, PCSK9 инхибитори, фибрати, и секвестранти на жлъчна киселина са умишлено предписани за подобряване на липидните параметри и намаляване ASCVD. Обратно, бета-блокери, диуретици, кортикостероиди, антиретровирусни средства, и психотропни лекарства могат да причинят нежелана дислипидемия, повишаване на триглицеридите, LDL, или понижаване на броя на тромбоцитите. Нетен ефект върху сърдечно-съдовите рискове зависи от показанието, изходните стойности на липидите, дозата и пациентите като цяло рисковия профил. Редовният мониторинг, оптимизация на начина на живот, разумното избор на наркотици, и използването на липидно-модификация агенти, когато е необходимо може да се намали неблагоприятните ефекти, като същевременно се запазят терапевтичните ползи. Чрез интегриране на тези принципи, клиниците могат да защитят своите пациенти от избягване на сърдечно-съдови вреди и постигане на по-добри дългосрочни резултати.

За по-нататъшно четене се консултирайте с 2018 AHA/ACCHELSOL Ръководство и ]незагрижен преглед на лекарствено индуцираните липидни нарушения.