Оралният семаглутид (марково име Rybelsus) представлява значителен напредък в управлението на диабет тип 2 като първия глюкагон- подобен пептид гопод1 (GLP-1) рецепторен агонист, наличен в веднъж дневно перорална форма. Чрез подобряване на гликемичния контрол, насърчаване на загуба на тегло и намаляване на сърдечно-съдовия риск, той предлага животопроменящи ползи за милиони пациенти по света. И все пак, както всички фармацевтични продукти, семаглутид носи отпечатък върху околната среда, който се простира далеч отвъд аптеката. От енергоемкия и непреодолим синтез на пептидния гръбначен стълб до потенциалното замърсяване на водните пътища след екскреция или неправилно унищожаване, пълният жизнен цикъл на това лекарство повдига важни въпроси за екологичната устойчивост.

Тази статия разглежда въздействието върху околната среда на производството и унищожаването на оралния семаглутид. Тя изследва процесите на доставка и производство на суровини, генерираните потоци от отпадъци и емисии, съдбата на активната фармацевтична съставка (АПИ) в околната среда и практическите стратегии, които производителите, доставчиците на здравни грижи и пациентите могат да приемат, за да минимизират екологичните вреди.

Производството на орален семаглутид: енергия, химия и отпадъци

Пероралният семаглутид е 31-аминокиселинна пептидна верига, произведена чрез синтез на твърдо-фазов пептид (SPPS) и рекомбинантна ДНК технология. Производството включва множество етапи: сглобяването на пептидната последователност, закрепването на шистови-киселинна странична верига, която позволява свързване на албумина и удължен полуживот, добавянето на резорбцията на енхансера натрий N(8(2′-хидрокси-дисулфонат) каприлат (SNAC), и накрая се формулира в таблетка. Всяка стъпка консумира енергия и вода, генерира химически отпадъци и може да освободи летливи органични съединения (VOCs) и други замърсители.

Суров материал Изтичане и синтезиране

Изходните материали за семаглутид са защитени аминокиселини, много от които са получени от нефтохимически суровини или произведени чрез ферментация. Веригата на мастните киселини изисква специализирани липиди, докато SNAC е синтетично съединение, което сам по себе си изисква няколко стъпки на реакция. Изтичането на тези суровини носи нагоре по веригата екологични тежести, включително използване на земята, потребление на вода и емисии на парникови газове от транспорта. Пълна оценка на жизнения цикъл (LCA) на оралния семаглутид би представлявало тези въздействия, но наличните данни са ограничени. Въпреки това е известно, че производството на сложни пептиди може да има отпечатък на въглерода няколко пъти по-висок от малките molecule наркотици на база перцилограма.

Енергетика и вода, търсени в производството

Процесът SPPS се извършва в автоматизирани синтезатори, които изискват значително електричество за смесване, отопление и контрол на температурата. След сглобяването на пептидната верига, тя се отделя от смолата и след това се пречиства чрез високоефективна течна хроматография (HPLC). HPLC консумира големи обеми органични разтворители (напр. гофризиран, метанол) и вода, а пречиствателната стъпка може да представлява повече от 70% от общата енергия, използвана в производството на пептиди. Освен това, лиофилизацията (фризирането) на крайния API е енергия. Типичната партида от орална семаглутид може да изисква хиляди цет, водещи до значителни свързани емисии на CO2 освен ако съоръжението не използва енергия от възобновяеми източници.

Водата се използва като средство за реакция, за охлаждане и почистване. Фармацевтичното производство генерира големи обеми отпадъчни води, съдържащи следи от разтворители, реагенти и пептидни фрагменти. Докато съвременните съоръжения лекуват тези отпадъчни води на място или ги изпращат до общински пречиствателни станции, някои органични замърсители могат да продължат, ако лечението не е оптимизирано. Индустрията е под все по-голям натиск да се приемат водни ефективни процеси и да се лекуват отпадъчните води, за да се отстранят активни фармацевтични съставки (APIs) преди освобождаване от отговорност.

Химически отпадъци и емисии

Синтезата на цетидите произвежда странични продукти като например тронкирани пептиди, защита на остатъците от пептиди и изразходвани свързващи реагенти. Те обикновено се отстраняват по време на пречистване и се изхвърлят като опасни отпадъци. Използваните разтворители (диметилформамид, бромонитрил, дихлорметан) са токсични и, ако не правилно рециклирани, допринасят за замърсяването на въздуха и водата. Компонентът SNAC изисква отделен химичен синтез, който също така генерира потоци отпадъци. Според Американския институт по химическа техника (Green Chemistry Institute), фармацевтичният сектор понастоящем има E готварант (маса отпадъци на маса на продукта) над 25 за много сложни продукти, с пептидни наркотици често в високия край на този диапазон.

В усилията за намаляване на отпадъците се включват използването на по-зелени разтворители (напр. 2 . метилтетрахидрофуран), приемането на химия за непрекъснат поток за определени стъпки и прилагането на системи за оползотворяване на разтворители. Novo Nordisk, производител на орални семаглутид, публично се ангажира да намали отпечатъка си върху околната среда чрез инициативи за ефективност на водата, възобновяема енергия и намаляване на отпадъците.

Формулация, опаковане и разпределение удари

Пероралната таблетка семаглутид съдържа API, комбинирана с SNAC и други помощни вещества, компресирана в таблетка и опакована в алуминиеви блистерни опаковки. Самият процес на формулиране е относително ниско ниво на енергия в сравнение с синтеза на API, но помощните вещества изискват собствени производствени вериги. SNAC, по- специално, се произвежда в многокилограмни количества и трябва да отговаря на стандартите за фармацевтична чистота, като се добавя към общия отпечатък.

Върху опаковката има алуминий и поливинилхлорид (...) или полихлоротрифлуоретилен (PCTFE) ламинати. Производството на алуминий е силно енергийно и е свързано с добива на боксити и червените кални отпадъци. Производството на PVC генерира диоксини и други устойчиви органични замърсители. Докато блистерните опаковки са необходими за защита на хигроскопичната таблетка от влага, нараства интереса към по-устойчиви опции за опаковане, като моно...материални филми или рециклиран алуминий. Разпределението на лекарството готвено замразено, тъй като семаглутидните таблетки се съхраняват при контролирана стайна температура (... = "C") но могат да бъдат изложени на по-високи температури по време на транзита, допълнителни енергийни изисквания за студеното хранене.

Екологичната съдба на пероралния семаглутид след употреба

След като пациентът приема перорален семаглутид, част се абсорбира в кръвотока, но повечето от дозата се изчислява на 80 год.90% . преминава през стомашно-чревния тракт и се екскретира в изпражненията като изходно съединение или неговите метаболити. Неизползвано или изтекло лекарство понякога се изхвърля неправилно чрез мивки или тоалетни, директно въвеждане на API в канализацията. Дори когато се изхвърля в битовия боклук, таблетките могат в крайна сметка да се откъснат в отпадъци.

Пътища за влизане в околната среда

Първичният път е чрез екскреция на пациента. След поглъщане, неабсорбираният семаглутид се елиминира само частично в изпражнения, а по-малка част от абсорбираното лекарство се метаболизира и екскретира в урината. Тези екскретирани съединения достигат пречиствателни станции за отпадъчни води (STPs). В STP, много APIs са отстранени само частично; проучванията показват, че GLP горят в обработените нематочни вещества. SNAC, като малка молекула, може да бъде по-лесно биоразградими, но данните са ограничени. Im opter изхвърляне като нефикс лекарства надолу по тоалетните преминава STP лечение и доставя концентриран подем към околната среда.

Постоянство и натрупване на биоакумулиране

Въпреки това, някои пептидни лекарства са били открити да се задържат дни до седмици във вода и седимент, особено при студени или анаеробни условия. Мастната пептидна верига на семаглутид увеличава липофилността си, повишавайки потенциала за биоакумулация във водните организми. Макар че не са публикувани специфични проучвания на семаглутидните пероксикиселини, подобни пептиди и липидни конюгати са открити в рибите в контролирани експозиции. Теоретичното становище е, че ниското ниво, хроничната експозиция може да повлияе на метаболитните пътища при нецелеви видове, като се има предвид, че GLP-0-1 рецептори съществуват в много гръбначни животни.

SNAC има по-висока разтворимост на водата и по-нисък коефициент на разпределение на водата (LogP), което го прави по-малко вероятно да се биоакумулира. Продуктите му от разграждането не се характеризират добре. Регулаторните оценки на риска за околната среда (ERA) за оралния семаглутид, представени на агенции като Европейската агенция по лекарствата, обикновено прогнозират нисък риск въз основа на текущите данни, но тези оценки разчитат на консервативни модели и не могат да улавят фини екологични ефекти през десетилетията.

Екотоксикологични ефекти

Общите проучвания върху GLP-0-1 аналози в рибите показват, че експозицията на високи концентрации може да промени метаболизма на глюкозата и растежа. При екологични концентрации (ng/L до μg/L), ефектите вероятно са фини, но биха могли да допринесат за въздействия на нивото на популацията, когато се комбинират с други стресори. Антимикробната резистентност (AMR) е друг проблем: докато семаглутидът не е антибиотик, ниските нива на биологично активното съединение могат теоретично да се избират за механизми на резистентност, ако те взаимодействат с микробни общности. СЗО и UNEP са забелязали фармацевтично замърсяване като водач на АМР, и всички АПИ трябва да бъдат оценени за този риск. SNAC не разполага с известни антимикробни свойства, но присъствието му във водата все още може да повлияе на микробните екосистеми.

Преглед на фармацевтичните остатъци в повърхностните води 2020 установи, че антидиабетните лекарства, включително метформин и някои инсулинови аналози, често се откриват.

Регулаторни рамки и инициативи за промишлеността

В Европейския съюз Директива 2001/83/ЕО изисква ЕРА за всички нови приложения на наркотици, включително оценка на устойчивостта, биоакумулацията и токсичността. ЕМА публикува насоки относно ЕРА за лекарствени продукти от човека, насърчаващи производителите да определят рисковете за околната среда рано. Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) изисква оценки на околната среда съгласно Националния закон за околната среда (NEPA), но само за лекарства, които отговарят на определени прагове. Повечето лекарства са освободени, освен ако прогнозната концентрация във водата надвишава 1 μg/L. Оралната семаглутид вероятно спада под този праг, но кумулативните експозиции от милиони пациенти могат да бъдат значителни.

Доброволните инициативи в индустрията включват инициативата "Верига за доставка на фармацевтични продукти" (КПСИ) и ангажиментът за зелена химия. Ново Нордиск е поставил научно базирани цели за намаляване на парниковите газове и има за цел да постигне нулево въздействие върху околната среда от своите операции до 2045 г. Компанията публикува своите показатели за отпечатък върху околната среда на фармацевтичния продукт на своя уебсайт и си сътрудничи с академични партньори за подобряване на биоразграждането на молекулите си. Външните одити и прозрачните доклади за конкретни продукти като оралния семаглутид ще засилят доверието.

Стратегии за намаляване на отпечатъка върху околната среда

Свеждането до минимум на въздействието върху околната среда на оралния семаглутид изисква действие на всеки етап от жизнения цикъл на продукта от проектиране чрез производство до освобождаване от употреба.

За производителите: Зелено по дизайн и почистване

Процесът се подсилва:[ Преминаването от партида към непрекъснат синтез на потока може да намали използването на разтворители до 90% и да увеличи добива.За пептидни лекарства, твърдият синтез на криптирани вещества може в крайна сметка да бъде заменен от техники за намаляване на емисиите на въглероден диоксид.Солвент селекция: Подлагането на токсични разтворители със зелени алтернативи, като например използването на етанол вместо нитрилни съединения. Валуназна валоризация: Похарчената пептидна смола и възстановени разтворители може да бъде регенерирана или използвана като гориво в циментови пещи. Битолиза: Ензимното свързване на страничната верига на мастните киселини може да замени суровите въглеводороди. ]

За здравните специалисти: Предписването, диспенсирането и консултирането

Доставчиците могат да повлияят на въздействието върху околната среда по няколко начина: Представяне ефективно: Изборът на най-малката ефективна доза и избягването на ненужното започване на лечение помага за намаляване на общото потребление на API. Обучение на пациенти: Консултиране на правилното съхранение, за да се избегне разграждане (което води до отпадъци) и за правилни методи за изхвърляне могат да предотвратят неправилно зачервяване на лицето. Вземете (обратно) участие: Клиника могат да си партнират с аптеки да приемат лекарства, които да приемат [back събития и да предоставят ясни инструкции за връщане на неизползвани лекарства.

За пациенти: отговорно приложение и изхвърляне

Не пускайте водата в запечатана торба и поставяйте в битовата торба семаглутид. Точно след прилагане на дозата: Пропускане на дози или спиране на ранните води до изхвърляне на остатъци от лекарството. Върнете неизползвани таблетки:[ Много аптеки приемат изтекли или нежелани лекарства целогодишно. Пациентите трябва да проверят местните насоки и да избягват да допринасят за замърсяване на водата.

За създателите на политики и регулаторите

Засилване на изискванията на ЕНП например, поставяне на по-ниски нива на концентрация, което изисква мониторинг на пазара и след това да се стимулира дизайнът на зелените. Изключителна отговорност на производителя (EPR): Запитващи производители да финансират инфраструктурата за изтегляне на отпадъци и обновяване на пречистването на отпадъчни води могат да интернализират разходите за опазване на околната среда. Публични кампании за оценка:Национални кампании за правилното обезвреждане на лекарства, подобни на тези за антибиотици, могат да променят поведението.

Заключение

Оралният семаглутид илюстрира двойното естество на съвременната медицина: дълбоки терапевтични ползи, свързани с екологична тежест, която, ако остане неконтролирана, може да подкопае екологичното здраве. Производственият процес е ресурс, който е набран и генерира химически отпадъци; API и неговият усилвател на абсорбцията могат да навлязат в полините след отделяне или неправилно изхвърляне; и кумулативният ефект върху водните екосистеми и антибиотичната резистентност остава несигурен. И все пак тези въздействия не са неизбежни. Чрез зелена химия, ефективно производство, отговорно предписване и устойчиви програми за обезвреждане, е възможно значително да се намали екологичното въздействие на това и други напреднали поточни дейности.

WHO Farmic Gambow , EPA Universal Waste Pharmaceuticals Правило[, и American Chemical Society Green Chemistry Institute]. За информация относно правилното обезвреждане на лекарства ]FDAs на Unused Medicines]]]]] предоставя ясни насоки за проучване на екологичната съдба на пептидните наркотици в откритите списания, като [ Technology] [ Technology